Wirkstoffhaltige Wundverschlusszubereitung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wirkstoffhaltige Wundverschlusszubereitung, insbesondere eine sprühbare wirkstoffhaltige Wundverschlusszubereitung.

Wundverschlusszubereitungen sind meist flüssige Mittel, die auf einer Wunde appliziert werden und diese verschließen.

Die Applikation erfolgt in der Regel durch Spatel oder Pinsel (Wundbalsame, Wundkreme, ,Heilsalbe‘) oder kontaktlos durch Aufsprühen. Der kontaktlose Auftrag hat den Vorteil, dass keine zusätzlichen Keime durch den Applikator in die Wund gelangen und schneller großflächige Wunden, wie zum Beispiel Abschürfungen oder Brandwunden, behandelt werden können.

Aus der flüssigen Wundverschlusszubereitung bildet sich nach der Applikation und dem Abdampfen des in der Wundverschlusszubereitung enthaltenen Lösungsmittels ein flexibler Film (Wundverschlussfilm).

Wundverschlusszubereitungen und die daraus gebildeten Wundverschlussfilme decken die Wunde ohne den Einsatz weiterer Mittel ab und fördern die Heilung. Jedoch sind Wundverschlussfilme in der Regel nicht besonders widerstandsfähig gegenüber mechanischer Belastung, so dass es z.B. in Verbindung mit Kleidung zum Abrieb des Wundverschlussfilms kommen kann.

Um den Abrieb oder die Rissbildung des Wundverschlussfilms vorzubeugen kann es daher vorteilhaft sein, die mit der Wundverschlusszubereitung abgedeckte Wunde durch weitere Maßnahmen zu schützen. Häufig werden dazu Wundabdeckungen wie Binden oder Pflaster eingesetzt, die einen .mechanischen' Schutz bieten.

Des Weiteren können Wundverschlusszubereitungen dispergierte oder vernetzbare Polymere oder Hydrogele enthalten, die einen stabilen Film auf der Wunde bilden, der nicht so leicht abreibbar ist und einen sicheren Schutz vor Eindringen von Schmutz oder Mikroorganismen bietet. Zudem lassen sich solche Polymerfilme so .einstellen', dass ein Durchtritt von Wasserdampf) oder Wundsekret möglich ist. Dies wirkt sich auf der Heilungserfolg positiv aus. Aus DE 2343923 A1 sind filmbildende, versprühbare Polymerlösungen zur Herstellung eines Wundverbandes (Wundverband-Spray) bekannt. Es handelt sich dabei um eine filmbildende, insbesondere aus Aerosolbehältern versprühbare Polymerlösung, die auf eine zu verbindende Schnitt-, Schürf- oder Operationswunde in dünnen Schichten aufgesprüht oder anderweitig aufgebracht nach Abdünsten des Lösungsmittels einen dünnen, zusammenhängenden Film bildet, der die Verletzungsstelle abdeckt.

Antimikrobielle Wirkstoffe sind dem Fachmann seit langem bekannt. Im Grunde genommen wirken alle Stoffe ab einer gewissen Konzentration zellschädigend und damit auch gegen Mikroben (z.B. Bakterien, Pilze), also antimikrobiell. Antimikrobielle Wirkstoffe zeichnen sich dadurch aus, dass die zellschädigende Wirkung gegenüber Mikroben höher ist, als gegenüber den Zellen eines höheren Organismus (Mensch, Säugetier, Fisch, usw.).

Eine relativ neue Gruppe von antimikrobellen Wirkstoffen sind antimikrobielle Peptide, sogenannte AMP (antimicrobial peptides). Dabei handelt es sich um kurze Aminosäureketten mit 3 bis 5 Aminosäure. In der Landwirtschaft werden solche AMP bereits eingesetzt, da sie im Gegensatz zu Klassischen Fungiziden/Bakteriziden leicht abbaubar sind und nicht persistent in der Umwelt verbleiben.

Aus SE1751277 A1 , SE 541313 C2, US 9085608 B2 und US 9556223 B2 sind dem Fachmann AMP für den Einsatz als antimikrobieller Wirkstoff oder zu der Inhibition der Bio-Film Bildung bekannt.

Im Rahmen der Erfindung werden die Begriffe antimikrobiell, antibiotisch und anti bakteriell synonym verwendet. Es ist immer die spezifische Wirkung gegen Mikroorganismen, insbesondere Pilze, Hefen, Bakterien gemeint.

Flüssige Verbandsmaterialien oder flüssige Pflaster werden mit einem Treibmittel in Aerosolbehältern abgefüllt in den Handel gebracht, den sog. Wundverband-Sprays, aus denen sie bei Bedarf durch Betätigung des Ventilknopfes auf die Wunde aufgesprüht werden können.

Es ist jedoch auch bekannt Wundverschlusszubereitungen mit einem Pumpsprüher zu applizieren, jedoch ist diese Auftragungsweise durch die Pumpenhübe weniger gleichmäßig als bei der Auftragung als Aerosol.

Die bekannten sprühbaren Wundverschlussmittel haben jedoch nur eine abdeckende Aufgabe/Wirkung. Sollte es sich um eine mit Mikroorganismen kontaminierte Wunde oder gar eine entzündete Wunde handeln ist eine vorherige gesonderte antiseptische Behandlung nötig.

Diesen Nachteil umgeht die Erfindung.

Für den Fachmann nicht vorhersehbar war - und das stellt die Erfindung dar dass eine Zubereitung enthaltend mindestens ein synthetisches Polymer, mindestens ein natürliches Polymer, mindestes ein antiseptischer Wirkstoff, wobei die Zubereitungsbestandteile in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst sind, so dass die Lösung niederviskos genug ist, um sie zu versprühen, dem oben aufgeführten Problemen abhilft.

Erfindungsgemäß ist auch ein aus der Zubereitung entstehender Wundverschlussfilm, der nach Abdünsten/Verdampfen des Lösungsmittels auf der Wunde verbleibt.

Hauptaufgabe der erfindungsgemäßen Zubereitung und des daraus sich bildenden Wundverschlussfilms ist ein sicherer Wundverschluss sowie antiseptische Eigenschaften, die die Wunde .reinigen', das heißt Wundkeime abtöten, also desinfizierend wirken und dadurch die Wundheilung fördern.

Das synthetische Polymer kann eine unterschiedliche Struktur haben (engl. Backbone - Rückgrat), zum Beispiel ein lineares, verzweigtes, hyperverzweigtes oder dendritisches Rückrat, sowie auch aus unterschiedlichen Monomeren, zum Beispiel Vinylpyrrolidon, Acrylate, Siloxane, Terpene, Maleinsäure, Vinylether aufgebaut werden. Zusätzlich zu den Säure- oder Amin-haltigen Polymeren, können weitere filmbildende Polymere zu einem Polymersystem formuliert werden, zum Beispiel Cellulose-derivate, Polylactic-co-Glycolid, Polyurethane.

Als synthetische Polymere lassen sich erfindungsgemäß Copolymere aus Acrylsäure, Methylmethacrylat, Hexamethyldisiloxan, Phenylmethylsiloxan, Isobuten, Vinylpyrrolidon, Ethylenimin, Ethylenoxid, Glycerol/Glycidol, Levodopa, Milchsäure, Hydroxyessigsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Caprolacton und den jeweiligen Derivaten einsetzen. Vorteilhalft sind Polymere mit einer Molare Masse von 50.000 bis 200.000 g/mol.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird als synthetisches Polymer ein Maleinsäurehaltiges Copolymer wie zum Beispiel Maleinsäureisopropylhalbester-Copolymer (Copolymer aus Maleinsäure/Maleinsäure-ester, Isobuten und Methylacrylat) oder ein Methyl-Vinyl- Ether/Maleinsäure-Copolymer eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Copolymere in denen die Monomere in gleicher Häufung auftreten, insbesondere in der Abfolge [-A-B-A-B-] _n / [-A-B-C- A-B-C-] _n (alternierendes Copolymer). Zusätzlich können auch statistische Copolymere oder Gradientcopolymere eingesetzt werden um die Eigenschaften des Polymers zu beeinflussen. Dafür kann der Anteil der Maleinsäure bzw. des Maleinsäurederivates im Copolymer 10 bis 30 Gewichtsprozent betragen.

Im Falle von der Verwendung von Acrylaten als Comonomer, wie zum Beispiel Methylacrylat, ist es Vorteilhaft ein Verhältnis von 5 bis 10 Gewichtsprozent der Maleinsäure bzw. des Maleinsäurederivates einzusetzen.

Als natürliches Polymer eignen sich insbesondere Cellulosen, Stärken, Natur-Kautschuk (Gums), Tannine, Alginat, Dextran, Lignin.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird als natürliches Polymer Cellulose eingesetzt. Besonders vorteilhaft sind Cellulosen mit einer Molare Masse von 20.000 bis 1.200.000 g/Mol.

Das natürliche Polymer sorgt überraschend dafür, dass die Klebkraft des synthetischen Polymers bei feuchtem Milieu steigt. Zudem kann es den Durchtritt der Wundflüssigkeit durch den Wundverschlussfilm, also durch das Polymer, bestärken. Die Klebkraft sowie die Stabilität des Wundverschlussfilms ist durch Zugabe von natürlichem Polymer erhöht, gegenüber Filmen ohne Zusatz eines natürlichen Polymers. Hinzu kommt, dass das Wundsekret von dem natürlichen Polymer aufgenommen (.Hydrierung' des Wundverschlussfilms) wird und dadurch durch den Wundverschlussfilm hindurch .diffundieren' kann. Der .hydrierte' Wundverschlussfilm kann so die Wunde feucht halten, wodurch die Wundheilung unterstützt werden kann.

Das Polymer System bietet zudem an, Träger für antimikrobielle Wirkstoffe zu sein. So können in dem Polymergerüst Wirkstoffe, die sonst nur in wässrige Systeme freigesetzt werden können, eingesetzt werden, wie zum Beispiel biologisch abbaubare Wirkstoffe, AMP-Systeme (antimicrobial peptide), Proteine, Enzyme sowie Biguanid Systeme. Dies ist besonders interessant, da normalerweise solche Wirkstoffe wässrige Systeme wie Hydrogele benötigen, um als antiseptischer Wirkstoff fungieren zu können. Diese antimikrobiellen Wirkstoffe können dann für die antiseptische Behandlung von Wunden sowie die Konservierung der Zubereitung verwendet werden.

Biologisch Abbaubare Wirkstoffe sind meistens durch ihre positiven Ladungen charakterisiert. Diese können durch unterschiedliche Mechanismen mit der Membran von Mikroorganismen interagieren und diese Mikroorganismen öfter .zerstören'. Dabei spielt die Länge der Wirkstoffe und ihre Flexibilität eine wichtige Rolle. Besonders interessant sind AMPs. Diese sind manchmal stabiler als Proteine und Enzyme gegenüber Lösungsmittel und pH des Mediums. Zusätzlich sind AMPs durch ihre schnelle Wirkung gekennzeichnet. In der Forschung haben sich Kombinationen zwischen positiv geladenen Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, sowie langen lipophilen Aminosäuren, wie zum Beispiel Phenylalanin oder Tryptophan, als sehr effektiv erwiesen. Außerdem gibt es eine große Anzahl an unterschiedlichen AMPs die entweder aus kurzen Peptidsequenzen (2-8 Aminosäuren) oder aus lange Peptidsequenzen (10 bis 40) bestehen und unterschiedliche Effektivität zeigen.

Je kürzer das AMP, desto wichtiger ist es, dass es eine kationische und sterisch anspruchsvolle Struktur hat. Tripeptide die antimikrobielle Wirkung gezeigt haben, bestehen bevorzugt aus einer Kombination von Arginin, Tryptophan und/oder Phenylalanin und weisen bevorzugt einer Struktur mit folgender Abfolge auf: positiv-geladene Aminosäure - hydrophobe und sterisch anspruchsvolle Aminosäure - positiv geladene Aminosäure. Es ist auch bekannt, dass Modifizierungen, zum Beispiel durch die Anbringung von Schutzgruppen, auch an ungewöhnlichen Stellen, wie mehrere terf-butylierungen am aromatischen Ring des Tryptophans, die antimikrobiellen Eigenschaften von solchen AMPs positiv beeinflussen.

Erfindungsgemäß ist es ist auch denkbar, längere Peptide als AMP für diese Erfindung zu verwenden. Ein Beispiel dafür könnte das Palmitoyl Tripeptide-3/5, welches neben einer geringen antimikrobiellen Wirkung auch das natürlich vorkommende thrombospondin-1 (TSP- 1 -Sequenz: Pal-Lys-Val-Lys; SYN(ß^COLL) simuliert, was wiederum die Bildung von Collagen fördert und wodurch auch die Wundheilung unterstützt wird. Längere Peptide wie zum Beispiel das RRP9W4N von Red dead Discovery AB zeigten ebenfalls gute antimikrobiellen Eigenschaften und können auch für diese Erfindung benutzt werden, genauso wie AMPs der Familien von LL-37, Defensin Peptiden sowie Bakterien permeabilisierende Proteine (BPI). Auch längere Peptide aus derselben Aminosäure können für diese Erfindung eingesetzt werden, wie zum Beispiel e-Poly-L-Lysin. Bevorzugt eingesetzt werden zum Beispiel biologisch abbaubare Wirkstoffe, AMP-Systeme (antimicrobial peptide), Proteine oder Enzyme als antiseptische Wirkstoffe.

Besonders bevorzugt sind AMPs als antimikrobielle Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält die klassischen organischen Lösemittel wie Ethylacetat, Alkohole und/oder Alkane, welche gut flüchtig sind. Diese Lösungsmittel stellen in der Regel keine Gefahr für den menschlichen Körper dar, solange sie topisch appliziert werden. Bei der Auswahl der Lösungsmittel ist zwischen dem Nutzen eines Wundverschlusses und dem durch ein Lösungsmittel möglicherweise verursachten Schaden abzuwägen. Teilweise haben Lösungsmittel - wie z.B. Ethylalkohol oder Isopropylalkohol selbst schon eine antiseptische Wirkung, was den Nutzen der Wundverschlusszubereitung noch verstärken kann.

Die Zubereitung hat vorteilhaft eine Viskosität im Bereich von bis zu 1500mPas.