以下、本発明を実施するための最良の形態( 以下、単に「本実施形態」という。)につい� �詳細に説明する。なお、本発明は、以下の� �施の形態に限定されるものではなく、その� �旨の範囲内で種々変形して実施することが� �きる。
 本実施形態の核粒子は、結晶セルロースを5 0質量%以上含有し、平均粒子径が100μm未満で� ��り、相対流動性指数が7.0~30.0であり、比表� �積が0.15m ² /g未満であり、タッピング嵩密度が0.80g/mL以� �である。
 本実施形態の核粒子は、結晶セルロースを5 0質量%以上含有する。ここで、「結晶セルロ� ��ス」とは、第15改正日本薬局方の「結晶セ� �ロース」の規格に適合するものを意味する� �

 結晶セルロースを50質量%以上より多く含有� ��ることにより、以下に述べるような、平均� ��子径100μm未満で、かつ本願で規定する物性� ��満たす微粒子核が得られ、核粒子に適当な� ��度が付与され、レイヤリング時、フィルム� ��ーティング時の摩損が少なくなる。核粒子� ��強度及び摩損性の点から、核粒子は、結晶� ��ルロースを70質量%以上、より好ましくは80� �量%以上、さらに好ましくは95質量%より多く� ��有することが好ましく、製剤処方簡略化の� ��点からは結晶セルロース100%であることが最 も好ましい。   

 本実施形態において用いる結晶セルロース� ��しては、平均重合度が60~350であるものが好� ��しい。このような結晶セルロースは、例え� ��、リンター、パルプ、再生繊維等のセルロ� ��ス質材料を、酸加水分解、アルカリ加水分� ��、スチームエクスプロージョン分解、又は� ��れらの組み合わせにより加水分解すること� ��よって得ることができる。加水分解の前又� ��後に粉砕等の機械的処理を施すことも好ま� ��い。
 結晶セルロースの平均重合度が350を超える� ��、核粒子に繊維性が現れ、磨砕されにくく� ��かつ、核粒子の真球度が低くなるので好ま� ��くない。また、平均重合度が60未満では、� �晶セルロース分子の絡み合いが少なくなる� �め、核粒子の硬さが不足するので好ましく� �い。結晶セルロースの平均重合度は、好ま� �くは100~300、さらに好ましくは120~270である。

 本実施形態の核粒子は、結晶セルロース� ��外の成分として、例えば、結合剤(例えば、 ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、ポリビニルアルコール、ポビドン、マ クロゴール等)、フィルムコーティング剤(例� ��ば、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒ� ��ロキシプロピルメチルセルロースアセテー� ��サクシネート、カルボキシメチルエチルセ� ��ロース、エチルセルロース、エチルセルロ� ��ス水分散液、アミノアルキルメタアクリレ� ��トコポリマーE、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリ� ��酸コポリマーLD、アミノアルキルメタアク� �レートコポリマーRS、硬化油等)、界面活性� �(例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキ� ��エチレンポリオキシプロピレングリコール� ��ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム� ��)、賦形剤(例えば、トウモロコシデンプン� �ジャガイモデンプン、コメデンプン、粉糖� �乳糖、D-マンニトール、トレハロース、結晶 セルロース・カルメロースナトリウム等)、� �壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピル� ��ルロース、カルメロースカルシウム、クロ� ��カルメロースナトリウム、部分アルファー� ��デンプン等)、無機物質(例えば、タルク、� �テアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸� �合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン等)、� ��の他の添加剤などの製剤や食品等に一般的� ��使用可能な成分を含有することができる。

 本実施形態の核粒子の平均粒子径は、100μm� ��満である。ここで、平均粒子径とは、ロー� ��ップ型篩分機、振動型篩分機、超音波篩分� ��、エアージェットシーブと一般的に言われ� ��空気分散式篩分析装置等の一般的な篩分機� ��用いて粒度分布を測定し、その累積50質量%� ��粒度を3回測定した、その平均値のことをい う。
 レイヤリング、フィルムコーティング時に� ��集を起こさないという観点から、本実施形� ��の核粒子の平均粒子径は10μm以上が好まし� �、30μm以上がより好ましく、50μm以上がさら� ��好ましい。細粒剤や口腔内崩壊錠に適用し� ��場合の口腔内でのザラツキ防止の観点や、� ��粒含有錠に適用した場合の顆粒と賦形剤の� ��離偏析抑制の観点から、本実施形態の核粒� ��の平均粒子径は、100μm未満が好ましく、90μ m以下がより好ましい。本実施形態の核粒子� �平均粒子径は、好ましくは10μm以上100μm未満 、より好ましくは30μm以上100μm未満、さらに� ��ましくは50μm以上100μm未満、最も好ましく� �50μm以上90μm以下である。 

 また、本実施形態において、核粒子の粒度� ��布は、できるだけ狭いことが好ましく、粒� ��径が125μm以上の粒子の割合が10質量%以下で� ��ることが好ましい。粒子径が125μm以上の粒� ��の割合が10質量%を超えると、大粒子が多く� ��るため、これを用いて調製した顆粒の口腔� ��でのざらつきが大きくなるため好ましくな� ��。ここで、粒子形が125μm以上の粒子の割合� ��は、ロータップ式篩分機、振動型篩分機、� ��音波篩分機、エアージェットシーブと一般� ��に言われる空気分散式篩分析装置等の一般� ��な篩分機を用いて粒度分布を求めた際の、1 25μm以上の篩に残留した粒子の割合をいう。
 さらに、平均粒子径に対して小さい粒子の� ��合も、できるだけ少ないことが好ましく、D 50/D10の値が2.0以下であることが好ましく、1.6 以下がより好ましい。
 ここで、D10、D50とは、上記の一般的な篩分� ��を求めて粒度分布を求めた際の篩下積算10%� ��及び積算50%の粒度を意味し、D50は平均粒子� ��と同意義である。D50/D10の値が2.0より大きい 場合、平均粒子径の半分以下の粒子径である 粒子が10%以上存在することを意味し、フィル ムコーティング時の被膜厚みの不均一につな がるため、好ましくない。
 なお、粒子径が32μm以下の粒子の粒度分布� �、エアージェットシーブと一般的に言われ� �空気分散式篩分析装置を使用して測定する� �とが好ましく、所望の目開きの篩を用いて� �料5gを5分間篩分し、篩を通過した粒子の質� �を測定することにより求めたることができ� �。

 本実施形態の核粒子の相対流動性指数は、7 .0~30.0であり、好ましくは7.0~15.0、より好まし くは8.0~13.0である。
 本実施形態において、相対流動性指数とは� ��粉体の流動性に関する指標であり、最大圧� ��応力が30kPaの時の最大圧密応力/単軸崩壊応� ��である。
 相対流動性指数=最大圧密応力(=30)/単軸崩壊 応力
 ここで、最大圧密応力は核粒子集合体を圧� ��するのに用いられた力[kPa]、単軸崩壊応力� �は圧縮された核粒子集合体を崩壊して流動� �開始させるのに必要な剪断応力[kPa]であり、 それぞれ以下の式1、式2で表される。
(式1)
 最大圧密応力[kPa]
=(A-(A ² sin ² θ-τ ² cos ² θ) ^0.5 )/cos ² θ)
×(1+sinθ)-(C/tanθ)
 ここで、A=σ+C/tanθ (式2)
 単軸崩壊応力[kPa]=2×C(1+sinθ)/cosθ

 式中、C:凝集力[kPa]、θ:内部摩擦角、τ:剪断 力[kPa]、σ:垂直荷重[kPa]である。
 Cは凝集力[kPa]であり、核粒子同士の結合力� ��ある。
 θは内部摩擦角であり、核粒子が互いに移� �して滑らせるための力を意味する。すなわ� �、垂直荷重を負荷した核粒子集合体を水平� �向に剪断する際に内部摩擦に起因して生じ� �摩擦抵抗は垂直荷重に比例するが、その場� �の比例定数をtanθとした時の角度θが内部摩� ��角である。
 τは、剪断応力[kPa]であり、垂直荷重σ[kPa]� �負荷された核粒子集合体を剪断する際に必� �な力を意味する。

 相対流動性指数は、例えば、以下の測定方� ��により求められる。
 まず、C、θを次のようにして求める。
 測定には、粉粒体流動性測定装置シェアス� ��ャンTS-12(商品名、日本ルフト株式会社販売) を使用することができる。専用の回転セル容 器にサンプル核粒子を30mLすり切りまで充填� �た後、ヘッドセルを下ろして、わずかな隙� �で分離された二つの平行なリングの間でま� �垂直荷重σを負荷してサンプル核粒子を圧密 する。垂直荷重σを負荷した状態で下部リン� ��を上部リングに対して動かし、定常状態に� ��したところで、サンプル核粒子集合体を剪� ��するのに必要な剪断力τを求める。定常状� �に達した後、垂直荷重を一定の割合で減少� �せ、そのときの剪断力の降下を測定する。� �のときの垂直荷重と剪断力データを、垂直� �重をx軸、剪断力をy軸としてプロットする。 このプロットは、破壊包絡線と呼ばれ、破壊 包絡線のy切片が凝集力C、傾きが内部摩擦角� �を表す。このようにして求めたC、θの値と(� ��1)、(式2)から、垂直荷重σにおける、最大圧 密応力と単軸崩壊応力を算出する。
 ここでは、例えば、垂直荷重σとして、3、6 、9、15kPaの4水準の垂直荷重を負荷し、各々� �垂直荷重σにおける最大圧密応力と短軸崩壊 応力を、上記の方法にて算出する。
 次に、各垂直荷重σにおける最大圧密応力� �単軸崩壊応力を、単軸崩壊応力をY軸、最大� ��密応力をX軸として、プロットし、前述の例 で言えば4点プロットし、そのプロットから� �似直線を得、この近似直線から、最大圧密� �力が30kPaの時の単軸崩壊応力を求め、相対流 動性指数を求める。

 相対流動性指数が大きいほど、圧縮に使� ��れる最大圧密応力に対して、流動を開始す� ��ために必要な剪断応力が小さいため、核粒� ��の流動性が良好である。逆に相対流動性指� ��が小さいほど、流動を開始するために必要� ��剪断応力が大きいため、核粒子の流動性が� ��い。

 相対流動性指数が7.0より小さいと、核粒子� ��周りに均一な被覆層を形成したり、核粒子� ��用いて製造した顆粒にフィルムコーティン� ��層を形成することが困難となる。
 すなわち、核粒子、顆粒に噴霧されて付着� ��たレイヤリング液又はフィルムコーティン� ��液は、粒子同士が流動しながら接触するこ� ��により展延されて、均一な被覆層、又はフ� ��ルムコーティング層を形成していくところ� ��核粒子の相対流動性指数が7.0よりも小さい� ��、核粒子、核粒子を用いて製造した顆粒の� ��動性が悪くなるため均一な被覆層又はフィ� ��ムコーティング層が形成されにくくなる。� ��して、被覆層又はフィルムコーティング層� ��均一でない場合、薬効成分等の有効成分の� ��出制御が困難となる。
 また、相対流動性指数が7.0よりも小さいと� ��核粒子、顆粒の動きが悪くなり、レイヤリ� ��グ装置、コーティング装置内での滞留が起� ��りやすくなるため、これにより、レイヤリ� ��グ液、フィルムコーティング液の付着量が� ��らつき、被覆層又はフィルムコーティング� ��が不均一になるという不都合もある。

 一方、相対流動性指数が30.0よりも大きい と、核粒子の流動性が良すぎるため核粒子が 転がりやすく、ハンドリング性が悪くなる。 また、相対流動性指数が30.0より大きい核粒� �を被覆層で被覆した顆粒を賦形剤と混合し� �顆粒含有錠とした場合、賦形剤の粉体に対� �て、顆粒の流動性が良すぎるため、顆粒と� �形剤の分離偏析を生じる。なお、核粒子の� �均粒子径が100μm以上の場合は、核粒子が大� �く、核粒子の表面積が減少し、核粒子と賦� �剤の接触点が減少し、核粒子と賦形剤の絡� �り合いが弱くなるため、相対流動性指数が30 .0以下の場合においても、顆粒と賦形剤の分� ��偏析を生じやすい。

 本実施形態の核粒子のBET法による比表面積� ��、0.15m ² /g未満であり、好ましくは0.02~0.145m ² /gである。
 核粒子の比表面積が0.15m ² /g以上であると、核粒子の表面に細かい凹凸� ��多くなり、レイヤリング法により被覆層を� ��成して顆粒とする場合、粒子毎のレイヤリ� ��グ量にバラツキが生じやすくなる。また、� ��粒子の表面に細かい凹凸が多いと、核粒子� ��用いて製造した顆粒にフィルムコーティン� ��法によりフィルムコーティング層を形成し� ��フィルムコーティング顆粒とする場合、フ� ��ルムコーティング層の厚みが不均一となり� ��被覆層に含まれる薬効成分等の有効成分の� ��出制御が難しく、また溶出時間のばらつき� ��起こりやすい。有効成分の溶出をばらつき� ��く制御するためにはフィルムコーティング� ��の厚みを厚くすればよいが、フィルムコー� ��ィング層の厚みを厚くするには、フィルム� ��ーティング量を多くする必要があり、運転� ��スト、原料コストを要することから好まし� ��ない。
 本実施形態の核粒子の場合、平均粒子径が1 00μm未満であり、粒子が小さいことから、特� ��、フィルムコーティング層を均一に形成す� ��ためにはその表面に細かい凹凸が少ない方� ��好ましい。
 なお、核粒子の比表面積が0.15m ² /g以上であると、核粒子を用いて製造した顆� ��に速い速度で水性のコーティング液を噴霧� ��たときにも、付着や凝集が起こりにくいが� ��一方で、前述のとおり比表面積の大きい核� ��子を用いて製造した顆粒にはフィルムコー� ��ィング層からの有効成分の溶出制御のため� ��フィルムコーティング量を多くする必要が� ��ることから、総合的に見ると生産性はさほ� ��上がらない。

 本実施形態の核粒子のタッピング嵩密度は� ��0.80g/mL以上であり、好ましくは0.80~1.20g/mLで� ��る。
 ここで、タッピング嵩密度とは、核粒子30g� ��100mLのガラス製メスシリンダーに疎充填し� �手でタッピングを行い、粒子層の容積の減� �が止まるまで行った後、粒子層の容積(mL)を� ��みとり、30で除した値のことをいう(g/mL)。

 タッピング嵩密度が0.80g/mL未満であると、� �子が軽質で単位質量あたりの粒子数が多く� �り、単位質量あたりの粒子の表面積が大き� �なる。そのため、被覆層に含まれる有効成� �の溶出制御を行うのに必要な厚さを有する� �ィルムコーティング層を得るために、フィ� �ムコーティング量を増やす必要がある。
 本実施形態の核粒子の場合、平均粒子径が1 00μm未満と小さいため、タッピング嵩密度が� ��ずかに異なるだけでも、単位質量あたりの� ��子数に大きく影響するので、特に、タッピ� ��グ嵩密度が大きいことが重要である。

 本実施形態の核粒子は、短径長径比が0.7以� ��で、かつ、表面平滑形状係数が0.925以上で� �ることが好ましい。より好ましくは、短径� �径比が0.7以上で、かつ、表面平滑形状係数� �0.930以上である。
 ここで、短径長径比とは、粒子の平均長径� ��対する平均短径の比(平均短径/平均長径)を� ��い、短径、長径とは、それぞれ、粒子の境� ��画素上に外接する面積が最小となる外接長� ��形の短辺、長辺をいう。
 また、表面平滑形状係数とは、粒子の円又� ��楕円らしさを表す指数であり、以下の式に� ��り表される。 表面平滑形状係数=[π×(粒子� ��長径+粒子の短径)]/[2×粒子の周囲長]
 表面平滑形状係数は、粒子が完全な円の場� ��には1に、完全な楕円の場合にはほぼ1とな� �。形状が平滑な円や楕円ではなく、不規則� �形状となるほど、粒子の周囲長が長くなる� �め、表面平滑形状係数は、1よりも小さくな� ��。

 短径長径比が0.7未満であると、核粒子の形� ��がいびつな形となり、核粒子を用いて製造� ��た顆粒にフィルムコーティング層を形成し� ��場合、被覆層からの有効成分の溶出制御が� ��しくなる。また、相対流動性指数が7.0より� ��さくなり易く、核粒子の流動性が悪くなり� ��いため好ましくない。
 また、表面平滑形状係数が0.925未満である� �、核粒子の形状が平滑な球状又は楕円球状� �はなく、不規則で凹凸が多い形状になり易� �、コーティング法により顆粒に形成するフ� �ルムコーティング層の厚みが不均一となり� �被覆層からの有効成分の溶出制御が難しく� �また溶出時間のばらつきが起こりやすい。� �らに、核粒子の形状が不規則で凹凸が多い� �状になる結果、相対流動性指数が7.0よりも� �さくなり、核粒子の流動性も悪くなる。

 本実施形態において、核粒子の水蒸気吸着� ��は、1.50%以上であることが好ましい。より� �ましくは、2.00~5.00%である。
 ここで、水蒸気吸着量とは、相対湿度30%RH� �おいて核粒子に吸着する水蒸気の量であり� �以下の式で表される。
 水蒸気吸着量[%]=
 {(相対湿度30%RHにおける核粒子質量-相対湿� �0%RHにおける核粒子質量)
 /相対湿度0%RHにおける核粒子質量}×100

 水蒸気吸着量が1.50%未満の場合は、核粒� �の吸水性が不足するため、水性のレイヤリ� �グ液、水性のコーティング液をレイヤリン� �、フィルムコーティングした場合、核粒子� �顆粒の凝集、機壁への付着が多くなるので� �ましくない。

 以上のような物性を有する核粒子は、結� ��セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒� ��る工程と、前記工程で得られた造粒物を気� ��により流動させると共に転動させながら、� ��造粒物に結合液を噴霧する工程と、を含む� ��粒子の製造方法により製造することができ� ��。

 まず、結晶セルロースと結合液とを攪拌混� ��して造粒する工程について説明する。
 本実施形態において、結合液とは、結晶セ� ��ロースを結合することができる液体であれ� ��よく、取り扱いの観点から、蒸留水等の水� ��好ましく用いることができる。蒸留水の代� ��りに、ヒドロキシプロピルセルロース、デ� ��プン糊、ポビドン(ポリビニルピロリドン)� �どの水溶液を結合液として用いてもよい。
 結晶セルロースと結合液との攪拌混合には� ��混合攪拌造粒機を用いることが好ましい。� ��た、結晶セルロースと結合液との攪拌混合� ��際には、賦形剤、崩壊剤等の核粒子の構成� ��分となる結晶セルロース、結合液以外の成� ��を添加してもよい。
 具体的には、この工程は、結晶セルロース� ��50質量%以上含有する粉体を混合攪拌造粒機� ��混合しながら、蒸留水を加えて練合するこ� ��が好ましい。

 次に、造粒工程において得られた造粒物を� ��流により流動させると共に転動させながら� ��該造粒物に結合液を噴霧する工程について� ��明する。
 この工程で造粒物に噴霧する結合液は、結� ��セルロースを結合することができる液体で� ��ればよく、造粒工程において使用した結合� ��と同一であっても、異なっていても、いず� ��でもよい。取り扱いの観点からは、蒸留水� ��の水を好ましく用いることができる。
 また、造粒物の流動及び転動には、転動流� ��型コーティング装置を用いることが好まし� ��。
 具体的には、この工程は、造粒工程におい� ��得られた造粒物を転動流動型コーティング� ��置へ移し、底部からの給気により粒子を流� ��させ、かつ底部の転動盤の回転により粒子� ��転動させながら、すなわち、転がしながら� ��かして、蒸留水を噴霧することが好ましい� ��
 この工程により、粒子を重質化及び球形化� ��せた後、乾燥し、必要により篩分すること� ��より、100μm未満程度の微粒子でありながら� ��本明細書で規定する物性を満たす、核粒子� ��製造することができる。

 転動流動型コーティング装置のみを用い� ��微結晶セルロース粉末から、平均粒子径が1 00μm未満の核粒子を作ろうとする方法、すな� ��ち引用文献3に記載されるような方法を用い る場合には、引用文献3に記載される方法よ� �も、水の供給量を減らす必要がある。転動� �の回転によって造粒する方法は、攪拌混合� �よる造粒に比べて粒子にかかる剪断力が弱� �ため、水の供給量を多くすると、粒子同士� �合一して、すぐに100μm以上になるためであ� �。さらに、しかしながら、100μm未満の核粒� �を作ろうとして水の供給量を減らすと、タ� �ピング嵩密度が0.80g/mL以上の重質な核粒子や 、表面平滑係数が0.925以上の平滑な核粒子を� ��ることはできない。転動流動型コーティン� ��装置のみでは元々粒子を充分に圧密、球形� ��する力が不足するため、微結晶セルロース� ��末からは充分に重質な粒子が得られにくい� ��とに加えて、加水量を減らすことにより、� ��らに核粒子を充分に圧密、球形化すること� ��できなくなるためである。したがって、転� ��流動型コーティング装置のみを用いて、平� ��粒子径が100μmでありながら、前述したタッ� ��ング嵩密度、表面平滑係数を満たす核粒子� ��製造することはできない。

 また、引用文献4に記載されるような、混 合攪拌造粒機で混合しながら練合した後、マ ルメライザーなどの転動型コーティング装置 を用いて、平均粒子径が100μm未満の核粒子を 作ろうとする場合にも、引用文献4に記載さ� �る方法よりも、水の供給量を減らす必要が� �る。転動型コーティング装置の場合、粒子� �給気で流動しておらず、粒子の表面が濡れ� �すいため、加水量を多くすると粒子同士が� �集し、平均粒子径が100μm未満の小さな核粒� �を作ることができないためである。しかし� �がら、一方で、混合攪拌造粒機で混合しな� �ら練合した後、転動型コーティング装置を� �いて水の供給量を減らして平均粒子径が100μ m未満の核粒子を作ろうとすると、今度は、� �分に重質化、球形化することができず、タ� �ピング嵩密度が0.80g/mL以上の重質な核粒子や 、表面平滑係数が0.925以上の平滑な核粒子が� ��られない。粒子の凝集を抑えるためには、� ��の供給量を極めて少なくする必要があるた� ��である。したがって、混合攪拌造粒機で混� ��しながら練合した後、マルメライザーなど� ��転動型コーティング装置を用いる方法では� ��粒子径が100μm未満でありながら、前述した� ��ッピング嵩密度、表面平滑係数を満たす核� ��子を製造することはできない。

 これらの技術とは異なり、引用文献5では、 平均粒子径が100μm未満で、且つタッピング嵩 密度が重質である核粒子を、機械的に磨砕し 、得られた結晶セルロースを含む分散液を調 製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥 するという方法により得ている。しかしなが ら、この方法で得られる核粒子は、15μm以下� ��磨砕した粒子を噴霧乾燥により凝集させて� ��られるものであるため、粒子の表面は凹凸� ��多くなる。その結果、タッピング嵩密度は� ��質であっても、相対流動性指数が7.0~30.0、� �表面積が15.0m ² /g未満の核粒子を得ることができない。
 したがって、機械的に磨砕し、得られた結� ��セルロースを含む分散液を調製し、該分散� ��を液滴の形態にした後、乾燥するという方� ��では、粒子径が100μm未満でありながら、相� ��流動性指数、比表面積の物性を満たす核粒� ��を製造することはできない。

 以上のように、これまでは、平均粒子径が1 00μm未満でありながら、重質で球形度が高く� ��かつ表面が平滑である核粒子を製造するこ� ��ができなかった。
 しかしながら、本実施形態のように、混合� ��拌造粒機等で攪拌混合して、予め圧密及び� ��形化した造粒物を形成した後に、流動及び� ��動を与えながら蒸留水等の結合液を噴霧す� ��ことで初めて、平均粒子径が100μm未満であ� ��ながら、重質で球形度が高く、かつ表面が� ��滑である核粒子を製造することができるよ� ��になった。
 まず、結晶セルロースと結合液との攪拌混� ��により、強い剪断力が加わるため、100μm未� ��の粒子を最初に造粒することができる。さ� ��に、造粒物が連続的に湿潤、乾燥を繰り返� ��ながら転動を受けることで、圧密、球形化� ��進行する訳であるが、この時、転動流動型� ��ーティング装置の底面付近では、結合水が� ��霧されると同時に転動盤の剪断力が加わる� ��め、圧密と球形化が進行する。その後、粒� ��は給気により流動するが、その際に、粒子� ��面に付着している水が乾燥により除去され� ��。そのため、仮に底部で粒子同士が合一し� ��いた場合にも、すぐに再分離させることが� ��きる。このため、転動流動型コーティング� ��置では、圧密、球形化のために、充分な量� ��結合液を供給することが可能となる。
 これによって、本実施形態の製造方法によ� ��、粒子を凝集させることなく、圧密、球形� ��を進行させることができるようになり、平� ��粒子径が100μm未満と微小でありながら、重� ��で、表面の平滑な核粒子を製造することが� ��きるようになったのである。

 本実施形態の核粒子は、核粒子と、該核粒� ��を被覆する被覆層と、を含む顆粒を製造す� ��のに適している。
 本実施形態において、被覆層には、所望の� ��性を有する成分を有効成分として含有させ� ��ことができる。このような有効成分として� ��、例えば、香料、調味料、薬効成分等が挙� ��られる。
 本実施形態の核粒子は、粒径が小さく、厚� ��が均一で有効成分の溶出制御が容易な被覆� ��を形成することができるので、特に、薬効� ��分含有被覆層で被覆された顆粒製剤を製造� ��るのに適している。

 本実施形態において使用できる薬効成分と� ��、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に� ��用されるものをいう。具体例としては、抗� ��痛剤(アセチルフェネトライド、プリミドン 等)、解熱鎮痛消炎剤(アセトアミノフェン、� ��ェニルアセチルグリシンメチルアミド、ジ� ��ロフェナクナトリウム、オキシフェンブタ� ��ン、スルピリン、イブプロフェン、エテン� ��ミド、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、� ��酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、ピロキ� ��カム等、ロキソプロフェンナトリウム)、鎮 暈剤(ジメンヒドリナート、塩酸ジフェニド� �ル等)、精神神経用剤(塩酸クロルプロマジン 、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸 ペラジン、ペルフェナジン、ジアゼパム、オ キサゼパム等)、骨格筋弛緩剤(クロルゾキサ� ��ン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロ� ��メザノン、塩酸エペリゾン等)、自律神経用 剤(塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン� �臭化ピリドスチグミン等)、鎮痙剤(臭化ブト ロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プ ロパンテリン、塩酸パパベリン等)、抗パー� �ンソン剤(塩酸トリヘキシフェニジル等)、抗 ヒスタミン剤(塩酸ジフェンヒドラミン、dl-� �レイン酸クロルフェニラミン、d-マレイン酸 クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタ ジン等)、強心剤(アミノフィリン、カフェイ� ��、dl-塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレ� ��リン等)、不整脈用剤(ジソビラミド等)、利� ��剤(塩化カリウム、ヒドロクロロチアジド、 アセタゾラミド等)、血圧降下剤(臭化ヘキサ� ��トニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプ� ��ノール、カプトプリル、メチルドパ等)、血 管拡張剤(塩酸エタフェノン、塩酸カルボク� �メン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピ� �ダモール、クエン酸ニカメタート等)、動脈� ��化用剤(レシチン等)、循環器官用剤(塩酸ニ� ��ルジピン、塩酸メクロフェノキサート、ピ� ��ジノールカルバメート、ホパンテン酸カル� ��ウム、ペントキシフィリン等)、呼吸促進剤 (塩酸ジメフリン等)、鎮咳去痰剤(臭化水素酸 デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸 L-メチルシステイン、テオフィリン、塩酸エ� ��ェドリン等)、利胆剤(デヒドロコール酸等)� ��消化器官用剤(メトクロプラミド、ドンペリ ドン等)、ビタミン剤(リボフラビン、フルス� ��チアミン、オクトチアミン、塩酸ピリドキ� ��ン、ニコチン酸、アスコルビン酸等)、抗生 物質(エリスロマイシン、キタサマイシン、� �ョサマイシン、テトラサイクリン等)、化学� ��法剤(イソニアジド、エチオナミド、ニトロ フラントイン、エノキサシン、オフロキサシ ン、ノルフロキサシン等)等が挙げられる。
 本実施形態においては、核粒子に二種以上� ��薬効成分薬物を同時又は順番に被覆しても� ��い。

 薬効成分の被覆量は薬効成分の投与量に� ��って適宜決定すればよい。極微量で薬効が� ��現する薬効成分の場合は、核粒子100質量部� ��対して0.01質量部程度、薬効の発現に多量の 薬効成分が必要な場合は、核粒子100質量部に 対して200質量部程度の被覆量であることが好 ましい。

 また、本実施形態の核粒子を用いて製造� ��れる顆粒の平均粒子径は、フィルムコーテ� ��ング時に凝集を起こさないという観点から� ��10μm以上が好ましく、30μm以上がより好まし く、50μm以上がさらに好ましい。細粒剤や口� ��内崩壊錠に適用した場合の口腔内でのザラ� ��キ防止の観点や、顆粒含有錠に適用した場� ��の顆粒と賦形剤の分離偏析抑制の観点から� ��本実施形態の顆粒の平均粒子径は、100μm未� ��が好ましく、90μm以下がより好ましい。本� �施形態の顆粒の平均粒子径は、好ましくは10 μm以上100μm未満、より好ましくは30μm以上100� �m未満、さらに好ましくは50μm以上100μm未満� �最も好ましくは50μm以上90μm以下である。 � �わえて、フィルムコーティング時に均一な� �みのフィルムを得るという観点から、顆粒� �粒度分布はシャープであることが好ましく� �平均粒子径が50μm以上100μm未満の場合におい ては、粒子径の125μm以上の粒子の割合が10質� ��%以下で、なおかつ粒子径が32μm未満の粒子� ��割合が10質量%以下であることが最も好まし� ��。

 以下に、本実施形態の核粒子を、有効成分� ��含有する被覆層で被覆して、顆粒を製造す� ��方法としては、例えば、
(1)核粒子を流動層造粒コーティング装置(又� �転動流動型コーティング装置、ワースター� �ラム付き流動層造粒コーティング装置、改� �型ワースターカラム付き流動層造粒コーテ� �ング装置等)で流動させながら、結合剤液中� ��有効成分を溶解又は懸濁させた液を噴霧す� ��方法、
(2)核粒子を遠心流動型コーティング装置中で 転動させながら、結合剤液を連続的に噴霧し 、同時に有効成分粉末(必要に応じて賦形剤)� ��散布する方法、
(3)核粒子を高速攪拌造粒装置にて転動させな がら、核粒子が吸収できる量の有効成分と結 合液を添加する方法、
(4)有効成分と結合液中に核粒子を浸漬する方 法、
 等を挙げることができる。いずれの方法に� ��いても、必要に応じて、乾燥し、合一した� ��粒を除去する等の操作を行うことができる� ��

 核粒子に被覆層を被覆層する際、作業性� ��容易にするために、又は、被覆層の構成成� ��が後加工工程ではがれぬように、又は、被� ��層の有効成分の溶出速度を調整、又は、安� ��化させるために、結合剤(例えば、ヒプロメ ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ポリビニルアルコール、ポビドン、マク ロゴール等)、フィルムコーティング剤(例え� ��、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒド� ��キシプロピルメチルセルロースアセテート� ��クシネート、カルボキシメチルエチルセル� ��ース、エチルセルロース、エチルセルロー� ��水分散液、アミノアルキルメタアクリレー� ��コポリマーE、メタアクリル酸コポリマーL� �メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル� ��コポリマーLD、アミノアルキルメタアクリ� �ートコポリマーRS、硬化油等)、界面活性剤(� ��えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシ� ��チレンポリオキシプロピレングリコール、� ��リソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等) 、賦形剤(例えば、トウモロコシデンプン、� �メデンプン、粉糖、乳糖、結晶セルロース� �粉末セルロース、結晶セルロース・カルメ� �ースナトリウム等)、崩壊剤(例えば、低置換 度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロ ースカルシウム、クロスカルメロースナトリ ウム、部分アルファー化デンプン等)、無機� �質(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシ� ��ム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニ� ��ム、酸化チタン等)、その他の添加剤等を併 用して被覆層を形成してもよい。

 被覆層を形成する際に使用する媒体は特� ��規定はなく、例えば、水、エタノール等の� ��品、医薬品の分野で使用可能な有機溶媒を� ��用でき、これらの溶媒中に有効成分や結合� ��等を懸濁させる、又は、溶解させた液を使� ��して被覆層を形成することができる。

 本実施形態の核粒子から製造した顆粒は� ��その上にフィルムコーティング層を設けて� ��ィルムコーティング顆粒とすることが好ま� ��い。フィルムコーティングは、例えば、核� ��子に薬効成分を被覆した顆粒に対し、飲み� ��さの改善、外観の美化、防湿、防酸素、薬� ��の溶出速度調節(例えば、徐放性、腸溶性等 )、薬物の苦味や臭いのマスキング等を目的� �して行われる。

 フィルムコーティングに使用されるフィ� ��ムコーティング剤としては、公知のものを� ��用できる。一例を挙げると、水溶性のフィ� ��ムコーティング剤としては、例えば、アミ� ��アルキルメタアクリレートコポリマーE、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロー ス等が、徐放性のフィルムコーティング剤と しては、例えば、エチルセルロース、エチル セルロース水分散液、メタアクリル酸コポリ マーS、アミノアルキルメタアクリレートコ� �リマーRS、アクリル酸エチルメタクリル酸メ チルコポリマー・エマルジョン等が、腸溶性 のフィルムコーティング剤としては、例えば 、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロ キシプロピルメチルセルロースアセテートサ クシネート、カルボキシメチルエチルセルロ ース、メタアクリル酸コポリマーL、メタア� �リル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリ マーS等が挙げられる。また、これらのコー� �ィング剤は単独で用いても、二種類以上組� �合わせて用いてもよい。さらに、単独又は� �種類以上のコーティング剤を用いてフィル� �コーティングを施した後、さらに成分の異� �るコーティングを用いてフィルムコーティ� �グを施してもよい。また、薬効成分の溶出� �度を制御するための水溶性物質、可塑剤、� �定化剤、着色料などを必要に応じて加えて� �よい。

 フィルムコーティングの量は目的によっ� ��異なるが、顆粒100質量部に対してフィルム� ��ーティング層1~100質量部であることが好ま� �く、より好ましくは3~50質量部である。フィ� ��ムコーティング層が100質量部を超える場合� ��フィルムコーティング顆粒が大きくなり、� ��腔内でのざらつきが発生するため好ましく� ��い。フィルムコーティング層が1質量部未満 の場合、顆粒表面全体にフィルムコーティン グ層が成膜されず、溶出制御、苦味マスクな どの目的が達成できないため、好ましくない 。

 本実施形態において、フィルムコーティ� ��グ顆粒は、粒子径が125μm以上の粒子の割合� ��10質量%以下であることが好ましい。粒子径� ��125μm以上の粒子の割合が10質量%を超える場� ��、細粒剤や口腔内崩壊錠に応用した際に、� ��腔内でのざらつきが大きくなるため好まし� ��ない。また、顆粒含有錠に応用する場合に� ��いて、顆粒と賦形剤の分離偏析が起こりや� ��くなるため好ましくない。

 顆粒をフィルムコーティング法により被� ��する方法としては、公知の方法が使用でき� ��。例えば、流動層造粒コーティング装置、� ��ースターカラム付き流動層造粒コーティン� ��装置、改良型ワースターカラム付き流動層� ��粒コーティング装置、遠心流動型造粒コー� ��ィング装置、転動流動型造粒コーティング� ��置などを用いてコーティングを行うことが� ��きる。

 本実施形態において、顆粒、フィルムコ� ��ティング顆粒が、薬効成分を含むものであ� ��場合は、そのまま投薬するか、又は他の薬� ��と混合して投薬してもよいが、カプセルに� ��填してカプセル剤とするか、又は他の適当� ��賦形剤と混合後、打錠して顆粒含有錠剤と� ��ることが好ましい。顆粒含有錠剤の中でも� ��水なしで服用できる口腔内崩壊錠は好まし� ��実施態様の一つである。

 以下、口腔内崩壊錠について説明する。
 本実施形態において、口腔内崩壊錠は、錠� ��100質量部に対して、顆粒又はフィルムコー� ��ィング顆粒を1~90質量部含有することが好ま しく、より好ましくは3~70質量部、さらに好� �しくは5~50質量部である。顆粒又はフィルム� ��ーティング顆粒の含有量が1質量部未満の場 合、薬効成分が少なく薬効が発現しないため 好ましくない。一方、顆粒又はフィルムコー ティング顆粒の含有量が90質量部より多い場� ��、口腔内崩壊錠の硬度が充分に得られない� ��口腔内で錠剤が崩壊しないなどの問題が生� ��るため好ましくない。

 本実施形態において、口腔内崩壊錠は、� ��ルロース類を含有することが好ましく、そ� ��配合量は錠剤100質量部に対して1~30質量部で あることが好ましく、より好ましくは2~20質� �部である。セルロース類が1質量部未満であ� ��と、口腔内崩壊錠の硬度が不足するため好� ��しくない。セルロース類が30質量部より多� �場合、口腔内崩壊錠としたとき、口腔内で� �もさつきが発生するため好ましくない。

 このようなセルロース類としては、結晶� ��ルロース、粉末セルロース、低置換度ヒド� ��キシプロピルセルロース等が挙げられる。� ��れらのセルロース類はいずれか1種類を用い てもよいし、2種類以上を組み合わせて用い� �もよい。これらの中でも、結晶セルロース� �用いることが口腔内崩壊錠の成形性と崩壊� �のバランスから好ましく、結晶セルロース� �具体例としては、例えばセオラスKG-802、KG-10 00、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、PH-200、PH-F20JP(� ��ずれも旭化成ケミカルズ(株)製)等が挙げら� ��る。

 本実施形態において、口腔内崩壊錠に、� ��糖、ショ糖、トレハロース等、D-マンニト� �ル、エリスリトール、キシリトール、マル� �トール、ソルビトールなどの糖又は糖アル� �ール類を含有させてもよい。その中でも、� �糖、トレハロース、D-マンニトールが好まし い。これらはいずれか一種類を用いてもよい し、二種類以上を組み合わせて用いてもよい 。糖又は糖アルコールの配合量は、錠剤100質 量部に対して5~90質量部であることが好まし� �、さらに好ましくは10~80質量部である。

 また、本実施形態において、口腔内崩壊� ��は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤として� ��、クロスカルメロースナトリウム、クロス� ��ビドン、カルメロースカルシウム、カルボ� ��シメチルスターチナトリウム、部分アルフ� ��ー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤の配� ��量は、錠剤100質量部に対して0.1~15質量部で� ��ることが好ましく、さらに好ましくは0.5~10� ��量部、最も好ましくは0.5~5質量部である。

 さらに、本実施形態において、口腔内崩壊� ��には、発明の効果に支障のない限り、上記� ��セルロース類や、糖又は糖アルコール類の� ��にも、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デン� ��ン、コメデンプン、アルファー化デンプン� ��のデンプン類;無水リン酸カルシウム等の無 機系賦形剤;その他、一般製剤の製造に用い� �れる種々の添加剤を適当量含んでいてもよ� �。このような添加剤として、例えば、酸味� �、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、流� �化剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、界面活 性剤などが挙げられる。
 酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石� ��、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げら� ��る。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナ� ��リウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる� ��甘味料としては、例えば、サッカリンナト� ��ウム、グリチルリチン二カリウム、アスパ� ��テーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げ� ��れる。香料としては、例えば、レモン油、� ��レンジ油、メントールなどが挙げられる。� ��沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグ� ��シウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチ� ��ングリコール、タルク、ステアリン酸、フ� ��ル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ� ��。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケ� ��酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、� ��イ酸カルシウムなどが挙げられる。着色剤� ��しては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2� �、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ� ��素、三ニ酸化鉄などが挙げられる。安定化� ��としては、例えば、エデト酸ナトリウム、� ��コフェロール、シクロデキストリンなどが� ��げられる。pH調整剤としては、例えば、ク� �ン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フ� �ル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げら� �る。界面活性剤としては、例えば、ラウリ� �硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、硬化油 、ポリオキシエチレン(160)、ポリオキシプロ� ��レン(30)グリコールなどが挙げられる。

 口腔内崩壊錠の具体的な製造方法としては� ��例えば、フィルムコーティング顆粒と、セ� ��ロース類、糖又は糖アルコールなどを含む� ��加剤を適当な混合機で混合して打錠用粉末� ��調製後、直接打錠して製造する方法が挙げ� ��れる。
 また、打錠用粉末の調製方法としては、セ� ��ロース類、糖又は糖アルコール類などを含� ��添加剤を先に混合した後に、フィルムコー� ��ィング顆粒をさらに加えて混合する方法を� ��いてもよいし、フィルムコーティング顆粒� ��一種類又は二種類以上の添加剤を予備混合� ��、さらにその他の添加剤を添加して混合す� ��方法を用いてもよい。さらに、セルロース� ��、糖又は糖アルコール類などを含む添加剤� ��必要に応じて結合剤を分散又は溶解させた� ��を用いて、湿式造粒法により錠剤用の顆粒� ��調製し、フィルムコーティング顆粒と混合� ��て打錠用粉末を調製してもよい。
 これらのうち、フィルムコーティング顆粒� ��セルロース類、糖又は糖アルコールなどを� ��む添加剤を混合して打錠する直接打錠法は� ��工程が簡便であり、コストの点で好ましい� ��本実施形態において好ましいフィルムコー� ��ィング顆粒は、粒子径は125μmを超える大き� ��の粒子が10質量%未満であるが、このような� ��ィルムコーティング顆粒は粒子が小さいこ� ��から、口腔内崩壊錠を得るための打錠用粉� ��を調製する際、あるいは打錠用粉末を打錠� ��るためホッパーに充填して供給する際に、� ��粒と添加剤の分離偏析が起こりにくいとい� ��利点がある。

 口腔内崩壊錠は、上記の打錠用粉末を、� ��えばロータリー打錠機、単発打錠機等の公� ��の打錠装置によって打錠して製造すること� ��できる。打錠の際の圧力は、できるだけ低� ��することが望ましく、好ましくは20kN以下で あり、より好ましくは10kN以下、さらに好ま� �くは5kN以下である。打錠の際の圧力が大き� �場合、口腔内崩壊錠中のフィルムコーティ� �グ顆粒のフィルムが損傷し、薬効成分の溶� �制御ができなくなるため好ましくない。た� �し、打錠の際の圧力は、賦形剤の成形性、� �造する錠剤の硬度等から適宜決定される。

 また、打錠の際に用いる打錠機の臼杵の� ��状に、特に制限はなく、円型、楕円型、三� ��型、四角型、五角型、六角型、星型等を使� ��できるが、使用時の扱いやすさの観点から� ��型が特に好ましい。さらに、円型の場合打� ��機の臼及び杵の径は通常の医薬品錠剤を製� ��する大きさであればよく、6~20mmであること� ��好ましく、6~10mmがさらに好ましい。また、� ��の打錠面の形状についても、通常の医薬品� ��剤を製造する形状であればよく、平杵、R杵 、2段R杵、割線杵等が使用できる。さらに、� ��印を付与する杵であってもよい。杵の材質� ��通常使用される材質であればよく、打錠面� ��クロム等の金属メッキを施したり、研磨剤� ��磨いたりしたものを使用してもよい。また� ��打錠する錠剤の質量についても、通常の錠� ��として使用される範囲であればよい。

 口腔内崩壊錠の錠剤硬度は40N以上であるこ� ��が好ましく、口腔内崩壊時間は60秒以内と� �ることが好ましい。ここで、錠剤硬度は、� �錠1日後の錠剤をシュロインゲル硬度計(フロ イント産業(株)製)を用いて錠剤の直径方向に 荷重を加え、破壊したときの荷重の10個の平� ��値で得られる値と定義する。口腔内崩壊時� ��は、錠剤を口腔内に入れ、錠剤が口腔内で� ��て崩壊し、形がなくなるまでの時間と定義� ��る。
 錠剤硬度が40N未満であると、錠剤を包装機� ��しくは瓶に充填する際や、輸送中に破損、� ��しくは摩損しやすく、また服用の際、包装� ��は瓶から取り出すときに破損しやすいため� ��好ましくない。また、口腔内崩壊時間が60� �を超える場合、口の中でなかなか崩壊しな� �ため、口腔内でのざらつき感などの不快感� �大きくなり好ましくない。

 本実施形態の核粒子から得られる顆粒を� ��いて製造される口腔内崩壊錠は、フィルム� ��ーティング顆粒の粒子径が小さいことから� ��口腔内で錠剤が崩壊した際のざらつき感が� ��ないという利点がある。さらには、薬効成� ��の溶出制御が容易であることから、口腔内� ��壊錠が口腔内で崩壊し、フィルムコーティ� ��グ顆粒がばらけて舌の上に乗った場合にも� ��薬効成分の溶出による苦味の発現が起こり� ��くい、という利点がある。