Beschreibung:

Die Anmeldung betrifft acetalisch geschützte enantiomerenreine α-Arylalkancarbonsäuren, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung enantiomerenreiner Säuren und enantiomerenreiner pharmakologisch wirksamer basischer α-Arylalkancarbonsäureester.

α-Arylalkancarbonsäuren und deren Derivate, insbesonders auch basisch substituierte Arylalkancarbonsäureester, sind ein Strukturtyp, welcher in einer Reihe von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen auftritt. Die meisten Wirkstoffe dieser Verbindungsklasse werden als Razemate eingesetzt.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind acetalisch geschützte enantiomerenreine α-Arylalkankarbonsäuren der allgemeinen Formel

in welcher A,B,C und D Wasserstoff oder eine Methylgruppe in beliebiger Kombination, m,n und n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe aus m und n 1 oder 2 sein muß und in welcher Ar substituiertes oder unsubstiuiertes Aryl und substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl in

beliebiger Kombination bedeutet und in welcher R-^ verzweigtes und unverzweigtes Alkyl, vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen das Bicycloheptan-Ringsystem ein ^• Bornanringsystem (A,B,C = Methyl, D = H) ist und in welchen n die Zahl 0 bedeutet, da solche Verbindungen sowohl als (R)- als auch als (S)-Enantiomere relativ leicht aus gängigen Naturstoffen ( D-Campher, L-Borneol) zugänglich sind.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind ein Verfahren zur Herstellung derartiger acetalisch geschützter α-Arylalkancarbonsäuren, sowie deren Verwendung als lipophiles α-Arylalkansäure-Prodrug, sowie weiters deren Verwendung zur Herstellung enantiomerenreiner α-Arylalkancarbonsäuren und bisher nicht in enantiomerenreiner Form bekannter pharmakologisch wirksamer basischer α-Arylalkancarbonsäureester und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein aktiviertes Derivat, vorzugsweise ein racemisches Säureanhydrid, einer raze ischen Säure der allgemeinen Formel

worin Ar und R ₁ die in der Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einer enantio erenreinen Verbindung der allgemeinen Formel

worin A,B,C,D,m und n die in allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, zum Beispiel Pyridin, umgesetzt wird. Das bevorzugt gebildete Diastereomer der allgemeinen Formel I, welches die in der allgemeinen Formel

angegebene Relativkonfiguration des acetalischen Zentrums und des Chiralitätszentrums aufweist, wird vorzugsweise unter Anwendung von Kristallisation oder chromatographischen Methoden gereinigt.

Enantiomerenreine α-Arylalkancarbonäuren der allgeneimen Formel II lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen

Formel I leicht ohne Razemisierung durch Zusatz katalytischer Mengen von Säure zu Lösungen dieser Verbindungen herstellen. Die zur Trennung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III läßt sich dabei leicht, zum Beispiel als Methylacetal rückgewinnen.

Enantiomerenreine α-Arylalkancarbonäuren werden bisher vor allem durch Razemattrennung über Salzbildung hergestellt. Das der Anmeldung zugrundeliegende Verfahren bietet gegenüber diesen Verfahren den Vorteil, daß durch Auswahl der Verbindung der allgemeinen Formel II die Absolutkonfiguration der gewünschten Säure von vorneherein gewählt werden kann und daß die Enantiomerenreinheit nach erfolgter Trennung unmittelbar, vorzugsweise durch spektroskopische Methoden, überprüft werden kann. Weiters ist das gegenständliche Verfahren weniger zeit- und arbeitsaufwendig und mit weniger Ungewißheit über den Erfolg behaftet, als die üblichen Razemattrennungsverfahren durch Kristallisation von Salzen.

Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von bisher nicht in enantiomerenreiner Form bekannten pharmakologisch wirksamen basischen α-Arylalkancarbonsäureestern und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze der allgemeinen Formel

in welcher R ₂ und R ₃ verzweigtes oder unverzweigtes nieder Alkyl und unsubstituiertes oder substituiertes Aryl in beliebiger Kombination bedeutet oder ₂ = R ₃ eine unsubstituierte oder substituierte Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und in welcher p die Zahl 1 bis 3 bedeutet, gelingt durch säurekatalysierte Abspaltung der enantiomerenreinen Säure der allgemeinen Formel II, deren razemisierungsfreie Aktivierung, vorzugsweise als Säurechlorid, und Umsetzung mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

worin R ₂ , ₃ und p die gleiche Bedeutung wie in Formel V haben, und gegebenenfalls durch Überführung in ein therapeutisch wirksames Salz.

Insbesonders können bei dieser Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die bisher nicht in enantiomerenreiner Form beschriebenen, in raze ischer Form als Wirkstoffe (Buteta at, Butamirat) eingesetzten basischen Ester (+)-(S)-α-Ethyl-benzol-essigsäure-2-(diethylamino)- ethylester, (+)-S-α-Ethyl-benzol-essigsäure-2-[2-(diethyl¬ amino)ethoxy]ethylester, sowie deren (R)-Enantiomere hergestellt werden.

Beispiele:

Obwohl in den angegebenen Beispielen jeweils die Herstellung nur eines Enantiomers beschrieben ist, ist unter Verwendung der Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel III die Darstellung des anderen Enantiomers möglich.

Beispiel 1:

[2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Ethyl-benzolessigsäure-octa- hydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylester:

40.66 g α-Ethylbenzolessigsäureanhydrid werden in Pyridin mit 17g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-Octahydro-7,8,8-tri- methyl-4,7-methanobenzofuran-2-ol versetzt und die Lösung über Nacht gerührt. Das überschüssige Anhydrid wird mit Wasser hydrolysiert, die Lösung mit Petrolether/Ether überschichtet und mit gesättigter Kupfersulfatlösung, 2n Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden mit Ether/Petrolether rückgeschüttelt, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert eingedampft. Durch Umkristallisation aus reinem Petrolether werden 21.8 g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Ethyl-benzol- essigsäure-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran- 2-ylester erhalten. Weiße Kristalle, Fp. : 56°-57°C; [<*] _{D 2} s = - 59.8° (c = 1.08 in Aceton) .

Beispiel 2:

[2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Methyl-benzolessigsäure-octa- hydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylester

- 1 -

Zu 1 g α-Methylbenzolessigsäurechlorid in 5 ml Dichlormethan werden 5 ml wasserfreies Pyridin zugegeben und unter Eiskühlung 413 mg [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-Octahydro- 7,8,8-trimethyl- 4,7-methanobenzofuran-2-ol in Pyridin zugetropft und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird einige Minuten mit Wasser gerührt, dann wird mit Petrolether überschichtet, mit Kupfersulfatlösung und 2n Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden rückextrahiert, die gesammelten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über 25 g mit Triethylamin imprägniertem Kieselgel ( Eluens PetroletherE/Ether = 8/1 ) gereinigt. Ausbeute: 620 mg Diastereomerengemisch. Durch Umkristallisieren aus reinem Petrolether werden 300 mg reiner [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,- 7aα) ]-α-Methyl-benzolessigsäure-octahydro-7,8,8-trimethyl- 4,7-methanobenzofuran-2-ylester erhalten. Farblose Kristalle, Fp. 96-98°C, [o] _{D 2 Q} ~ -64.2° (c = 0.53 in Dichlormethan) .

Beispiel 3:

S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure :

5.05 g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Ethyl-benzolessigsäure, Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylester werden in Ether in Gegenwart von Methanol und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure gerührt. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Natriu hydrogen- carbonat gewaschen. Die gesammelten wäßrigen Phasen werden mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Es können 3.1 g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-2-Methoxy-octa- hydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran rückgewonnen werden. Die gesammelten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- phasen werden mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 2.44 g S(+)-α-Ethyl-benzol-essigsäure erhalten. Hellgelbes Öl; [αJ _{D 25} = 101.9° (c= 0.979 in Aceton) .

Beispiel 4:

S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-2-(diethylamino)ethyleste r:

4,1 g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Ethyl-benzolessigsäure- octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-ylester werden nach der für Beispiel 3 angegebenen Vorschrift in die freie Säure übergeführt und diese mit 10 ml Thionylchlorid 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Das erhaltene S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäurechlorid (2,1g) wird mit 2.7 g Diethylaminoethanol in Dichlormethan gerührt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Ether verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit 2n Salzsäure extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Ether ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Feinvakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 1,9 g S(+)-α- Ethyl-benzolessigsäure-2-(diethylamino)ethylester als gelbliches Öl erhalten. Sdpkt. : > 80°C/0.01 Torr (Luftbad). [α] _{D 25} = +41.2° (c= 0.92 in Aceton). ^Η-NMR

(CDC1 ₃ ) : δ = 7.22 (s; 5H, Aromaten-H) , 4.08 (t, J=6.3Hz; 2H, 1-H,Alkohol) , 3.4 (t, J = 6.75Hz; 1H, C*rH) , 2.6 (t, J = 7.2Hz; -2H, 2-H,Alk.), 2.43 (q, J = 9Hz;

4H, 2 N(Et)-CH ₂ ), 2.3 - 1.43 (m; 2H, Et-CH ₂ ), 0.9 (t, J =

8.1Hz; 6H, 2 N(Et)-CH ₃ ), 0.83 (t, J = 8.1Hz; 3H, Et-CH ₃ ).

Beispiel 5:

S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-[2-(diethylamino)ethoxy]e thyl¬ ester:

Aus 0,8 g [2S-(2α(R*) ,3aα,4ß,7ß,7aα) ]-α-Ethyl-benzolessig- säure-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl- ester werden nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift 400 mg S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäurechlorid erhalten und mit 710 mg 2-[2-(Diethylamino)ethoxy]ethanol in Dichlormethan gerührt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Ether verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden mit Ether gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen werden mit 2n Salzsäure extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Ether ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 640 mg S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-[2-(Diethylamino)ethoxy]- ethylester erhalten. Gelbliches Öl, Sdpkt. : > 80°C/0.01 Torr (Luftbad); [α] _{D 25} = 30° (c = 1.033 in Aceton). ^-H-NMR (CDC1 ₃ ) : δ = 7.29 (s; 5H, Aromaten-H) , 4.3 -4.08 ( , 2H, 1-H,Alkohol) , 3.6 (t, J = 4.5Hz; 1H, C*-H) , 3.48 (t, J = 6.75; 4H, 2-H,Alk., 3-H,Alk.), 2.6 (t, J = 9Hz; 2H ; 4-H,Alk.), 2.55 (g, J = 9Hz; 4H, 2 N(Et)-CH ₂ ), 2.35 - 1.5 ( ; 2H, Et-CH ₂ ) , 1 (t; J = 9Hz; 6H, 2 N(Et)-CH ₃ ), 0.9 (t; J = 7.65Hz; 3H, Et-CH ₃ ).

Beispiel 6 :

S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-2-(diethylamino)ethyleste r- 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat :

1.15 g Citronensäure werden in Aceton mit 1.42 g S(+)-α- Ethyl-benzolessigsäure-2-(diethylamino)ethylester versetzt. Es werden 2.27g S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-2-(diethyl¬ amino)ethylester- 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat erhalten. Weiße Kristalle, Fp. : 107-108°C; [α] _{D 2 Q} = 29.4° (c = 0.905 in Ethanol) .

Beispiel 7:

S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-[2-(diethylamino)ethoxy]e thyl¬ ester- 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat:

222 mg Citronensäure werden in Aceton mit S(+)-α-Ethyl- benzol- essigsäure-2-[2-(Diethylamino)ethoxy]-ethylester versetzt. Es werden 504 mg S(+)-α-Ethyl-benzolessigsäure-2- [2-(diethylamino)- ethoxy]-ethylester-2-hydroxy-l,2,3- propantricarboxylat erhalten. Weiße Kristalle, Fp. : 78-79°C. [α] _{D 20} = 21.1° (c = 0.965 in Ethanol).