worin einer der Reste R', R2, R3, R4 oder R5 und einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder Rl° die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hal, -S-A, OA, -SO2A, Ph, OPh, Het, OH, NH2, NHA, NA2 oder-CO-A, X fehit oder S, SO2, (CH2) n, CO, O oder OCH2, A Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder 1, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OA, NHa, NHA, NA2, F, Cl, Br und/oder CF3 substituiertes Phenyl, Het einkerniges unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, CN und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalt,

n 1,2 oder 3, bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden auch alle tautomeren und cis-trans-Isomeren, sowie wie alle Prodrugs erfaßt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert- vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel- lung von Arzneimitteln verwendet werden konnen.

Es wurde gefunden, daR die Verbindungen der Formel I und ihre physio- logisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharma- kologische Eigenschaften besitzen.

Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren des zellularen Na+/H+-Antiporters vom Subtyp 1, d. h. um Wirkstoffe, die den Na+/H+- Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Dusing et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen, die sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien eignen, die als Folge von Sauerstoffmangel auftreten.

Die neuen Verbindungen können auch zur Behandlung des Insulin- unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) verwendet werden.

Der bekannteste Wirkstoff der Gruppe der Acylguanidine ist Amilorid.

Diese Substanz zeigt jedoch in erster Linie eine blutdrucksenkende und saluretische Wirkung, was insbesondere bei der Behandlung von Herz- Rhythmus-Störungen unerwünscht ist, wahrend die antiarrhythmischen Eigenschaften nur sehr schwach ausgeprägt sind.

Benzoylguanidine sind z. B. in DE 44 04 183 beschrieben. Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sind jedoch strukturell deutlich von den hier beanspruchten verschieden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der vorliegenden Anmeldung zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken die Substanzen allen pathologischen hypoxischen und ischamischen Schadigungen entgegen, so daß die dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt werden können. Die Wirkstoffe sind ebenfalls fur präventive Anwendungen gut geeignet.

Aufgrund der protektiven Wirkungen dieser Substanzen bei pathologi- schen, hypoxischen oder ischämischen Situationen resultieren daraus weitere Anwendungsmöglichkeiten bei chirurgischen Eingriffen zum Schutz zeitweilig minderversorgter Organe, bei Organtransplantationen zum Schutz der entnommenen Organe, bei angioplastischen Gefäß-oder Herzeingriffen, bei Ischamien des Nervensystems, bei der Therapie von Schockzustanden und zur praventiven Verhinderung der essentiellen Hypertonie.

Ferner können die Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell- proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetische Spatkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die Substanzen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von Krank- heiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na+/H+-Antiporters z. B. in Erythrozyten, Thrombozyten oder Leukozyten begleitet werden.

Die Wirkungen der Verbindungen können mit Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. von N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) oder von L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang und J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993) angegeben werden.

Als Versuchstiere eignen sich z. B. Mause, Ratten, Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Affen oder Schweine.

Die Wirkungen der Verbindungen zur Behandlung des NIDDM können analog den in der WO 99-08795 beschriebenen Methoden ermittelt werden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäR den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen- produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als Inhibitoren des zellulären Na+/H+ Antiporters vom Subtyp 1 sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).

In den angegebenen Formeln bedeutet A eine verzweigte oder unver- zweigte Alkylgruppe mit 1,2,3,4,5 oder 6, bevorzugt 1,2,3 oder 4, insbesondere 1,2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methylpentyl).

In A können auch 1-7 H-Atome durch Fluor oder Chlor ersetzt sein. A bedeutet daher z. B. auch Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.

Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R', R2, R3, R4 oder R5, sowie einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10

ein und/oder zwei andere Reste H, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen oder Alkylsulfonyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, und die verbleibenden Reste H.

X bedeutet vorzugsweise S, SO2, CH2, CH2CH2, CO oder X fehit.

Ph bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p- Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-Isopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p- Nitrophenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-- phenyl, o-, m-oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m-oder p- Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxy- phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Ethyl- amino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor-oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2- Nitro-4-N, N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Het bedeutet z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5- Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1-

oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia- diazol-4-oder-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollstandig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder- 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3- oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl , 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochino lyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3, 4-(difluoromethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2, 3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

"Mehrfach"bedeutet zwei-, drei-, vier-oder fünffach.

Unter Solvaten versteht man z. B. Hydrate, wie die Hemi-, Mono-oder Dihydrate, oder z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br.

Allgemein glit, da# s*mtliche Reste wie z. B. A, die mehrfach im Molekül auftreten können, gleich oder verschieden, d. h. unabhangig voneinander sein konnen.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der nachstehenden Formel la la, worin einer der Reste R', R2 oder R3 und R6 sowie alle tautomeren Formen und cis-trans-Isomeren,

die anderen Reste jeweils unabhangig voneinander H, A, oder-S02A, X fehlt oder S, S02, (CH2) n, CO, A Alkyl mit 1-8 C-Atomen, n 1 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formal I gemä# Anspruch 1, sowie von deren Salzen und/oder Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II worin einer der Reste R', R2, R3, R4 oder R5 und einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R"

Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe, bedeuten, die anderen Reste jeweils unabhangig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit Guanidin umsetzt, oder b) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Saure in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden im ubrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in der oben angegebenen Patentanmeldung) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die fur die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht naher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daRt man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein aktiviertes Carbonsäurederivat der Formel II, wobei Q besonders be- vorzugt Cl, Br, I oder eine reaktionsfahig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C- Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy) ist, mit Guanidin umsetzt. Besonders geeignet sind auch Reaktionsvarianten, bei denen die freie Carbonsaure II (Q = OH) in an sich bekannter Weise zu dem jeweiligen aktivierten Derivat umgesetzt und dieses dann direkt, ohne Zwischenisolierung, mit Guanidin oder geschutztem Guanidin zur Reaktion gebracht wird. Methoden, bei denen eine Zwischenisolierung entbehrlich ist, sind beispielsweise eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder die Mukaiyama-Variante (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Die als Zwischenstufen verwendeten Carbonsäuren der Formel II, worin zwei der Reste R1-R10 COOH bedeuten, sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen mit der 2-Methyl-propensaure-guanidid-Struktur werden in der Regel ebenfalls aus den Dicarbonsäure hergestellt : a) durch Reduktion zu den Dialkoholen (z. B. mit LiAIH4), b) anschließende Oxidation zu den Dialdehyden (z. B. mit DMSO/Oxalylchlorid nach Swern), c) Olefinierung mit 2-Phosphonopropionsauretriethylester nach Horner- Emmons (wie beschrieben in Eur. J. Physio. 1998,436,797-800), d) Verseifung der Diester zu den Dicarbonsauren (z. B. mit NaOH), e) Guanylierung der ungesättigten Dicarbonsäuren zu den Bisacylguanidinen.

Die angegebenen Reaktionen sind Standardreaktionen der Organischen Chemie und werden beispielsweise in J. March, Adv. Org. Chemistry, 3rd.

Ed., John Wiley & Sons (1985) beschrieben.

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem

protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren inerten organischen Losungsmittel.

Eine bevorzugte Variante besteht allerdings auch darin, das man die Reaktionspartner direkt, ohne Zusatz eines Lösungsmittels, miteinander zur Reaktion bringt.

Bei der Herstellung von 11 oder bei der Umsetzung von 11 mit Guanidin ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Uber- schuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z. B. Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxide,-carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin, Pyridin oder N-Ethyl- diisopropylamin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Losungsmittel dienen konnen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat ; Amide wie Phosphorsaurehexamethyltriamid ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff- tetrachlorid ; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktions- temperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 20° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 12 Stunden.

Häufig empfiehit es sich auch, das Guanidin in geschützter Form, z. B. als Boc-oder als Cbz-Derivat umzusetzen.

In diesem Fall können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe fur die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Aminogruppen entsprechende geschützte Aminogruppen enthalten (Prodrugs), vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umset- zungen zu schutzen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nach- dem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgefuhrt worden ist. Typisch fur solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. 2,4-Dinitro- phenyl (DNP)), Aralkoxymethyl- (z. B. Benzyloxymethyl (BOM)) oder Aral- kylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Amino-. schutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) ent- fernt werden, ist ihre Art und Größe im ubrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Aus- druck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, arali- phatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sul- fonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele fur derartige Acylgruppen sind Alkanol wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aral- kanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Benzoyl oder Toluoyl ; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl ; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl

(BOC), 2-Jodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktio- nellen Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Sauren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsaure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispiels- weise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugs- weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen- det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70% iger Perchlorsäure im Verhältnis 9: 1. Die Reaktionstemperaturen fur die Spal- tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50° ; vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40% iger Trifluoressigsaure in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCI in Dioxan bei 15-60° abgespal- ten weden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20% igen Losung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-50°. Eine Abspal- tung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10% igen Losung von 2-Mercaptoethanol in DMF/Wasser bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck-

mäßig auf einem Trager wie Kohle) abgespalten werden. Als Losungs- mittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B.

Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydro- genolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-10% igem Pd-C in Methanol bei 20-30°.

Eine Base der Formel I kann ferner mit einer Saure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Fur diese Umsetzung kommen Sauren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Sauren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure.

Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsaure, Phosphorsauren wie Orthophosphorsäure, Sulfa- minsaure, ferner organische Sauren, insbesondere aliphatische, alicycli- sche, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehr- basige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essig- saure, Propionsäure, Pivalinsaure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bern- steinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsaure, Milchsaure, Wein- saure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-oder 3-Phenylpropion- saure, Citronensäure, Gluconsaure, Ascorbinsaure, Nicotinsaure, Isonico- tinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxy- ethansulfonsaure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin- mono-und-disulfonsauren, Laurylschwefelsaure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Tr1 ger- oder Hilfsstoff und gegebenen- falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff (en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun- gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche

5 bis 6 sowie gegebenenfalls Trager-und/oder Hilfsstoffe und gegebenen- falls andere Wirkstoffe.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Tragerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich fur die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzyl- alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Starke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Safte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, fur die topische Anwendung Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schaume, Aerosole, Lösungen (z. B. Lösungen in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1,2-Propandiol oder deren Gemischen untereinander und/oder mit Wasser) oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Insbesondere fur die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Geleit-, Konservierungs-, Stabi- lisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotisches Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere Saugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mause verabreicht und bei der thera- peutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des cardiovascularen Systems. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Arrhythmien, ins-

besondere wenn diese durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden, von Angina pectoris, Infarkten, Ischämien des Nervensystems wie z. B.

Schlaganfall oder Hirnodeme, von Schockzustanden und zur Praventiv- behandlung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Anspruche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekampfung von Erkrankungen, vorzugsweise von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).

Die Substanzen können ferner als Therapeutika bei Erkrankungen einge- setzt werden, bei denen Zellproliferationen eine Rolle spielen wie Arterio- sklerose, diabetische Spatkomplikationen, Tumorerkrankunken, Fibrosen sowie Organhypertrophien und-hyperplasien, insbesondere bei Erkran- kungen der Prostata.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analo- gie zu bekannten Antiarrhythmika, z. B. Aprindin, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,01 und 5 mg, insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 0,1, insbesondere zwischen 0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis fur jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin- dung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, trennt die organische Phase ab, trocknet

die organische Phase uber Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

Beispiel 1 Eine Lösung von 1,0 g 3- [2- (3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesaure in 30 mi 1-Methyl-2-pyrrolidon wird mit 1,89 g 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid versetzt und 2 h bei RT geruhrt. Man gibt 1,788 g Boc-Guanidin und 3,15 mi N-Ethyl-diisopropylamin zu und rührt 2 h nach (Mukaiyama-Reaktion).

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,85 g N- {3- [2- (3-N-Boc-Guanidino- carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-N'-Boc-guanidin ("AA") limil.

Beispiel 2 0,5 g"AA"wird mit 20 mi 25 %iger Salzsäure versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,37 g N- {3- [2- (3- Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp.

295-297° (Zersetzung).

Analog erhält man aus 3-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure N-{3-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzOyl}-guanidi n, Dihydrochlorid, Fp. 180° ; <BR> <BR> aus 4- [2- (2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesaure<BR> N- 4- [2- (2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 190° ;

aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanid in, Dihydrochlorid, Fp. 335,4°; aus 2- [2- (2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesaure N- {2- [2- (2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 280-283° ; <BR> <BR> aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure<BR> N- {4- [ (2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 269,7°; aus 4- [ (2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-2-methyf-5-methylsulfonyf- benzoesäure N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-2-methyl-5- methylsulfonyl-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 289,5°; aus 3-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure N-{3-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzyl}-guanidi n, Dihydrochlorid, Fp. 288° ; aus 3- [ (4-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesaure N-{3-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzyl}-guanidi n, Dihydrochlorid, Fp. 287° ; aus 3- [ (3-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesaure N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-=benzyl}-guanid in, Dihydrochlorid, Fp. 275°.

Beispiel 3 Analog den Beispielen 1 und 2 erhalt man aus Biphenyl-2, 2'-dicarbonsäure

N-{2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 302° (Zersetzung); aus Biphenyl-4, 4'-dicarbonsäure N-{4-(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl{-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 347° (Zersetzung); aus Biphenyl-3, 3'-dicarbonsäure N-{3-(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 271-273° (Zersetzung); aus 3- [2'- (2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2-methyl-acrylsaure N- 3- [2'- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2-<B R> methyl-acryloyl}-guanidin Dihydrochlorid, Fp. 230° (Zersetzung); aus 3- [4'- (2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylsaure N-t3- [4'- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 312-315° ; aus 3- 4- [4- (2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsaure N- (3- {4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 269,2°; aus 3- {4- [3- (2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsaure N- (3- {4- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285,7°;

aus 3- {3- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N- (3- 3- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 104, 1° ; aus 3- {2- [4- (2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsaure N-(3-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phe nyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 184-187° ; aus 3-2- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsaure N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189° (Zersetzung); aus 3- {2- [4- (2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsaure N- (3- {2- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189-190° ; aus 3- {2- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 259,0°; aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-henyl}-2-methyl-acrylsà ¤ure N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo)-propenyl)-benzyl]-ph enyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 194-197° ; aus 3- 4- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N-(3-{4-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfa nyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285° ; aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methy l- acrylsäure N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 315° ;

aus 3- {4- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N- (3- {4- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 234° ; aus 3- {3- [4- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N- (3- {3- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoisulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 279° ; aus 3- {3- [2- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N- (3- {3- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 223° ; aus 3- {3- [4- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N-(3-{3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfa nyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 211° ; aus 3-(2-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-met hyl- acrylsäure N-[3-(2-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)phenyl]-e thyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 160-165° ; aus 3- {3- [3- (2-Carboxy-propenyl)-benzoisulfanyl]-phenyll-2-methyl- acrylsäure N- (3- {3- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoisulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 237° ; aus 3- {3- [3- (2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl- acrylsäure N-[3-{3-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfo nyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 240° ;

aus 3- (3- {2- [3- (2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-methyl- acrylsäure N- [3- (3- {2- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 156° (Zersetzung); aus 3-(3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-met hyl- acrylsäure N- [3- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 175-180°.

Beispiel 4 Eine Suspension von 1,0 g 4-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure in 35 ml THF wird mit 1,2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und versetzt und 2 h nachgerührt. Eine Mischung von 2,12 g Guanidiniumchlorid in 4,1 mi Natriummethylat (30 % ige Losung in Methanol) wird eingeengt und die Benzoesäurelösung wird dazu gegeben und 2 Stunden nachgerührt.

Man arbeitet wie üblich auf und erhalt 0,84 g N-{4-[2-(3-Guanidino- carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 262-266° (Zersetzung).

Analog erhält man <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 4- [ (4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesaure<BR> <BR> <BR> <BR> N- 4- [ (4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 269,3°; aus 3- [ (3-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesaure N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin , Dihydrochlorid, Fp. 224,2°; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aus 3- [ (4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesaure<BR> <BR> <BR> <BR> N- {3- [ (4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 273-275° ; aus 4- [ (4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesaure

N- {4- [ (4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 295-297° ; <BR> <BR> aus 2- [ (4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesaure<BR> N- {2- [ (4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 247-249° ; aus 2- [ (3-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesaure N-{2-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanid in, Dihydrochlorid, Fp. 239-240° ; aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfonyl]-benzoesäure N- {2- [ (2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 300,4°; aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfonyl]-benzoesäure N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl}-benzoyl}-guanid in, Dihydrochlorid, Fp. 261,8°; aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin , Dihydrochlorid, Fp. 271-273°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen: Beispiel A: Injektionsglaser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat werden in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsglaser abgefullt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthalt 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthalt 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28, 48 g Na2HPO4 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, fühlt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstarke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthalt.

Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthalt.

Beispiel H: Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthalt 10 mg Wirkstoff.