Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Wirkstoffen für die Tumorbehandlung in Säugetieren.

In der deutschen Offenlegungschrift Nr. DE 2 501 468 werden 1-Alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituierte Indolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Fibrinolytika oder Thrombolytika beschrieben. Eine Antitumorwirkung ist weder beschrieben noch nahegelegt.

In der belgischen Patentschrift Nr. BE 637355 werden 2-Benzoyl-substituierte Indolverbindungen als Zwischenprodukte in einer Grignard-Reaktion zu den entsprechenden 1-Amino-alkyl-1-Hydroxy-Derivaten (Phenylindolyl-alkanolamine) umgesetzt. Eine biologische Wirkung der Zwischenprodukte ist nicht beschrieben noch dem Durchschnittsfachmann nahegelegt.

In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. DE 2 037 998 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-, 2-Acetyl, 2-Propionyl und 2-p-Toluoylindol beschrieben, wobei die Klasse der 2-Acylindole als"verhältnismäRig unzugänglich"beschrieben wird. Auf die Verwendung der 2-Acylindole als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylindolyl-alkanolamine-Sedativa gemäß der vorstehend genannten belgischen Patentschrift Nr. 637 355 wird verwiesen. Die Verwendung der 2-Acyfindofe zur Herstellung von Farbstoffen, Alkaloiden, Pflanzenhormonen und Proteinen ist ohne nähere Angaben bloß erwähnt. Eine Verwendung der 2-Acylindole als Arzneimittel ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation mit dem Titel"Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles"von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, Seiten 45-65 wird auf Seite 50 die Herstellung von Hydroxy-2-indolyl-(2-Hydroxymethyl) phenyl-methan, auf Seite 54 die herstellung von 2-Benzoylindol und auf Seite 55 die Herstellung von 2- Cyclopropycarbonylindol beschrieben. Eine medizinosche Verwendung der genannten Verbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, S. 425-426 wird die Herstellung von 2- (p-Chlorphenylcarbonyl-)-3-methyl- 4,6-dimethoxy-indol und dessen Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese Indolhaltiger Makrocyclen beschrieben.

In der am 02. Mai 19972 erteilten US Patentschrift Nr. 3,660,430 von Meier E.

Freed et al. sind 3-Phenyl-substituierte 2-Benzoylindol-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel beschrieben.

In der am 24. September 1974 erteilten US Patentschrift Nr. 3,838,167 von Charles D. Jones ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-indolverbindungen beschrieben. Als einziges Beispiel für ein in 3-Position unsubstituiertes 2-

Benzoylindol wird 2- (3-Bromobenzoyl)-7-trifluormethylindol genannt. Bezüglich der Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel wird auf die vorstehend genannte US Patentschrift 3,660,430 verwiesen.

In der Publikation von Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994,37, Seiten 2274-2284 werden 2-Benzoyl- (meta-Position : H, Trifluormethyl oder Methyl) und 2-Cyclohexylcarbonyl-indolverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenprodukte ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57,5891- 5899 werden 2- (2-Carboxy)-benzoyl- und in 5-Position mit Wasserstoff oder Methoxy substituierte 2- (5-Carboxy-pyridin-4-yl-indolderivate als Zwischenprodukte für die Synthese von Benzo [b] carbazol bzw. 6H-Pyrido [4,3- b] carbazolen beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenverbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von S. Cenini, Joumal of Molecular Catalysis A : Chemical 1. 11 (1996) 37-41, ist die Palladium oder Ruthenium katalysierte Synthese von im Indolring unsubstituierten 2-Benzoylindolen beschrieben, wobei der Phenylring in den Positionen 3,4 oder 5 mit Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist. Eine biologische Wirkung für die hergestellten 2-Acylindole ist nicht offenbart.

In der Publikation von David St. C. Black und L. C. H. Wong, J. C. S. Comm. 1980, Seite 200 ist die Synthese von 2-Acylindolen beschrieben, welche in den Indolpositionen 4 bis 7 mit Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten 2-Acylindole ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No.

12, Seiten 1587-1590,1991 ist die Umsetzungsreaktion von 3-Methyl-4, 7- dimethoxy-2-benzoylindol mit Methyliodid unter Bildung der entsprechenden Carbinolverbindung beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Ausgangsverbindung ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Benzoyl-5, 6- methylendioxy-indol aus ß- (Benzoyl)-4, 5-methylendioxy-2-nitro-styrol beschrieben.

In der Publikation von Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23,1972, Seiten 3622-3623 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- Acylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (englische Übersetzung in UDC 547.756'757.07 ; S. 1179- 1182) wird ein Verfahren zur Herstellung von in 5-oder 7-Position mit Brom oder Methoxy substituierten 2-Benzoylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen nicht offenbart. Gleiches gilt für den sowjetischen Erfinderschein Nr. 696016, in dem die Autoren der vorstehend genannten Publikation als Erfinder benannt sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der aligemeinen Formel I

(I) worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxy-(C1-C6)-alkyl bedeutet ; R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein. oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- <BR> <BR> <BR> Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono- (C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C 14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C 14)-Aryl-(C1-C4)- alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet ; A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen ; R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit

einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig. oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N- (C1- C4)-Alkyl-carboxamid, N, N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N, N-di-(C1-C6)-alkyl- amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C4)-alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten ; Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1-oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; Cyano ; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl ; Hydroxy ; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl ; Carboxy ; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid ; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N, N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder

verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C 1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N, N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)- <BR> <BR> <BR> <BR> Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C6)-alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono-und N, N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-und N, N-di-(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl- amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)- alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet ; X für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH (OH)-) steht ; deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren verwendet werden können.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der aligemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R1-R6, A, B, C, D, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der obengenannten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der obengenannten allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für Methoxy steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)- Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1- C13)-Heteroaryl, welches unsubstituiert oder mit mindestens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; Hydroxy ; (C1- C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der

vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für einen 1- Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2-oder 3- Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5- Trimethoxy substituiert ist, steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments mit antimitotischer Wirkung in Säugetieren bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zur direkten und/oder indirekten Inhibierung der Tubulinpolymerisation in Säugetierzellen, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zur oralen, parenteralen oder topischen Behandlung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren, vorzugsweise beim Menschen, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono- (C1-C6)--Alkylam ino-(C1-C4)--al kyl, Di (C1-C6)-amino-(C1-C4)--alkyl, wobei die beiden (C1-C4)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C)-Alkyl, O oder S-Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)- alkyl bedeutet ; R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C)-Alkoxy, (C1-C)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C)- <BR> <BR> <BR> <BR> Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Amino, Mono- (C1-C)-Alkylamino, Di- (C1-C)- alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, oder Hydroxy bedeutet ; A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen ; R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes

(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy- (C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N- (C1-C4)-Alkyl- carboxamid, N, N-di- (C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkyl)-amino wobei die beiden C1-C4-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C4)-Alkyl, O oder S aufweist, Aryl,Aryloxy, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten ; Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C10-C14)-Aryl, vorzugsweise 1-oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N- (C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; Cyano ; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl ; Hydroxyl ; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl ; Carboxyl ; Carboxy- (C1-C6)-alkylester ; Carboxamid ; N- (C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N, N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy,

geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (-SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- (C1- C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N, N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N- (C1-C6)-Alkyl, 0 und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)- alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1- C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono-und N, N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N-und N, N-di- (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N- (C1-C6)-alkylcarbonyl- N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N- (C1-C6)- alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet ; X für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH (OH)-) steht ; deren Stereoisomere, deren Tautomere, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, ausgenommen die racemischen Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3- Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy sowie die Verbindungen 2-Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A, B, C, D, X, Y, und R1 bis R6 die Bedeutung gemäß Anspruch 13 haben, einschließlich der Verbindungen gemäß Formel I mit R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = Wasserstoff, X = Sauerstoff oder, wenn R4 = H, geminal substituiertes Hyroxyl und Wasserstoff, Y = 3-Carboxy-pyridin-4-yl und R4 = Wasserstoff oder Methoxy, sowie der Verbindungen 2- Cyclopropylcarbonylindol und 2-Cyclohexylcarbonylindol zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D, X und Y die in Anspruch 11 genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X

und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest R4 für Methoxy steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, 0 und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches unsubstituiert oder mit mindestens einem Rest ausgewählt aus der Gruppe

bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; Hydroxy ; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht, bereitgestellt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für einen 1-Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2-oder 3-Methoxy, 2,4- Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet durch die Schritte a) Lithiierung des entsprechenden 1-N-geschützten Indol-oder Heteroindolderivats und Umsetzung mit Z-CO-Y, wobei Z für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen steht, oder H-CO-Y unter Erhalt des entsprechenden Methanonderivats bzw. des entsprechend tertiären Alkohols, welcher gegebenenfalls zum Methanonderivat oxidiert werden kann, b) gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe und c) gegebenenfalls weitere Umsetzung der reaktiven Reste nach an sich bekannten Verfahrensweisen, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Antitumormittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der aligemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen, in eine übliche pharmazeutische Darreichungsform überführt wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Antitumormittel bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel l, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, in eine übliche pharmazeutische Darreichungsform überführt wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden erfindungsgemäße Arzneimittel bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daß sie oral, peroral oder topisch einem Säugetier verabreicht werden können.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden erfindungsgemäße Antitumormittel bereitgestellt, dadurch charakterisiert, daß sie oral, peroral oder topisch einem Säugetier verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel l lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Lithiierung der Indolderivate und Umsetzung zu den entsprechenden Methanonen : a : PDC/CH2CI2/Pyridinium-R trifluoracetat Ri-"I I R2 b : PDC/DMF Ph Ph b) Entfernung der Phenylsulfonyl-Schutzgruppe: c) Weitere Umsetzung der Methanone für R'= 5-Benzyloxy :

(° t Ammoniumformiat/Pd-C H°X (R 2 l I Ph THF/MeOH1 : 1/60°C"N H'0 o R3-CI/Aceton/K2CO3 R33 2 I i HO ROckflug N H O H'p 3 R3 p R R3-COCI/Essigester/X R 2 > X t n Pyridin/RT U N R H O Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel i, in denen R1 für einen Wasserstoff oder einen Phenylsulfonyl-Rest steht, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-MUller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie beschrieben.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So fassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen

Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren aufgetrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I beispielsweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I als Antitumormittel und bei der Chemotherapie von Tumorpatienten

einsetzbar. Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Zellteilung (Anti-Mitose- Wirkung) und hierdurch das Tumorwachstum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüberhinaus indirekt oder direkt die Tubulinpolymerisiation inhibieren. Die Inhibition der Zellteilung kann über eine Arretierung der Tumorzellen im Zellzyklus erfolgen, der dann zu einem Absterben der Zellen (Apoptose) führt. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I zur Verhinderung bzw. Verringerung der Metastasenbildung und-verbreitung im Körper geeignet. Sie besitzen außerdem ein anti-angiogenes Potential und können so über Hemmung der Tumorvaskularisierung als Antitumorwirkstoffe anwendbar sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Aligemeine Vorschrift zur Herstellung der erFindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanole Bei-78 °C werden zu 2.23 mi (15.9 mmol) abs. Diisopropylamin in 15 mi abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt und 30 min weitergerührt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (14.0 mmol) in 22 ml abs.

THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf-78 °C abgekühlt. Der entsprechende Aldehyd (Komponente B) (15.4 mmol) wird in 15 ml abs THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (über Nacht) wird das Gemisch auf auf 100 mi 1 % HCI gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase drei mal mit je 50 mi Ethylacetrat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt oder aus Ethanol umkristallisiert.

Beispiel 1 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : Benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanol Schmp. : 51-52 °C Beispiel 2 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 75-76 °C Beispiel 3 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 121-122 °C Beispiel 4 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 78-79 °C Beispiel 5 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2,4-dimethoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 119-120 °C Beispiel 6 :

Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-pyridinyl-carbaldehyd 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl)-1-methanol Schmp. : 146 °C (Zers.).

Beispiel 7 : Komponente A : 4-Hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indol) Komponente B : 4-cyanobenzaldehyd 4-Hydroxy(1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) methyl-1-benzenecarbonitril Schmp. : 150 °C (Zers.) Beispiel 8 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-Isochinolinyl-carbaldehyd 4-lsochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanol Schmp. : 138-139 °C Beispiel 9 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 1-Isochinolinylcarbaldehyd 1-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanol Schmp. : 167-168 °C Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone Zu 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamin in 30 ml abs. THF werden 17.8 ml (28.6 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf-78 °C abgekühit.

Dieses Gemisch wird zu einer auf-78 °C vorgekühiten Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (Komponente B) (30 mmol) in 40 ml abs.

THF gegeben. Nach 60 min rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf 200 ml 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Ether gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petrolether versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.

Beispiel 10 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 142-143 °C Beispiel 11 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 141-143 °C Beispiel 12 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 101-103 °C Beispiel 13 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol

Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 66-68 °C Beispiel 14 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 15 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 167-169 °C Beispiel 16 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 113 °C Beispiel 17 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 155-157 °C Beispiel 18 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid

3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 19 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 157-158 °C Beispiel 20 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-127 °C Beispiel 21 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 22 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 23 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 148 °C Beispiel 24 :

Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 179 °C Beispiel 25 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesaurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 181 °C Beispiel 26 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-130 °C Beispiel 27 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 62-64 °C Beispiel 27A : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3, 4-Dimethoxybenzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 75 °C (Zers.) Beispiel 27B : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol

Komponente B : 3,5-Dimethoxybenzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 122-123 °C Beispiel 28 : Komponente A : -1Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-pyridinyl-carbonsäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl)-1-methanon Schmp. : 124-125 °C Beispiel 29 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-pyridinyl-carbonsäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl)-1-methanon Schmp. : 207 °C Beispiel 30 : Komponente A : 4- H-2-indol Komponente B : 4-Cyano-benzoesäurechlorid 4- (1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonitril Schmp. : 175-177 °C Beispiel 31 : Komponente A : 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyi-1 H-2-indol) Komponente B : 2-Fluor-benzoesäurechlorid 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 199-205 °C Beispiel 32 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2,6-Difluor-benzoesäurechlorid

2,6-Difluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 124 °C Beispiel 33 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-Methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 149-153 °C Beispiel 34 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-trifluormethylphenyl-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 175-177 °C Beispiel 35 : Komponente A : 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-Fluor-benzoesäurechlorid 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 123-128 °C Beispiel 36 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3, 4-dichloro-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3, 4-dichlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 141-144 °C Beispiel 37 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-chloro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 146-148 °C

Beispiel 38 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-bromo-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-bromophenyl)-1-methanon Schmp. : 145-148 °C Beispiel 39 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 140-142 °C Beispiel 40 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-pentyloxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 118-120 °C Beispiel 41 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl)-1-methanon Schmp. : 225-228 °C Beispiel 42 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-tert-Buty-benzoesäurechlorid 4-tert-Butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanon) Schmp. : 161-163 °C

Beispiel 43 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2,3-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 128 °C Beispiel 44 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2,3,4-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 57-59 °C Beispiel 45 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 126-127 °C Beispiel 46 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-ethyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-ethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 107-108 °C Beispiel 47 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-propyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-propyl phenyl)-1-methanon Schmp. : 112-114 °C

Beispiel 48 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-chloro-6-fluoro-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon Schmp. : 130 °C Beispiel 49 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 5-dimethyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 164 °C Beispiel 50 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 190-191 °C Beispiel 51 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 52 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 228-230 °C Beispiel 53 :

Komponente A : 5-Methoxy-1-phenyisulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-189 °C Beispiel 54 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 161-162 °C Beispiel 55 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 56 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-2-nitro-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 180 °C Beispiel 57 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-amino-3-methoxy-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon

Beispiel 58 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 210-211 °C Beispiel 59 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-amino-2-methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 206-207 °C Beispiel 60 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : Cyclopropylcarbonsäurechlorid Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 118-120 °C Beispiel 61 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Cyclobutylcarbonsäurechlorid Cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 146-147 °C Beispiel 62 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 205-207 °C

Beispiel 63 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-chloro-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 150-152 °C Beispiel 64 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-chforo-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 63-65 °C Beispiel 65 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 70-72 °C Beispiel 66 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 150-152 °C Beispiel 67 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon

Schmp. : 115-116°C Beispiel 68 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurech lorid <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-131 °C Beispiel 69 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-Isochinolyl-carbonsäurechlorid 4-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-m ethanon Schmp. : 189-190 °C Beispiel 70 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 1-Isochinolyl-carbonsäurechlorid 1-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 200 °C Beispiel 71 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-125 °C Beispiel 72 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 139-140 °C

Beispiel 73 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 180-181 °C Beispiel 74 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 190-195 °C (Zers.) °C Beispiel 75 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [2,3-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1- methanon Beispiel 76 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1- methanon Beispiel 77 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [2,3-b] pyridin Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 78 :

Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurchlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 79 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [3,2-b] pyridin Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 80 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 81 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyi-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 82 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [2,3-c] pyridin Komponente B : 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 83 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon

Beispiel 84 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1- methanone Schmp. : 197-198 °C Beispiel 85 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 147-149 °C Beispiel 86 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [3,2-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 132°C Beispiel 87 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin Komponente B : 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 190-191 °C Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1H-2-indolylphenyl-1-methanone Methode A : Das entsprechende N-geschützte Methanon-Derivat (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) wird in einer Mischung aus 10 %

Natriumhydroxid (20 ml) und Ethanol (40 ml) 2 bis 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.

Methode B : Eine Mischung des entsprechenden N-geschützten Methanon- Derivats (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) und 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat wird in 20 ml THF/Methanol 1 : 1 zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende (30 min-4 Stunden, DC-Kontrolle) wird abgekühlt und die Mischung auf 100 ml Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird langsam eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt.

Beispiel 88 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 10 Methode A oder B 1H-2-lndolylphenyl-1-methanon Schmp. : 145-147 °C Beispiel 89 Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 11 Methode A oder B 1H-2-Indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-130 °C Beispiel 90 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 12 Methode A oder B 1H-2-lndolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-126 °C

Beispiel 91 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 13 Methode A oder B 1 H-2-Indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 134-135 °C Beispiel 92 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 14 Methode A oder B 1 H-2-lndolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 148-150 °C Beispiel 93 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 15 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 94 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 16 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 131 °C Beispiel 95 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 17 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-126 °C

Beispiel 96 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 18 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 138-144 °C Beispiel 97 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 19 Methode A oder B 5-Methyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165-167 °C Beispiel 98 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 20 Methode A oder B 5-Methyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 192-202 °C Beispiel 99 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 21 Methode A oder B 5-Methyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 99A : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel XX Methode A oder B <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 187 °C Beispiel 99B :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispie ! YY Methode A oder B <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 5-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 141-142°C Beispiel 100 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 22 Methode A oder B 5-Methyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 202-203 °C Beispiel 101 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 23 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 162 °C Beispiel 102 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 24 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 127 °C Beispiel 103 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 25 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 147-148 °C Beispiel 104 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 26

Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165 °C Beispiel 105 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 27 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 160-161 °C Beispiel 106 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 29 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl)-1-methanon Schmp. : 201 °C Beispiel 107 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 30 Methode A oder B 4-(1 H-2-lndolylcarbonyl)-1-benzolcarbonsäure Schmp. : > 220 °C.

Beispiel 108 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 31 Methode A oder B 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 145 °C Beispiel 109 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel Methode A oder B

5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 165 °C Beispiel 110 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 33 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 120 °C Beispiel 111 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 34 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 193-195 °C Beispiel 112 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 35 Methode A oder B 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 168 °C Beispiel 113 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 36 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 190-192 °C Beispiel 114 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 37 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon

Schmp. : 191-193 °C Beispiel 115 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 38 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-bromophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-190 °C Beispiel 116 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 39 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 210-211 °C Beispiel 117 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 40 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 139-141 °C Beispiel 118 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 41 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl)-1-methanon Schmp. : 174-175 °C Beispiel 119 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 42 Methode A oder B 4-tert-Butylphenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl-1-methanon) Schmp. : 204-207 °C

Beispiel 120 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 43 Methode A oder B <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 121 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 44 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 156°C Beispiel 122 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 45 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 200 °C Beispiel 123 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 46 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-2-indolyl (4-ethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 154-155 °C Beispiel 124 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 47 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl)-1-methanon Schmp. : 145-146 °C Beispiel 125 :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 48 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon Schmp. : 168-170 °C Beispiel 126 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 49 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 127 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 50 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 185-187 °C Beispiel 128 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 51 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl)-1-methanon Schmp. : 144-145 °C Beispiel 129 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 52 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 221-222 °C

Beispiel 130 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 53 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 131 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 54 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-2-indolyl (4-nitrophenyl)-1-methanon Beispiel 132 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 55 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 133 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 56 Methode A oder B <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 212 °C (Zers.) Beispiel 134 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 57 Methode A oder B <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 135 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 58 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon

Schmp. : 199-200 °C Beispiel 136 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 59 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 163-165 OC Beispiel 137 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 60 Methode A oder B Cyclopropyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 205-207 °C Beispiel 138 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 61 Methode A oder B Cyclobutyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 175-179 °C Beispiel 139 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 62 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 187-188 °C Beispiel 140 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 63 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 163-165 °C

Beispiel 141 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 64 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-190 °C Beispiel 142 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 65 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 155-157 °C Beispiel 143 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 66 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165-167 °C Beispiel 144 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 67 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 150-151 °C Beispiel 145 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 68 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 153-154 °C Beispiel 146 :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 69 Methode A oder B 4-isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 228-230 °C Beispiel 147 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 70 Methode A oder B 1-Isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 175 °C Beispiel 148 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 71 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 211-213 °C Beispiel 149 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 72 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 166-168 °C Beispiel 150 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 73 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 205-206 ° Beispiel 151 :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 74 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 208-210 °C (Zers.) Beispiel 152 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 75 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 153 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 76 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 154 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 77 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 155 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 78 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 156 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 79 Methode A oder B

5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 157 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 80 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 158 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 81 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 159 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 82 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl (2.4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 160 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 83 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 161 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 84 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 190 °C

Beispiel 162 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 85 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 150 °C Beispiel 163 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 86 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 100 °C (Zers.) Beispiel 164 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 87 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 233 °C Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzung eines N-geschützten substituierten Indolderivats mit einer entsprechenden Nitrilverbindung gemäß dem nachstehenden Vorschriftsbeispiel hergestellt werden.

Beispiel 147 (nach alternativem Verfahren hergestellt) : Verbindung : 1-lsOquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon Zu einer auf-78 °C gekühiten Lösung von 1- (tert.-Butyloxycarbonyl)-5- methoxyindol (5 mmol) in 10 mi trockenem THF tropfte man n-Butyllithium (5.5

mmol, 1.6 M in Hexan, Aldrich). Nach 30 Minuten bei-78 °C tropfte man eine Lösung von 1-Cyanoisochinolin (7.5 mmol), in 2 ml THF gelöst, langsam zu. Man ließ über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen (16 Stunden). Zur dunkelbraunen Lösung fügte man 50 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure : Dichlormethan = 4 : 1, rührte 90 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte mit 30 ml Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und wieder Wasser (je 20 ml) und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das resultierende braune Öl wurde in 10 ml Ethanol aufgeschlämmt und auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der grün-braune Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und säulenchromatografisch unter Normaldruck an Kieselgel 60 (Laufmittel Diethylether : Hexan = 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 160 mg (10 %), gelbe Nadeln Aligemeine Vorschrift zur Herstellung von N-Oxiden der Azaindole und deren Derivatisierung Herstellung der N-Oxide : 1.00 mmol des Pyridinderivats werden in 20 ml Dichlormethan bei 0 °C mit 2 mmol meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt auf R. T. erwärmen und rührt 24 h bei dieser Temp. Nach Zugabe von 10 mi konz. NaHCO3-Lsg. Wird die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase 10 mal mit je 25 mi Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstend wird mit wenig Diethylether versetzt, wobei das Produkt als pulveriger Niederschlag erhalten wird (Ausb. : 65 %).

Beispiel 164 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 150 1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-N-oxid-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 90 bis 92 °C

Umsetzung der N-Oxide mit Acetanhydrid : 0.5 mmol des N-Oxids wird mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser wird 12 h refluxiert. Sobald das Edukt laut DC- Kontrolle abreagiert hat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Dichlormethan aufgenommen und mit NaHC03-Lösung gewaschen.

Entfernen des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstands mit Diethylether liefert das Produkt als pulverigen Niederschlag (60 %) Beispiel 165 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel XXX 6-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-1H-pyrrolo [2,3b] pyridin] ethanoat Schmp. : 151-152 °C Aligemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-substituierte 1H-2-lndolylphenyl-1-methanone Eine Mischung des entsprechenden 1 H-2-lndolylphenyl-1-methanons (Ausgangsprodukt) (5.0 mol), dem Hydrochlorid des entsprechenden Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) und 40.0 mmol Kaliumcarbonat wird in 50 ml abs.

Aceton 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.

Beispiel 166 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1-(2-dimethylaminoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 38-40 °C

Beispiel 167 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1- (3-dimethylaminopropyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 51-52 °C Beispiel 168 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (2-pyrrolidinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 68-71 °C Beispiel 169 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1-(2-piperidinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 55-57 °C Beispiel 170 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1-(2-morpholinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 66-68 °C Beispiel 171 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 <BR> <BR> <BR> 5-Methoxy-1-(2-phenylmethyloxyethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 95-97 °C Weitere Beispiele sind : Beispiel 172 : 3-Ethoxy-5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl)-1-methanon

Beispiel 173 : 5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-thienyl)-1-methanon Beispiel 174 : 5-methoxy-1H-2-indolyl (3-fluor-phenyl)-1-methanon Beispiel 175 : 5-methoxy-1H-2-indolyl (3-trifluormethoxy-phenyl)-1-methanon Beispiel 176 : 5-methoxy-1H-2-indolyl(3-difluormethylthio-phenyl)-1-methano n Beispiel 177 : 5-methoxy-1 H-2-indolyl (3-hydroxy-phenyl)-1-methanon Beispiel 178 : 5-methoxy-1H-2-indolyl(3-butanoyloxyphenyl)-1-methanon

Ergebnisse der pharmakologischen Testung Die in-vitro Testung in selektierten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.

Beispiel 1 : Antitumorwirkung Die Substanzen D-64131 (Bsp. 101), D-68143 (Bsp. 102), D-68144 (Bsp. 103), D- 68150 (Bsp. 116) und D-68172 (Bsp. 105) wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zellufäre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zellinie handelt es sich um die humanen Glioma Zellinien A-172 (ATCC CRL- 1620), U118 (ATCC HTB-15) und U373 (ATCC HTB-17), die Ratten Glioma Zellinie C6 (ATCC CCL107) sowie die humane Zervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etabliert Zellinie, die von ATCC erhalten und in Kultur genommen wurden.

Die in Tab. 1 und Abb. 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen eine sehr potente antitumoraktive Wirkung der genannten Substanzen. Hervorzuheben ist eine Konzentrationsabhängige Wirkung, die zu vergleichbaren maximalen Hemmungen führt. Dabei konnten definierte Wirksamkeiten bestimmt werden : D-68144 > D- 68150 > D-64131 + D-68143> D-68172 (zunehmende antitumoraktive Potenz von D-68172 zu D-68144). Diese Abfolge der Wirksamkeit war bei allen untersuchten Zellinie zu beobachten und ist als ein Hinweis auf einen definierten molekularen Wirkmechanismus zu bewerten.

Tabelle 1.

Antitumoraktive Potenz verschiedener Derivate im XTT Zytotoxizitätstest an den Glioma Zellinien C6, A-172, U 118, U373 sowie der Zervixkarzinom Zellinie HeLa/KB. Angegeben ist die IC5o aus Konzentrations-Wirkungsversuchen in riM.

In Klammern ist die Anzahl der unabhängigen Versuche angegeben, sofern die Versuche mehrfach durchgeführt wurden. ............. w 102 D-68143 98 (2) 73 28 29 35 (2) 103 D-68144 9.6 (2) 15 8. 3 5. 0 6. 6 116 D-68150 77 18. 5 (2) 19.4 19. 7 32 105 D-68172 180 330 (2) 119 (2) 75 (2) 107 (2) Abb. 1 Graphische Darstellung der Konzentrations-abhängigen antitumoralen Aktivität verschiedener Derivate im XTT Zytotoxizitätstest an der KB/HeLa Zervixkarzinom Zellinie.

% hemmung Ig conc (µM) Beispiel 2 : Zellzyklusanalyse mittels Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung

Die Substanzen D-64131 (Bsp. 101), D-68144 (Bsp. 103) und D-68150 (Bsp. 116) wurden an der humanen Glioblastomzellinie U373 mittels Floureszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) weiter untersucht. Die gewählte Methode ermöglicht den Nachweis einer Zellzyklus-spezifischen Substanzwirkung. Hierzu wurde über Messung des DNA-Gehaltes der Anteil der Zellen in den Phasen G1, S, G2 und M des Zelizyklus bestimmt. In Abb. 2 ist das Ergebnis dieser Analyse zusammengefaßt. Dargestellt ist der Anteil an Zellen in der Metaphase der mitotischen Teilung (M Phase des Zellzyklus ; 2N Chromosomen). Eindeutig nachweisbar ist für alle getesteten Substanzen eine Konzentrations-abhängige Arretierung der Zellen in der Mitose, die mit der in Tabelle 1 und Abb. 1 gezeigten anti-proliferativen Wirkung korreliert. Die Substanzen führen somit über eine Hemmung der Zellteilung zu einer Wachstumsarretierung, die nachfolgend zu einem Absterben der Tumorzellen (Apoptose) führt.

Abb. 2 Zellzyklusanalyse von Substanz behandelten U373 Gliomazellen mittels FACS.

Dargestellt ist der prozentuale Anteil an Zellen mit 2N Chromosomen, d. h. Zellen in der Metaphase der mitotischen Zellteilung, als Funktion der Substanzkonzentration.

FACS-Analysis of U373 cells a)<BR> <BR> <BR> <BR> v m s a m<BR> <BR> (9<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cells in metaphase [%] Concentration log [M]

Vergleich der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung D- 68144 (Beispiel 103) mit den Verbindungen 1d/4d gemäß der Publikation von Medarde et al.

In der Publikation von M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, S. 71-77 werden Combretastatin Analoge beschrieben, die in einem Proliferationsassay an den Tumorzellinien P388 (Leukämie, murin), A549 (Lungenkarzinom, human), HT29 (Kolonkarzinom, human) und Mel28 (Melanom, human) eine anti-tumorale Wirkung aufweisen. Das verwendete Testsystem ist dem vorstehend beschriebenen Testsystem vergleichbar. Genannte Tumorzellen werden für 72h mit den Substanzen behandelt und die Zellzahl direkt (P388) bzw. indirekt über Kristallvioletfärbung (Mel28, A549. HT29) bestimmt. Die bekannte Verbindung 1- Methyl-2-(3, 4,5-trimethoxyphenyl) carbonylmethyl-indol (Verbindung 4d) zeigt in diesem Test eine inhibitorische Aktivität von tCso = 0.3 bis 0.6rM, die bekannte Verbindung 1-Methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) carbonylmethyl-indol (Verbindung 1 d) eine inhibitorische Aktivität von IC5o = 3.6 bis 8.9 ßM. Im Gegensatz hierzu zeigt die erfindungsgemäße Verbindung D-68144 eine inhibitorische Aktivität an diversen Gliomalinien von tCeo = 0.005 bis 0.015 FM.

Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Verbindung D-68144 um den Faktor 40-60 aktiver als die in der Publikation von Medarde et al. beschriebene Verbindung 4d.

Beschreibung der verwendeten Methoden.

XTT-Test auf zelluläre Dehvdroqenase-Aktivität

Die adherent wachsenden Tumorzellinien C6, A-172, U118, U373 und HeLa/KB wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 10mM Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'- [1- (phenylaminocarbonyl)-3, 4-tetrazolium]-bis (4-methoxy-6-nitro) benzensutfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelost. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75p1/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT- Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50 : 1 (Vol : Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD4gonm) bestimmt.

Mittels der bestimmten OD49onm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die IC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet.

Zellzyklusanalyse mittels FACS U373 Gliomazellen werden in adherenter, subkonfluenter Kultur für 24h mit Substanz behandelt, nachfolgend abgelöst und 1x mit PBS gewaschen. Insgesamt

5x1 o6 Zellen/Meßpunkt werden in 1 ml 80% Methanol (-20°C) fixiert, für 30min auf Eis gestellt und bei 4°C gelagert. Für die FACS Analyse werden die Zellen in PBS mit 0. 1% Saponin, 201lg/ml Propidiumjodid und 1mg/ml RNAse A für 30min bei 37°C inkubiert. Nach waschen in PBS/Saponin Puffer werden die Zellen auf einem Calibur Durchflußzytometer (Becton Dickinson) analysiert.

Die in-vitro Testung in selektierten Tumormodellen zeigte die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.

Beispiel 3 : Tubulin-inhibitorische und zytotoxische Aktivität ausgewählter Verbindungen Ausgewählte Verbindungen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rinderhirn getestet. In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 1 sind die tCso Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin angegeben. Als Referenzsubstanzen sind Vincristin und Colchicin als bekannte Tubulininhibitoren mit einbezogen. Als sehr potente Inhibitoren sind beispielsweise D-70316 und D-81187 mit IC50 Werten von 0.81 und 0.391lM hervorzuheben.

In Tabelle 1 sind außerdem die zytotoxischen bzw. wachstumshemmenden Aktivitäten der an der humanen Zervixkarzinom Zellinie HeLa/KB getesteten Verbindungen angegeben. Hier zeigen sich einige der Verbindungen als hochzytotoxische Wirkstoffe. Hervorzuheben sind beispielsweise D-64131, D- 68144, D-70316 und D-81187.

Tabelle 1 Hemmung der Tubulinpolymerisation und zytotoxische Aktivität an der HeLa/KB Zervixkarzinomzellinie für ausgewählte Verbindungen. Die Zytotoxizität bzw.

Wachstumshemmung ist in IC50 in der Konzentration µg/ml oder nM angegeben. Beispiel Struktur Tubu) in- Zytotoxizität KB/HeLa IC50[g/ml] IC50 [pM] D 65499 OMm Cr 4 3 (2) ~ 0. 3 (Bsp. 115) aNHw 0 D-65500 OMe * CI 4. 98 (2)-1. 0 (Bsp. 114) NH D-65502 5. 58 (2) ~0. 5 (Bsp. 170) CO) D-64131 OMe \ 2.2 24nM (2) (Bsp. 101) oNHw . If 0 D-68143 OMem m 2.12 (3) 35nM (2) (Bsp. 102) t Nw 0 OMe D-68144 OMe'2. 42 (2) 6.6nM (Bsp. 103) X OMe NH OMe o D-68150 OMe 10 (1) 32nM (Bsp. 116) OMX SOMe N <OMe N OMe D-68172 om ome <10 (1) 107nM (2) (Bsp. 105) uNHH 0 amie ol OMe D-68213 ¢>) 2.93 (2) CU (Bsp. 118) OMm > NH n D-68887 M CH3 1. 5 (2)-0. 3 (Bsp. 122) i 0 O D-68888 OM 1.03 (2)-0. 2 (Bsp. 108) < ? NH 0 F D-68901 gai3 46 (2)-0. 01 (Bsp. 111) D-68906 5. 19 (2)-0. 2 (Bsp. 126) 0, + 0 4H3 D-70026 2. 49 (2)-0. 1 (Bsp. 113) AD ff " D-70038 4.84 (2)-0. 5 (Bsp. 110) uN w 0 D-70046 2. 44 (2) 2 (Bsp. 172) fzC'9 D-70047 6. 68 (2) 2 (Bsp. 128) , o fah o IIZN D-70048 0.85 (2)-0. 03 (Bsp. 129) HI'o I IIH \ Ila O D-70261 3. 2 (2) n. b. (Bsp. 103) 0 D-70288 0. 86 (2)-0. 01 (Bsp. 100) Ich \ 0 O CH3 D-70289 3. 54 (2) ~0. 1 (Bsp. 97)"° i i i nu CHU cHa D-70316 oCH3 0. 81 (2) 18.6nM (2) (Bsp. 99B) O CH9 a CH2 D-70438 2. 7 (2) n. b. (Bsp. 173) H, C' 0 O D-81167 0. 99 (2) 0.089 (Bsp. 130) 14H2 IIH v'17H 0 D-81187 0. 39 (2) 19.7nM (2) (Bsp. 174) l, NHF 0 D-81194 1. 74 (2) 0.086 (Bsp. 175) (Bsp. 175),-° ° F D-81196 2,05 (2) 0,134 (Bsp. 176) mo JSF il ° D-81755 0. 66 (2) 0. 063 (Bsp. 177) zu IIH oH 0 D-81756 0. 85 (2) 0.093 (Bsp. 178) v IIH 0''CH3 Vincristin 0. 09 (3) 1.5nM (2) oz ruz /y O/ O I,'I H H, O Colchicin 1. 0 (2) 18.7nM (2) choral 0 _-o 0 0 0 N 0

Beispiel 4 Zellzyklus spezifische Wirkung im RKOp21 Modell Als ein Modell zur Untersuchung der Zellzyklus-spezifischen Wirkung wurde das RKOp21 Zellsystem verwendet (M. Schmidt et al. Oncogene19 (20) : 2423-9,2000). Bei RKO handelt es sich um eine humane Kolonkarzinomlinie, in der der Zellzyklusinhibitor p21Waf1 mittels des Ecdyson Expressionssystems induziert zur Expression gebracht und zu einem Zellzyklusarrest spezifisch in G1 und G2 führt.

Eine unspezifisch wirkende Substanz hemmt die Proliferation unabhängig davon, ob die RKO Zelle in G1 oder G2 arretiert ist oder nicht. Zellzyklus-spezifische Substanzen wie beispielsweise Tubulininhibitoren sind hingegen nur dann zytotoxisch, wenn Zellen nicht arretiert sind und der Zellzyklus durchlaufen wird. In Tabelle 2 ist die zytotoxische bzw. wachstumshemmende Aktivität ausgewählter Verbindungen mit/ohne Expression von p21Waf1gezeigt. Alle getesteten Verbindungen zeigten im induzierten Zustand von p21Waf1 eine geringe oder keine zytotoxische Aktivität. Dies unterstreicht die bereits in den FACS Analysen bestimmte Arretierung im Zettzyktus in G2/M und eine Zellzyklus spezifische Wirkung der untersuchten Verbindungen.

Tabelle 2 Zytotoxische Aktivität ausgewählter Verbindungen im RKO p21waf1 Zellsystem. Substanz RKO p21 induziert RKO p21 Induziert lC5o [nM] D-64131 n. b. 15 1) D-68143 n. b. 28 1 D-68144 n. b. 3.6 (1) D-68150 n. b. 16.8 (1) D-68172 n. b. 136 (1) D-70316 n. b. 17.95 (2) D-81187 n. b. 16.8 (2) Taxol n. b. 0.0078 wg/ml n. b. IC50 nicht berechenbar

Beispiel 5 Aktivität von D-64131 in humanen Tumorxenograft Experimenten in Nacktmäusen Für die in-vivo Experimente an Nacktmäusen wurden subkutan transplantierte Tumorfragmente des humanen Melanoms MEXF 989 bzw. des Rhabdomyosarkoms SXF 463 verwendet. D-64131 wurde in den Dosen 100 und 200mg/kg (Vehikel 10% DMSO in PBS/Tween 80 0.05%) über 2 Wochen (5 Applikationen je Woche ; Montag bis Freitag) oral appliziert. In Experimenten mit beiden Tumoren zeigte sich eine sehr gute Wirksamkeit von D-64131. In dem Modell MEXF989 konnte eine Wachstumsinhibition von 81% (200mg/kg/Tag) bzw.

66% (100mg/kg/Tag) erzielt werden. In dem Modell SXF463 zeigte die höhere Dosis von 200mg/kg eine 83% Wachstumsinhibition relativ zur Kontrolle. Diese Ergebnisse zeigen neben einer oralen Bioverfügbarkeit und sehr guten Verträglichkeit eine potente anti-Tumoraktivität in zwei humanen Tumorxenograftmodellen.

Beschreibung der verwendeten Methoden.

Rindertubulin Polvmerisationsassav Das Assay verwendet Tubulin isoliert durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aus Rinderhirn. Zuerst werden 85p1 Mix bestehend aus 80ut PEM Puffer pH 6.6 (0.1 M Pipes, 1mM EGTA, 1mM MgSO4 p. H6.6) und 5pi 20mM GTP Stammlösung pro well in die Filterplatte Typ MultiScreen (0.22pM hydrophilic, low protein binding-Durapore Membrane, Fa. Millipore) vorgelegt. Dazu wird die Testsubstanz, gelost in 100% DMSO, in der entsprechenden Menge pipettiert.

Danach erfolgt die Zugabe von if aufgereinigtem Rindertubulin (je well 50-60pg Tubulin). Die Filterplatte wird bei Raumtemperatur 20min mit 400rpm geschüttelt und nachfolgend 50u)/wei) Färbeiösung (45% MeOH, 10% Essigsäure, 0.1%

Naphthol Blue Black/Sigma) pipettiert. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten wird die Färbelösung abgesaugt (Eppendorf Event 4160) und nachfolgend zweimal mit einer 90% Methanol/2% Essigsäure Lösung gewaschen.

Abschließend werden 200/ul/well Entfärbelösung (25mM NaOH, 50% Ethanol, 0.05mM EDTA) pipettiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler (400rpm), wird im Photometer bei einer Absorption von 600 nM gemessen. Berechnet wird die prozentuale Hemmung bezogen auf den 100% Wert einer Positivkontrolle (keine Testsubstanz enthalten) bzw. der IC50 Wert bei Aufnahme einer Konzentrationswirkungskurve.

XTT-Test auf zelluläre Dehvdroaenase-Aktivität Ergänzend zu der Tumorzellinie HeLa/KB (siehe Tabelle 1) können für die Proliferationsexperimente die Zellinie C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humanes Ovarialadenokarzinom), SF268 (NCI 503138, humanes Gliom), NC1460 (NCI 503473 ; humanes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom), MCF-7 (ATCC HTB22 ; humanes Mamma-adenokarzinom) und RKO (humanes Kolonadenokarzinom) verwendet werden.

Zellzyklusanalvse mittels des RKOp21 Modelles Das Assay wird in 96-Well Platten durchgeführt. Durch induzierbare Expression von p2l"fl werden die Zellen vollständig wachstumsarretiert, sterben aber nicht ab. Durch Vergleich der Wirksamkeit auf induzierte und nicht induzierte Zellen lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus (Zellzyklus-Spezifität) der Therapeutika ziehen. Nicht induzierte Zellen werden in etwa vierfach höherer Zellzahl ausgesät, da keine Teilung mehr während des Assays im Vergleich zu uninduzierten Zellen erfolgt (2x104Zellen/Well induziert, ca. 0.6x104Zellen i Well nicht induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/-Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3, uM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/-Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz

zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 48h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird.

Orale Bioverfügbarkeit von D-64131 : D-64131 wurde zunächst in vitro an 12 permanenten humanen Tumorzellinien auf seine Antitumoraktivität untersucht. Die Zelllinien umfaßten Darm- (2), Magen- (1), Lunge- (3), Brust- (2), Melanom- (2), Ovarien- (1), Nieren (1) und Uterus- (1) Tumorzelllinien. Der mittlere IC50 von D-64131 über alle untersuchten Zelllinien unter Verwendung eines auf Propidiumiodid basierenden Zytotoxitätsassays betrug 0,34 I1M. Melanom-, Darm-und Nieren-Tumorzellen waren dabei am empfindlichsten (IC50 = 4 nM). Für die untersuchten Lungen-und Magentumorzelllinien war der IC50 etwa 4 M. D-64131 wirkte dabei als zellzyklus-spezifischer Wirkstoff durch Wechselwirkung mit Tubulin. D-64131 inhibierte die Polymerisation von Kälberhirntubulin mit einem IC50 von 2,2 plM. Die maximale tolerierte Dosis bei intraperitonealer (i. p.) Injektion bei Nacktmäusen war 400 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung. Zur peroralen (p. o.) Verabreichung wurden 100 und 200 mg/kg D-64131 mit der Dosierung"Qdx5" (1x täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage) über 2 Wochen verabreicht. Beide p. o. Dosierungen wurden sehr gut vertragen und zeigten keine Anzeichen von Toxizität oder Körpergewichtsverlust. Das letztere Dosierungsschema wurde zur Testung der Wirksamkeit von D-64131 im humanen Melanom-Xenograftmodel MEXF 989 verwendet. Die orale Behandlung mit D-64131 führte zu einer 81 igen Wachstumsinhibierung gegenüber Kontrolle bei 200 mg/kg/d und 66 % Wachstumsinhibierung bei 100 mg/kg/d. Im Rhabdomyosarcoma-Xenograftmodel SXF 463 wurde eine 83 % ige Wachstumsinhibierung bei 200 mg/kg/d gefunden.

Die gefundenen Daten belegen, daß die erfindungsgemäßen Indol-Verbindungen potente cytotoxische Wirkstoffe darstellen, die in Zellzyklusspezifischer Weise durch Interferenz mit dem mitotischen Spindelapparat wirken. Hervorzuheben ist weiterhin die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Indolverbindungen.

Basierend auf der gefundenen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral bioverfügbaren niedermolekularen Tubulininhibitors D-64131 ist dieser ein Kandidat für weitergehende klinische Prüfungen in den Phasen I und 11.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Indolverbindungen und deren Herstellung aufgeführt.

Beispiel I Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.

Beispiel 11 Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 160,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.