Gegenstand der Erfindung ist alpha-Formylglutaraldehyd, ein Ver¬ fahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Flächen¬ desinfektionsmittel.

Zur Flächendesinfektion in Krankenhäusern und im Nahrungsmittelbe¬ reich wird Formaldehyd, gegebenenfalls in Kombination mit quartä- ren Ammoniumverbindungen, seit langer Zeit wegen seiner ausgepräg¬ ten mikrobiziden Eigenschaften gegenüber Bakterien und Viren ein¬ gesetzt [Hyg.Med. 10, 505 (1985)]. Bei der Verwendung von formal- dehydhaltigen Flächendesinfektionsmitteln ist es jedoch nicht zu verhindern, daß Formaldehyd in die Raumluft gelangt. Aus arbeits¬ medizinischer Sicht stellt dies eine unerwünschte Exposition dar.

Die Aufgabe der Erfindung bestand somit darin, einen für die Flä¬ chendesinfektion geeigneten Wirkstoff zu entwickeln, dessen Ver¬ wendung frei von den geschilderten Nachteilen ist.

Gegenstand der Erfindung ist alpha-Formylglutaraldehyd der Formeln (la) bis (Id)

CHO

0HC-CH ₂ -CH ₂ -CH-CH0 (la)

CHO

0HC-CH ₂ -CH ₂ -C=CH-0H (Ib)

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß alpha-Formylglutar¬ aldehyd über gute keimtötende Eigenschaften verfügt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her¬ stellung von alpha-Formylglutaraldehyd der Formeln (la) bis (Id),

CHO

I HC-CH ₂ -CH ₂ -CH-CH0 (la)

CHO

HC-CH ₂ -CH ₂ -C=CH-0H (Ib)

CH ₂

H ₂ C CH-CHO (Ic) HC CH HO 0

das sich dadurch auszeichnet, daß man Triacetale der Formel (II) oder (III)

RlO 0R2

I I

R 0-CH-CH ₂ -CH ₂ -CH-CH-OR ² (III)

I

CH(0R ² ) ₂

in denen R- und R ² unabhängig voneinander für Methyl- oder Ethyl- reste stehen, hydrolysiert.

Triacetale der Formeln (II) und (III) und technische Gemische, die ganz oder überwiegend aus diesen bestehen, sind beispielsweise durch Lewis-Säure-katalysierte Umsetzung von 2-Methoxy- oder 2-

Ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyran mit Orthoameisensäure ethyl- oder - ethylester erhältlich.

Die Hydrolyse der Triacetale zum alpha-Formylglutaraldehyd kann mit Wasser oder säurekatalysiert, beispielsweise in Gegenwart von Phosphorsäure, Ameisensäure oder Essigsäure erfolgen; vorzugsweise wird die Hydrolyse mit wäßriger Salzsäure durchgeführt.

Die Hydrolyse kann unter Rühren bei Temperaturen von T = 0 bis 90°C durchgeführt werden. Eine optimale Reaktionsgeschwindigkeit und eine geringe Bildung von Nebenprodukten wird bei Temperaturen von 20 bis 25°C beobachtet.

Eine weitgehend vollständige Hydrolyse der Triacetale wird inner¬ halb von t = 1 bis 72 h erzielt. Lange Reaktionszeiten sind insbe¬ sondere dann erforderlich, wenn die Reaktion autokatalytisch, d. h. in Abwesenheit von Säuren durchgeführt wird. Hydrolysiert man jedoch in Gegenwart von Säuren, verkürzt sich die Reaktionszeit auf 1 bis 48 h. Diese Art der Hydrolyse ist somit bevorzugt.

Wird die Hydrolyse in Gegenwart von Säuren durchgeführt, kann es vorteilhaft sein, den rohen alpha-Formylglutaraldehyd, der in 20 gew.-%iger wäßriger Lösungen einen pH-Wert von 2 aufweist, zu neutralisieren. Die Neutralisation kann beispielsweise mit Natri- umhydrogencarbonat oder mittels Ionenaustauschern erfolgen.

Der bei der Hydrolyse freiwerdende Alkohol kann - wenn dies ge¬ wünscht wird - destillativ, z. B. in einem Rotationsverdampfer entfernt werden. Reiner alpha-Formylglutaraldehyd, den man z. B. aus wäßrigen Lösungen durch vorsichtige Destillation über einen Dünnschichtverdampfer erhält, ist über einen längeren Zeitraum an

der Luft nicht lagerstabil. Es empfiehlt sich daher, wäßrige Lö¬ sungen mit Aktivsubstanzgehalten von 10 bis 50 Gew.-% herzustel¬ len. Dies kann erfolgen, indem man konzentrierte Lösungen des alpha-Formylglutaraldehyds entsprechend verdünnt oder verdünnte Lösungen entsprechend aufkonzentriert.

Alpha-Formylglutaraldehyd zeigt keimtötende Eigenschaften und eig¬ net sich daher als Flächendesinfektionsmittel sowie zur Herstel¬ lung von Produkten zur Flächendesinfektion in Krankenhäusern, Schulen, Badeanstalten, öffentlichen Verkehrsmitteln, gewerblichen oder landwirtschaftlichen Betrieben, Molkereien, Brauereien sowie anderen Betrieben der Nahrungs- und Getränkeindustrie.

Im einfachsten Fall kommt der alpha-Formylglutaraldehyd dabei als verdünnte wässrige Lösung zum Einsatz. Vorteilhafterweise erfolgt jedoch eine Einarbeitung in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen, die neben dem beschriebenen Wirkstoff in der Regel weitere üblicherweise verwendete Bestandteile enthalten können. Für flüssige Zubereitungen kommen als Lösungsmittel neben Wasser, Alkohole und Glycolether in Betracht. Wenn neben der antimikro- biellen Wirkung eine zusätzliche Reinigungswirkung erwünscht ist, können die Mittel ausgewählte anionische, nichtionische oder am- photere Tenside enthalten. Typische Beispiele hierfür sind Fettal- koholethersulfate, Sulfosuccinate, Fettalkoholpolyglycolether und dergleichen. Ferner können auch Gerüstsubstanzen wie z. B. Poly- phosphate, Zeolithe, Nitrilotriessigsäure, Polycarboxylate oder Citrate mitverwendet werden. Enthalten die antimikrobiellen Mittel organische Lösungsmittel, kann ferner die Zugabe lösungsvermit¬ telnder Stoffe, wie z. B. Glycolether erforderlich sein.

Der Gehalt an alpha-Formylglutaraldehyd in den anwendungsfertigen Flächendesinfektionsmitteln beträgt 0.01 bis 20 Gew.-% (bezogen auf das gesamte Mittel). Für die Herstellung gebrauchsfertiger Mittel können Konzentrate oder feste Mischungen hergestellt wer¬ den, die den erfindungsgemäßen Wirkstoff bis zu 50 Gew.-% enthal¬ ten.

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern ohne ihn darauf einzuschränken.

Beispiele

I. Herstellung der AusgangsStoffe

Technisches Triacetalgeniisch (A). In einem 250 ml Dreihalskolben mit Rührer, Innenthermometer und Tropftrichter wurde eine Lösung von 2 ml Bortrifluorid-etherat in 212,2 g (2 mol) Orthoameisen- säuretrimethylester vorgelegt. Zu der Mischung wurde unter Rühren bei 10°C über einen Zeitraum von 2 h 114,7 g (1 mol) 2-Methoxy- 3,4-dihydro-2H-pyran zugetropft. Im Anschluß wurde die Mischung 2 weitere Stunden gerührt und durch Auswaschen mit Natriumcarbonat- lösung neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde überschüssiger Ortho- ester bei einer Temperatur von 50°C und einem verminderten Druck von 16 Torr in einem Rotationsverdampfer destillativ abgetrennt. Die zurückbleibende Lösung wurde im Ölpu penvakuu bei einem Druck von 0,6 Torr destilliert, wobei 198 g des Triacetals erhalten wurden. Die Ausbeute an Triacetal betrug 90 % der theoretischen Menge; das Produkt besaß bei 0,05 Torr einen Siedebereich von 80 - 110°C.

2,6-Dimethoxy-3-dimethoxyιnethyl-2H-tetrahydopyraπ (B) und 1,1,5,5- Tetramethoxy-2-dieπrthoxymethylρentan (C). Das vorliegende Produkt¬ gemisch A wurde durch fraktionierte Destillation über eine Füll¬ körperkolonne getrennt. Dabei wurden die folgenden Fraktionen mit einer GC-Reinheit von 97 % erhalten:

B) 2,6-Dimethoxy-3-dimethoxymethyl-2H-tetrahydropyran : 88 Gew.-%

C) l,l,5,5-Tetramethoxy-2-dimethoxymethylpentan : 10 Gew.-%

D) 1,1,5,5-Tetramethoxypentan : 2 Gew.-%

II. Synthese des alpha Formylqlutaraldehvds

Beispiel 1;

In einer Rührapparatur wurden 220 g (1 Mol) 2,6-Dimethoxy-3-dime- thoxymethyl-2H-tetrahydropyran (B) vorgelegt, unter Rühren mit 420 g destilliertem Wasser verdünnt und anschließend mit 5 ml 10 gew.- %iger Salzsäure versetzt. Die anfangs trübe Lösung wurde nach we¬ nigen Minuten klar. Nach 12 h wurde das bei der Hydrolyse entstan¬ dene Methanol in einem Rotationsverdampfer bei 25°C und einem ver¬ minderten Druck von 16 Torr abgetrennt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtgewicht von 641 g verdünnt. Der alpha-Formylglutaraldehyd wurde als ca. 20 gew.- %ige wasserklare Flüssigkeit erhalten; der pH-Wert der Lösung lag bei 2.

Beispiel 2;

Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 53,2 g (0,2 mol) 1,1,5,5-Tetra- methoxy-2-dimethoxymethylpentan (C) und 74,8 g destilliertem Was¬ ser wiederholt. Der alpha-Formylglutaraldehyd wurde als ca. 20 gew.- %ige wasserklare Flüssigkeit erhalten; der pH-Wert der Lö¬ sung lag bei 2.

Beispiel 3:

Beispiel 1 wurde unter Einsatz eines technischen Triacetalge- misches (A) durchgeführt. Der alpha-Formylglutaraldehyd wurde als ca. 20 gew.- %ige wasserklare Flüssigkeit erhalten; der pH-Wert der Lösung lag bei 2.

Beispiel 4:

Beispiel 1 wurde wiederholt, auf die Abtrennung des Methanols wurde jedoch verzichtet.

Beispiel 5:

Beispiel 1 wurde wiederholt. Dem rohen Hydrolyseprodukt wurden 100 ml destilliertes Wasser zugesetzt und das gebildete Methanol wie unter Bsp.l beschrieben abgetrennt.

Beispiel 6:

Die ca. 20 gew.-%ige wäßrige Lösung aus Beispiel 1 wurde bei 50°C/0,5 Torr über einen Dünnschichtverdampfer destilliert. Der Siedebereich der Substanz lag bei 70 bis 100°C/1 Torr. Der reine alpha-Formylglutaraldehyd wurde als farbloses Öl gewonnen. Die spektroskopischen Daten der ---H-NMR-Untersuchung in CDCI3 als Lö¬ sungsmittel sind in Tab.l zusammengefaßt. Die chemischen Ver¬ schiebungen wurden gegenüber TMS als Standard bestimmt.

Tab.l: l-H-NMR-Daten des al ha-Form l lutaraldehyds

Beispiel 1 wurde wiederholt. Nach Abtrennung des Methanols wurde das rohe Reaktionsprodukt mit destilliertem Wasser bis auf einen Aktivsubstanzgehalt von 10 Gew.-% verdünnt.

Beispiel 8:

Beispiel 7 wurde wiederholt. Um Spuren von Salzsäure aus dem Ge¬ misch zu entfernen, wurde die wäßrige Lösung des alpha-Formylglu¬ taraldehyds mittels eines Ionenaustauschers (Doweχ( ^R )) neutrali¬ siert.

Beispiel 9:

Beispiel 1 wurde wiederholt. Die Hydrolyse wurde jedoch ohne Salzsäure mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 72 h durchgeführt.

III. F1gehendesinfekt onstest nach den Richtlinien für die

Prüfung und Bewertung chemischer Desinfektionsverfahren der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) von 1984

Als Prüffläche diente PVC-Bodenbelag 50 x 50 mm aus Weich-PVC nach DIN 16951, Ausgabe April 1977.

Die Prüfflächen wurden nach Abreiben mit 70 gew.-%igem Ethanol in sterilen Kulturschalen gelagert. Auf jede Prüffläche wurde 0,1 ml der Keimsuspension mit ca. 10^ koloniebildenden Einheiten (KBE) pro ml mit einer Pipette aufgebracht und mit einem Glasspatel (30 m Kantenlänge) auf der mittleren Fläche von 30 x 30 mm gleich äs- sig verteilt. Nachdem die Keimsuspension 90 min angetrocknet war, wurden die Prüfflächen durch Verteilen von 0,2 ml Desinfektions¬ mittel mit einem Glasspatel desinfiziert. Zur Kontrolle wurden in den Parallelansätzen kontaminierte Flächen mit destilliertem Was¬ ser auf die gleiche Weise benetzt. Die Anzahl rückgewinnbarer KBE wurde nach 15 und 60 min bestimmt.

Nachweis rückgewinnbarer KBE:

Die Prüfmaterialien wurden in je einen 200-ml-Behälter mit Ver¬ schluß, der 100 ml Inaktivierungsflüssigkeit (Inaktivierungssub- stanzen in CSL) und 50 g Glaskugeln enthielt, eingelagert. Das Abschwemmen erfolgte innerhalb von 2 min auf einer Schüttelma¬ schine. Nach längstens 30 min Kontaktzeit in Inaktivierungsflüs¬ sigkeit wurden Verdünnungen (10~ ² und 10'^) angelegt. Von der In¬ aktivierungsflüssigkeit und den zwei Verdünnungen wurden an¬ schließend zur Bestiiranung der Keimzahl je 0,1 ml auf je eine Casein-Soja-Agarplatte ausgespatelt.

Auswertung:

Aus den bewachsenen Agarplatten, die mindestens 15 Kolonien auf¬ wiesen, wurde die Anzahl der KBE/ml ermittelt, bezogen auf die Flüssigkeit im Schüttelbehälter. Die Differenz ergab den Reduk¬ tionsfaktor (RF). Im Flächendesinfektionstest wurden Rezepturen folgender Zusammensetzung eingesetzt:

10 Gew.- alpha-Formylglutaraldehyd (FGA) gem. Bsp. 1 - 6

(Angabe bezogen auf Aktivsubstanz) 10 Gew.-% Cι /i8-Kokosfettalkohol-5 Mo1-EO-butylether

(Dehypon( ^R ) LT 54, Fa.Henkel) 80 Gew.-% destilliertes Wasser

Als Testkeim wurde Staphylococcus aureus verwendet. Die Einsatz¬ konzentration der Rezepturen betrug 2000 bzw. 3000 ppm Aktivsub¬ stanz. Die Ergebnisse der Desinfektionsversuche sind in Tab.2 zu¬ sammengefaßt.

Tab.2: Versuche zur Flächendesinfe t o