(1) 本発明のメラニン生成抑制剤の有効成分� ��ある2,6-ジ-tert-ブチルフェノ-ル誘導体
 本発明のメラニン生成抑制剤は、下記一般� ��(A)で表される化合物又はそれらの薬理学的� ��許容される塩を有効成分とすることを特徴� ��する。

 この様な一般式(A)に表される化合物とし� ��は、大別して、以下に示す一般式(I)で表わ� ��れる化合物、一般式(II)に表される化合物及 び一般式(III)に表される化合物が好適なもの� ��して例示できる。

Ra3は

 勿論、一般式(A)に包含される化合物であ� ��て、一般式(I)、(II)及び(III)で表される化合� ��の何れにも包含されない化合物を有効成分� ��するメラニン生成抑制剤も本発明の範囲で� ��る。かかる化合物は何れも文献記載の化合� ��であり、具体的には、3,5-ジメチル-4-ヒドロ キシベンゾフェノン、3,5-ジメチル-4,4'-ジヒ� �ロキシベンゾフェノンが例示できる。これ� �の化合物は、文献に記載の方法に従って、� �造することが出来る。

 一般式(I)に表される化合物は、一般式(I)� ��おいてR1は独立に、アルキル基、アルケニ� �基、アルキルオキシ基、水酸基、メルカプ� �基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ア� �キルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カル� �ニル基、カルボキシル基、アルキルアミド� �、スルフェニル基、スルホニル基乃至はハ� �ゲン原子を表す。前記アルキル基は炭素数1~ 6のものが好ましく、より好ましくは1~4のも� �であり、例えば、メチル基 、エチル基、プ ロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル 基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基� ��シクロプロピルメチル基等が好適に例示で� ��、前記アルケニル基は炭素数2~6のものが好� ��しく、例えば、エテニル基、プロペニル基� ��ブテニル基等が好ましく例示でき、アルキ� ��アミノ基におけるアルキル基は炭素数1~4の� ��のが好ましく、例えば、メチル基 、エチ� �基、プロピル基、シクロプロピル基、イソ� �ロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ チル基、シクロプロピルメチル基等が好適に 例示でき、アルキルアミド基におけるアルキ ル基は炭素数1~4のものが好ましく、例えば、 メチル基、エチル基等が好適に例示できる。 ハロゲン原子としては、ヨウ素原子、塩素原 子、臭素原子、フッ素原子が好ましく例示で き、特に塩素原子が好ましく例示できる。

 一般式(I)に表される化合物のうち、好ま� ��いものを具体的に例示すれば、3,5-ジ-tert-ブ チル-4-ヒドロキシベンゾフェノン、3,5-ジ-tert -ブチル-4-ヒドロキシ-4'-フルオロベンゾフェ� ��ン、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4'-クロ� �ベンゾフェノン、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロ� ��シ-4'-メチルベンゾフェノン、3,5-ジ-tert-ブ� �ル-4-ヒドロキシ-4'-メトキシベンゾフェノン� ��3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2',4',6'-トリ� �チルベンゾフェノン、 3,5-ジ-tert-ブチル-4,4' -ジヒドロキシベンゾフェノン、3,3',5,5'-テト� ��-tert-ブチル-4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノ� ��、(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)- 2-ナフタレニルメタノンが好適に例示できる� ��これらの内、特に好ましいものは3,5-ジ-tert- ブチル-4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンであ る。これはかかる化合物が特にメラニン産生 抑制作用に優れるためである。一般式(I)で表 される2,6-ジ-tert-ブチルフェノ-ル誘導体はそ� ��ままで本発明のメラニン生成抑制剤に使用� ��ることもできるが、アルカリを用いて塩と� ��、使用することも可能である。たとえば、� ��トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属� ��、カルシウム塩、マググシウム塩等のアル� ��リ土類金属塩が好ましく例示できる。

 一般式(II)に表わされる化合物は何れも新 規化合物である。ここで、一般式(II)におい� �R2は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基 を表す。かかるアルキル基における炭素数は 1~4が好ましく、例えば、メチル基 、エチル� ��、プロピル基、シクロプロピル基、イソプ� ��ピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ� �ル基、シクロプロピルメチル基等が好適に� �示でき、アルコキシ基における炭素数は1~4� �好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ� �等が具体的に好ましく例示できる。

 一般式(II)に表される化合物のうち、好ま しいものを具体的に例示すれば、3,5-ジ-tert-� �チル-4-ヒドロキシ-4'-フェニルベンゾフェノ� ��、(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)- (4'-メトキシビフェニル-4-イル)メタノンが好� ��に例示できる。これらの内、特に好ましい� ��のは(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニ� �)-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)メタノンで� ��る。これはかかる化合物が特にメラニン産� ��抑制作用に優れるためである。一般式(II)で 表される2,6-ジ-tert-ブチルフェノ-ル誘導体は� ��のままで本発明のメラニン生成抑制剤に使� ��することもできるが、アルカリを用いて塩� ��し、使用することも可能である。たとえば� ��ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金� ��塩、カルシウム塩、マググシウム塩等のア� ��カリ土類金属塩が好ましく例示できる。

 一般式(III)で表わされる化合物は何れも� �規化合物である。ここで、一般式(III)におい てR3は独立に、水素原子、アルキル基、アル� ��キシ基又はハロゲン原子を表す。かかるア� ��キル基における炭素数は1~4が好ましく、例� ��ば、メチル基 、エチル基、プロピル基、� �クロプロピル基、イソプロピル基、n-ブチル 基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロ ピルメチル基等が好適に例示でき、アルコキ シ基における炭素数は1~4が好ましく、例えば 、メトキシ基、エトキシ基等が具体的に好ま しく例示でき、ハロゲン原子としては、ヨウ 素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子な どが好ましく例示でき、塩素原子が特に好ま しく例示できる。

 一般式(III)に表される化合物のうち、好� �しいものを具体的に例示すれば、1-(3,5-ジ-ter t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジフェニ� ��メタノンが好適に例示できる。これはかか� ��化合物が特にメラニン産生抑制作用に優れ� ��ためである。一般式(III)で表される2,6-ジ-ter t-ブチルフェノ-ル誘導体はそのままで本発明 の化粧料に使用することもできるが、アルカ リを用いて塩とし、使用することも可能であ る。たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マググシ ウム塩等のアルカリ土類金属塩が好ましく例 示できる。

 一般式(I)に表される2,6-ジ-tert-ブチルフェノ -ル誘導体は、例えば、以下のような手順で� �成することができる。
 まず、2,6-ジ-tert-ブチルフェノ-ル(Aldrich)と� �所望の化合物に対応するベンゾイルクロリ� �(和光純薬)をモル比2:1で塩化メチレン等の溶 媒に溶解する。溶媒は、有機溶媒であれば特 に限定されない。その後、塩化アルミニウム 等のルイス酸を触媒として加える。ルイス酸 として塩化アルミニウムの他、例えば、塩化 鉄、三フッ化ホウ素等を使用することができ る。その後、室温(0℃~40℃)にて1時間~24時間� �拌し、反応液を有機溶剤にて抽出する。抽� �した有機層を乾燥させ、溶媒を減圧蒸留し� �シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ� �精製することで所望の化合物を得ることが� �きる。

 一般式(II)、(III)に表される2,6-ジ-tert-ブチ ルフェノ-ル誘導体も、それぞれ一般式(I)に� �される化合物の製造手順と同様に製造する� �とができる。

 斯くして得られた一般式(A)に表される化� ��物又はその塩は、皮膚の細胞において優れ� ��メラニン生成抑制作用を発揮する。この為� ��メラニン生成抑制剤の有効成分として使用� ��ることができる。かかる有効成分の薬効と� ��ては、メラニンの生成を抑制し、以て、美� ��効果を奏することが好ましく例示できる。� ��の様な作用を奏するには、一般式(A)で表さ� ��る化合物及びその塩を、メラニン生成抑制� ��中に、総量で0.01~10質量%含有する。より好� �しくは0.3~3質量%含有することが好ましい。

 本発明のメラニン生成抑制剤のメラニン� ��成抑制効果は、メラニン合成過程において� ��異的に細胞に取り込まれるチオウラシルを� ��いて測定することができる。例えば、放射� ��ラベルをしたチオウラシルを細胞内に取り� ��んだ量を測定することで、検出される放射� ��量が少ないほどメラニン生成量が少なく、� ��ラニン抑制作用が大きいと判断することが� ��きる。

 この様な、一般式(A)に表される化合物及� ��その塩には、抗菌作用、溶剤作用、紫外線� ��収作用などのメラニン生成抑制作用以外の� ��用を奏するものも存在する。一般式(A)に表� ��れる化合物及びその塩は、紫外部に広範囲� ��つ吸収係数が高く吸収ピークを有するので� ��これを利用して紫外線吸収剤としても応用� ��きる。紫外部吸収作用とメラニン生成抑制� ��用とを有することは、黒化の予防と改善の2 つの作用を兼ね備えることであり、本発明の メラニン生成抑制剤は、化粧料などの皮膚外 用剤として使用することが好ましい。なお本 発明において、皮膚外用剤におけるメラニン 生成抑制剤の含有量は、0.01質量%~10質量%。好 ましくは、0.3質量%~3質量%である。

 本発明の皮膚外用剤においては、前記メ� ��ニン生成抑制剤以外に、通常皮膚外用剤で� ��用される、任意の成分を含有することが出� ��る。この様な任意の成分としては、例えば� ��マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモ� ��コシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、� ��マシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油� ��ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤ� ��油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミ� ��ロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ� ��イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬� ��ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワック� ��類;流動パラフィン、スクワラン、プリスタ ン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、 ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等 の炭化水素類;オレイン酸、イソステアリン� �、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン� �、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン� �等の高級脂肪酸類;セチルアルコール、ステ� ��リルアルコール、イソステアリルアルコー� ��、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノ� ��ル、ミリスチルアルコール、セトステアリ� ��アルコール等の高級アルコール等;イソオク タン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、 イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン 酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ-2-エチルヘ キシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステア リル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコ ール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール 、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、ト リ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリ-2-エ チルヘキサン酸トリメチロールプロパン、ト リイソステアリン酸トリメチロールプロパン 、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタンエリト リット等の合成エステル油類;ジメチルポリ� �ロキサン、メチルフェニルポリシロキサン� �ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシ� �キサン;オクタメチルシクロテトラシロキサ� ��、デカメチルシクロペンタシロキサン、ド� ��カメチルシクロヘキサンシロキサン等の環� ��ポリシロキサン;アミノ変性ポリシロキサン 、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキ ル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロ キサン等の変性ポリシロキサン等のシリコー ン油等の油剤類;脂肪酸セッケン(ラウリン酸� ��トリウム、パルミチン酸ナトリウム等)、ラ ウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタ ノールアミンエーテル等のアニオン界面活性 剤類;塩化ステアリルトリメチルアンモニウ� �、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミン� �キサイド等のカチオン界面活性剤類;イミダ� ��リン系両性界面活性剤(2-ココイル-2-イミダ� ��リニウムヒドロキサイド-1-カルボキシエチ� ��キシ2ナトリウム塩等)、ベタイン系界面活� �剤(アルキルベタイン、アミドベタイン、ス� ��ホベタイン等)、アシルメチルタウリン等の 両性界面活性剤類;ソルビタン脂肪酸エステ� �類(ソルビタンモノステアレート、セスキオ� ��イン酸ソルビタン等)、グリセリン脂肪酸類 (モノステアリン酸グリセリン等)、プロピレ� ��グリコール脂肪酸エステル類(モノステアリ ン酸プロピレングリコール等)、硬化ヒマシ� �誘導体、グリセリンアルキルエーテル、POE� �ルビタン脂肪酸エステル類(POEソルビタンモ� ��オレエート、モノステアリン酸ポリオキエ� ��レンソルビタン等)、POEソルビット脂肪酸エ ステル類(POE-ソルビットモノラウレート等)、 POEグリセリン脂肪酸エステル類(POE-グリセリ� ��モノイソステアレート等)、POE脂肪酸エステ ル類(ポリエチレングリコールモノオレート� �POEジステアレート等)、POEアルキルエーテル� ��(POE2-オクチルドデシルエーテル等)、POEアル キルフェニルエーテル類(POEノニルフェニル� �ーテル等)、プルロニック型類、POE・POPアル� ��ルエーテル類(POE・POP2-デシルテトラデシル� ��ーテル等)、テトロニック類、POEヒマシ油・ 硬化ヒマシ油誘導体(POEヒマシ油、POE硬化ヒ� �シ油等)、ショ糖脂肪酸エステル、アルキル� ��ルコシド等の非イオン界面活性剤類;ポリエ チレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレ� �グリコール、エリスリトール、ソルビトー� �、キシリトール、マルチトール、プロピレ� �グリコール、ジプロピレングリコール、ジ� �リセリン、イソプレングリコール、1,2-ペン� ��ンジオール、2,4-ヘキサンジオール、1,2-ヘ� �サンジオール、1,2-オクタンジオール等の多� ��アルコール類;ピロリドンカルボン酸ナトリ ウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類 ;表面を処理されていても良い、マイカ、タ� �ク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム� �炭酸マグネシウム、無水ケイ酸(シリカ)、酸 化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、 ;表面を処理されていても良い、ベンガラ、� �酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、� �青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類;表� ��を処理されていても良い、雲母チタン、魚� ��箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類;レ ーキ化されていても良い赤色202号、赤色228号 、赤色226号、黄色4号、青色404号、黄色5号、� ��色505号、赤色230号、赤色223号、橙色201号、� ��色213号、黄色204号、黄色203号、青色1号、緑 色201号、紫色201号、赤色204号等の有機色素類 ;ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル� �ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエ� �ストマー等の有機粉体類;パラアミノ安息香� ��系紫外線吸収剤;アントラニル酸系紫外線吸 収剤;サリチル酸系紫外線吸収剤、;桂皮酸系� ��外線吸収剤、;ベンゾフェノン系紫外線吸収 剤;糖系紫外線吸収剤;2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オ� ��チルフェニル)ベンゾトリアゾール、4-メト� ��シ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン等の紫外� ��吸収剤類;エタノール、イソプロパノール等 の低級アルコール類;ビタミンA又はその誘導� ��、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB6トリパルミ テート、ビタミンB6ジオクタノエート、ビタ� ��ンB2又はその誘導体、ビタミンB12、ビタミ� �B15又はその誘導体等のビタミンB類;α-トコフ ェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロ ール、ビタミンEアセテート等のビタミンE類� ��ビタミンD類、ビタミンH、パントテン酸、� �ンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタ� �ン類等;フェノキシエタノール等の抗菌剤な� ��が好ましく例示できる。

 これらの必須成分、任意成分を常法に従� ��て処理し、ローション、乳液、エッセンス� ��クリーム、パック化粧料、洗浄料などに加� ��することにより、本発明の皮膚外用剤は製� ��できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮� ��に外用で適用されるものであれば特段の限� ��はなく応用でき、例えば、医薬部外品を含� ��化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が� ��ましく例示できる。

 以下に、本発明について、実施例を挙げ� ��更に詳細に説明を加えるが、本発明がかか� ��実施例にのみ、限定されないことは言うま� ��もない。