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Title:
CONDENSED TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/087936
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a compound having an activity of selectively binding to a glucocorticoid receptor (GR) and having less activity on other nuclear receptors such as a progesterone receptor (PR) or a mineralocorticoid receptor (MR). Specifically disclosed is a condensed tetrahydroquinoline compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt, wherein each symbol is as defined in the description.

Inventors:
EDA MASAHIRO (JP)
KURODA TOMOKO (JP)
ARITOMO KEIICHI (JP)
AOKI YOSHIYUKI (JP)
KANEKO SATOSHI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/050349
Publication Date:
July 24, 2008
Filing Date:
January 15, 2008
Export Citation:
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Assignee:
MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP (JP)
EDA MASAHIRO (JP)
KURODA TOMOKO (JP)
ARITOMO KEIICHI (JP)
AOKI YOSHIYUKI (JP)
KANEKO SATOSHI (JP)
International Classes:
C07D221/16; A61K31/473; A61K31/4741; A61K31/4985; A61K31/502; A61P25/00; A61P25/18; A61P25/22; A61P25/24; C07D401/04; C07D409/04; C07D413/04; C07D471/04; C07D487/04; C07D495/04; C07D519/00
Domestic Patent References:
WO2006019716A12006-02-23
WO2005087769A12005-09-22
WO2006014394A12006-02-09
WO2005087769A12005-09-22
WO2000006137A22000-02-10
WO2002064550A12002-08-22
WO2004018429A22004-03-04
WO2004110385A22004-12-23
WO2003004028A12003-01-16
WO2006019716A12006-02-23
WO1996019458A21996-06-27
Foreign References:
JPH10510840A1998-10-20
US6852719B22005-02-08
JP2007005472A2007-01-11
Other References:
See also references of EP 2116538A4
MASAHIKO MIKUNI; SHINKEI SHINPO, ADVANCES IN NEUROLOGICAL SCIENCES, vol. 42, no. 4, 1998, pages 656 - 65
MURPHY, J PSYCHIATRY NEUROSCI., vol. 18, no. 5, November 1993 (1993-11-01), pages 209 - 213
BELANOF, BIOLOGICAL PSYCHIATRY., vol. 52, no. 5, 2002, pages 386 - 92
SUZUKI ET AL.: "Organic Synthesis via Boranes", vol. 3, ALDRICH CHEMICAL COMPANY
NEUROIMMUNOMODULATION, vol. 1, 1994, pages 66 - 73
INVEST. OPHTHALMOL. VIS. SCI., vol. 37, 1996, pages 805 - 813
J. BIOL. CHEM., vol. 266, 1991, pages 18072 - 18081
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 88, 1991, pages 10681 - 10685
Attorney, Agent or Firm:
TAKASHIMA, Hajime (Osaka Midosuji Bldg.1-1, Fushimimachi 4-chome,Chuo-ku, Osaka-sh, Osaka 44, JP)
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Claims:
 下記一般式(I)

 
[式中、R 1 は、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R 2 、およびR 3 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC 1 -C 6 アルキル、1-3個のハロゲンで置換されていても良いC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、

 
{式中、m、n、oはそれぞれ独立して0、1または2を示し、R、R 1a 、およびR 1b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 10 アリール、または置換されていてもよいアリール-C 1 -C 6 アルキルを示し(ただし、oが2のとき、Rは、=Oであってもよい)、W 1a 、W 2a およびW 3a は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR 1a =、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W 1b およびW 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR 1b -、-C(R 1b -) 2 =、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W 3b は、-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W 1a 、W 2a 、およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b 、およびW 3b の少なくとも一つは-CHR 1b -を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W 1a 、W 2a およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b およびW 3b が複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)}、Xは、=CH 2 または酸素原子を示す。]で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 R 1 が、式(III-a)

 
(式中、R a は、C 1 -C 6 アルキルまたはハロゲン原子を示し、A 1a およびA 2a は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A 3a は-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)

 
(式中、A 1b およびA 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A 3b は窒素原子または炭素原子を示し、A 4b およびA 5b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CR b =を示し、R b は水素原子、C 1 -C 6 アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A 1b 、A 2b 、A 3b 、A 4b およびA 5b の少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CR b =のいずれかを示す。)、
式(III-c)

 
(式中、A 1c およびA 4c は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A 2c は-NH-、-N=、または-CH=を示し、A 3c は-N=または-CH=を示す。ただし、A 1c およびA 4c が同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)

 
(式中、D 1 は、-S-、-C(R d1 )=、または-N(R d2 )-を示し、D 2 は、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、D 3 は、-O-、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、R d1 は、水素原子、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 -C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、シアノまたはヒドロキシイミノメチルを示し、R d2 は、水素原子、シアノ、またはC 1 -C 6 アルキルを示す。ただし、D 1 、D 2 、およびD 3 のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)

 
(式中、G 1 は-N=または-C(R g3 )=を示し、G 2 およびG 3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、R g1 は水素原子、ハロゲン原子またはC 1 -C 6 アルキルを示し、R g2 はハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R g3 は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G 1 -G 3 の内の1つが、-N=を示し、他の2つは-C(R g3 )=または-CH=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、キノリン、ベンゾオキサゾール、ジオキソインドリン、ヒドロキシナフタレン、3,5-ジメチルピラゾール、または、水酸基、ハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルおよびC 1 -C 6 アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項1記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 R 1 が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項1記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 下記一般式(I)

 
[式中、R 1 は、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R 2 、およびR 3 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC 1 -C 6 アルキルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、

 
{式中、m、n、およびoは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して0または1を示し、R、R 1a 、およびR 1b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 10 アリール、または置換されていてもよいアリール-C 1 -C 6 アルキルを示し、W 1a 、W 2a およびW 3a 、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR 1a -、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W 1b およびW 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W 3b は、-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W 1a 、W 2a 、およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b 、およびW 3b の少なくとも一つは-CH 2 -を示す。)}、Xは、=CH 2 または酸素原子を示す。]で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 R 1 が、式(III-a)

 
(式中、R a は、C 1 -C 6 アルキルまたはハロゲン原子を示し、A 1a およびA 2a は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A 3a は-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)

 
(式中、A 1b およびA 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A 3b は窒素原子または炭素原子を示し、A 4b およびA 5b は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CR b =を示し、R b は水素原子、C 1 -C 6 アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A 1b 、A 2b 、A 3b 、A 4b およびA 5b の少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CR b =のいずれかを示す。)、
式(III-c)

 
(式中、A 1c およびA 4c は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A 2c は-NH-、-N=、または-CH=を示し、A 3c は-N=または-CH=を示す。ただし、A 1c およびA 4c が同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)

 
(式中、D 1 は、-S-、-C(R d1 )=、または-N(R d2 )-を示し、D 2 は、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、D 3 は、-O-、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、R d1 は、水素原子またはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R d2 は、水素原子、シアノ、またはC 1 -C 6 アルキルを示す。ただし、D 1 、D 2 、およびD 3 のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)

 
(式中、G 1 は-N=または-C(R g3 )=を示し、G 2 およびG 3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、R g1 は水素原子、ハロゲン原子またはC 1 -C 6 アルキルを示し、R g2 はハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R g3 は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G 1 -G 3 の内の2つは、-C(R g3 )=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、または、水酸基、ハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルおよびC 1 -C 6 アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 R 1 が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
 請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
 請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬。
 中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である請求項12に記載の治療薬。
Description:
縮合テトラヒドロキノリン誘導 及びその医薬用途

 本発明は、グルココルチコイド受容体ア タゴニスト作用を有する縮合テトラヒドロ ノリン化合物又はその医薬上許容され得る 、及びそれらの水和物、並びに、ヒトを含 哺乳動物における脳内グルココルチコイド 容体が関与する疾患の治療剤、特にうつ病 精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的 傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症 アルツハイマー病等の中枢神経系疾患を治 するための前記縮合テトラヒドロキノリン 合物の使用に関する。

 身体的及び心理的なストレスにより、視床 部-脳下垂体-副腎皮質系(Hypothalamus- Pituitary- Adrenal Axis :HPA axis)が亢進され、副腎皮質か グルココルチコイド(コルチゾール等)が分 される。グルココルチコイドは、脳におい グルココルチコイド受容体(以下、「GR」と すこともある)に結合し、うつ病等の原因に がる様々な症状(意欲低下、摂食抑制、海馬 神経細胞脱落、ノルアドレナリン神経活動低 下、セロトニン2A受容体機能亢進、ステロイ 性幻覚等)を引き起こすことが知られている (非特許文献1参照)。
 グルココルチコイドとGRとの結合を阻害す 化合物(GRアンタゴニスト)を中枢神経系疾患 治療に用いた例として、ミフェプリストン うつ病の症状を改善することが報告されて る(非特許文献2参照)。しかしながら、ミフ プリストンは、強力なプロゲステロン受容 (以下、「PR」と記すこともある)アンタゴニ スト作用を示すことも知られており、月経等 に影響を与えると懸念されている。

 実際に、ミフェプリストンは子宮痙攣な の生殖器系の副作用を示すことが報告され いる(非特許文献3参照)。

 GRアンタゴニストをうつ病等の中枢神経系 患の治療に使用するためには、他の受容体 は作用せず、GR選択的に作用することが望ま しい。
 GRアンタゴニストとして、例えば、修飾さ たピリミジン誘導体(特許文献1参照)、縮合 ザデカリン誘導体(特許文献2参照)、トリフ ニル誘導体(特許文献3参照)、フェナントレ ル誘導体(特許文献4参照)、三級アミン誘導 (特許文献5参照)、ジヒドロキノリン誘導体( 許文献6参照)、6-オキサ-2,4-ジアザクリセン 導体(特許文献7参照)、等を挙げることがで る。しかし、縮合テトラヒドロキノリン化 物のGRアンタゴニストに関する報告はなさ ていない。

 一方、縮合テトラヒドロキノリン化合物に 似した化学構造を有するテトラヒドロキノ ン誘導体が報告されている(特許文献8参照) しかし、この誘導体が中枢神経系疾患の治 に有効であるという記載も、その示唆もな れていない。
 また、ジヒドロキノリンあるいはテトラヒ ロキノリン誘導体のGRもしくはミネラルコ チコイドレセプター(以下、「MR」と記すこ もある)への結合作用についての報告がある( 特許文献9参照)。

 しかしながら、この報告において、それ 異なったレセプター間の選択性は一切記載 れておらず、シクロペンチル若しくは五員 ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキ リン化合物については記載も、その示唆も されていない。

 さらに、ステロイドレセプター調節薬とし 膨大な組み合わせの構造を包含する化合物 開示されている(特許文献10参照)。しかしな がら、その具体例として開示された化合物は 、テトラヒドロキノリン骨格を有する誘導体 のみであり、シクロペンチル若しくは五員環 ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキノ リン化合物については記載も、その示唆もな されていない。

国際公開第2006/014394号パンフレット

国際公開第2005/087769号パンフレット

国際公開第2000/06137号パンフレット

米国特許6,852,719号

国際公開第2002/064550号パンフレット

国際公開第2004/018429号パンフレット

国際公開第2004/110385号パンフレット

国際公開第2003/004028号パンフレット

国際公開第2006/19716号パンフレット

国際公開第1996/019458号パンフレット 三國雅彦、神経進歩, 1998, 42(4), 656-65. Murphy,J Psychiatry Neurosci., 1993, November; 18 (5): 209-213. Belanof, Biological Psychiatry., 2002, 52(5), 386 -92.

 本発明の課題は、PRやMR等の他の核内受容 体への作用が少なく、GR選択的結合活性を有 る化合物を提供することにある。

 本発明者等は、新規縮合テトラヒドロキ リン化合物が、強いGRアンタゴニスト作用 有する一方、PRやMRに対しての作用が減弱し いることを見出し、さらに、当該化合物の 理作用を種々研究し、本発明を完成させる 至った。

 さらに、それらの化合物の薬理作用を種 研究したところ、それらの化合物は強いGR 合阻害効果を有する一方、PRやMRに対しての 用が減弱し、内在性コルチゾールもしくは キサメタゾンなどのステロイド医薬品がグ ココルチコイド受容体へ結合する現象が関 する疾患の治療、特にうつ病、精神病性大 つ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレ 障害、不安障害、統合失調症、アルツハイ ー病等の中枢神経系疾患の治療薬として有 であることを見出し、本発明を完成させた

 すなわち、本発明の要旨は以下の(1)ないし( 13)に存する。
(1) 下記一般式(I)

[式中、R 1 は置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、置換されていてもよい五ないし六 員環ヘテロアリール、または置換されていて もよい二環性ヘテロアリールを示し、R 2 、およびR 3 は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して水素原子またはC 1 -C 6 アルキル、1-3個のハロゲンで置換されていて も良いC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b) たは(II-c)を示し、

{式中、m、n、およびoは、それぞれ独立して0 1または2を示し、R、R 1a 、およびR 1b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換さ れていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 10 アリール、または置換されていてもよいアリ ール-C 1 -C 6 アルキルを示し(ただし、oが2のとき、Rは、=O であってもよい)、W 1a 、W 2a およびW 3a 、は、同一または異なっていてもよく、それ ぞれ独立して-CR 1a =、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を し、W 1b およびW 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-CHR 1b -、-C(R 1b -) 2 、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W 3b は、-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原 を示し(ただし、W 1a 、W 2a 、およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b 、およびW 3b の少なくとも一つは-CHR 1b -を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子 外の基を示す。また、W 1a 、W 2a およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b およびW 3b が複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子 を示すとき、それらの原子が連続して結合す ることはない。)}、Xは、=CH 2 または酸素原子を示す。]で表される縮合テ ラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許 される塩、及びそれらの水和物、
(2) R 1 が、式(III-a)

(式中、R a はC 1 -C 6 アルキル、またはハロゲン原子を示し、A 1a およびA 2a は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-N=または-CH=を示し、A 3a は-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)

(式中、A 1b およびA 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-NH-、-N=、または-CH=を示し、A 3b は窒素原子または炭素原子を示し、A 4b およびA 5b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して窒素原子または-CR b =を示し、R b は水素原子、C 1 -C 6 アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただ し、A 1b 、A 2b 、A 3b 、A 4b およびA 5b の少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CR b =のいずれかを示す。)、
式(III-c)

(式中、A 1c およびA 4c は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して窒素原子または炭素原子を示し、 A 2c は-NH-、-N=、または-CH=を示し、A 3c は-N=または-CH=を示す。ただし、A 1c およびA 4c が同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)

(式中、D 1 は、-S-、-C(R d1 )=、または-N(R d2 )-を示し、D 2 は、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、D 3 は、-O-、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、R d1 は、水素原子、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 -C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 -C 6 アルキル)アミノ、シアノまたはヒドロキシ ミノメチルを示し、R d2 は、水素原子、シアノ、またはC 1 -C 6 アルキルを示す。ただし、D 1 、D 2 、およびD 3 のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2 は、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)

(式中、G 1 は-N=または-C(R g3 )=を示し、G 2 およびG 3 は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-N=または-CH=を示し、R g1 は水素原子、ハロゲン原子、またはC 1 -C 6 アルキルを示し、R g2 はハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R g3 は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただ し、G 1 -G 3 の内の1つが-N=を示し、他の2つは-C(R g3 )=または-CH=を示す。)、ナフチリジン、チエ ピリジン、フタラジン、キノリン、ベンゾ キサゾール、ジオキソインドリン、ヒドロ シナフタレン、3,5-ジメチルピラゾール、ま は、水酸基、ハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルおよびC 1 -C 6 アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2 の基で置換されていてもよいフェニルであ 前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン 合物又はその医薬上許容される塩、及びそ らの水和物、
(3) R 1 が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)であ 前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン 合物又はその医薬上許容される塩、及びそ らの水和物、
(4) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4 ,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テ ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ ンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ -7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチ -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジ -4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3, 4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ ン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチ ジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリ ゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン -3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- ンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロ ノリン化合物又はその医薬上許容される塩 及びそれらの水和物、
(5) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4 ,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ -7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチ -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジ -4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチ ジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリ ゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン -3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- ンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロ ノリン化合物又はその医薬上許容される塩 及びそれらの水和物、
(6) 下記一般式(I)

[式中、R 1 は、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、置換されていてもよい五ないし六 員環ヘテロアリール、または置換されていて もよい二環性ヘテロアリールを示し、R 2 、およびR 3 は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して水素原子またはC 1 -C 6 アルキルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)ま は(II-c)を示し、

{式中、m、n、およびoは、同一または異なっ いてもよく、それぞれ独立して0または1を示 し、R、R 1a 、およびR 1b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して水素原子、置換されていてもよい C 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 10 アリール、または置換されていてもよいアリ ール-C 1 -C 6 アルキルを示し、W 1a 、W 2a およびW 3a 、は、同一または異なっていてもよく、それ ぞれ独立して-CR 1a -、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を し、W 1b およびW 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W 3b は、-CHR 1b -、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原 を示し(ただし、W 1a 、W 2a 、およびW 3a 、またはW 1b 、W 2b 、およびW 3b の少なくとも一つは-CH 2 -を示す。)}、Xは、=CH 2 または酸素原子を示す。]で表される縮合テ ラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許 される塩、及びそれらの水和物、
(7) R 1 が、式(III-a)

(式中、R a は、C 1 -C 6 アルキルまたはハロゲン原子を示し、A 1a およびA 2a は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-N=または-CH=を示し、A 3a は-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)


 
(式中、A 1b およびA 2b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A 3b は窒素原子または炭素原子を示し、A 4b およびA 5b は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して窒素原子または-CR b =を示し、R b は水素原子、C 1 -C 6 アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただ し、A 1b 、A 2b 、A 3b 、A 4b およびA 5b の少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CR b =のいずれかを示す。)、
式(III-c)


 
(式中、A 1c およびA 4c は、同一または異なっていてもよく、それぞ れ独立して窒素原子または炭素原子を示し、 A 2c は-NH-、-N=、または-CH=を示し、A 3c は-N=または-CH=を示す。ただし、A 1c およびA 4c が同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)


 
(式中、D 1 は、-S-、-C(R d1 )=、または-N(R d2 )-を示し、D 2 は、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、D 3 は、-O-、-S-、-C(R d2 )=、または-N=を示し、R d1 は、水素原子またはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R d2 は、水素原子、シアノ、またはC 1 -C 6 アルキルを示す。ただし、D 1 、D 2 、およびD 3 のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2 は、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)

(式中、G 1 は-N=または-C(R g3 )=を示し、G 2 およびG 3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ 独立して-N=または-CH=を示し、R g1 は水素原子、ハロゲン原子またはC 1 -C 6 アルキルを示し、R g2 はハロゲン原子、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 アルコキシを示し、R g3 は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただ し、G 1 -G 3 の内の2つは、-C(R g3 )=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン 、フタラジン、または、水酸基、ハロゲン原 子、C 1 -C 6 アルキルおよびC 1 -C 6 アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2 の基で置換されていてもよいフェニルであ 前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合 物又はその医薬上許容される塩、及びそれら の水和物、
(8) R 1 が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)であ 前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合 物又はその医薬上許容される塩、及びそれら の水和物、
(9) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4 ,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テ ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ ンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ -7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチ -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジ -4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3, 4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ ン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチ ジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリ ゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に 記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又は その医薬上許容される塩、及びそれらの水和 物、
(10) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4 ,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ -7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチ -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ ノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジ -4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチ ジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリ ゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に 記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又は その医薬上許容される塩、及びそれらの水和 物、
(11) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒ ロキノリン化合物又はその医薬上許容され 塩、及びそれらの水和物、および医薬上許 される担体を含有する医薬組成物、
(12) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒ ロキノリン化合物又はその医薬上許容され 塩、及びそれらの水和物を有効成分とする 枢関連疾患の治療薬、
(13) 中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精 神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス 障害である前記12に記載の治療薬。

 本発明の縮合テトラヒドロキノリン化合 又はその医薬上許容され得る塩、及びそれ の水和物(以下、本発明化合物と記すことも ある)は、優れたGRアンタゴニスト作用を有し 、GRが関与する疾患、例えば、うつ病、精神 性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後 トレス障害、不安障害、統合失調症、アル ハイマー病等の治療薬として有用であり、 化合物の医薬品としての開発を促進する。

 次に、本発明化合物の製造方法について説 する。
 一般式(I)により表される縮合テトラヒドロ ノリン化合物は、以下の製造方法1~7で示す 法をはじめとする種々の方法により製造す ことができる。

 製造方法1
 一般式(I)において、R 2 がメチルである化合物は、以下に示す方法に より製造することができる。

(式中、Qは、前記と同義である。)
 スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(2)の ニリン化合物を、一般式(3)で示される縮合 ヒドロキノリン化合物に導くことができる ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸ス ンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸 ンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸 ッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下 必要に応じて塩酸もしくはカテコール等の 加物を加え、アセトンもしくはメチルオキ ドと、反応溶媒中で加熱撹拌させる(Tetrahedro n Lett., 3907, 43, 2002、 J. Am. Chem. Soc., 2805,  55, 1933等)。

 反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ 任意であり、例えば、アセトン、N,N-ジメチ ルホルムアミド(以下、DMFと記す)、N,N-ジメチ ルアセトアミド(以下DMAと記す)、ジメチルス ホキシド(以下、DMSOと記す)、ジオキサン、 トラヒドロフラン(以下、THFと記す)、アセ ニトリル、クロロホルム(以下、CHCl 3 と記す)、塩化メチレン(以下、CH 2 Cl 2 と記す)、ジクロロエタン、酢酸エチル、お びジメトキシエタン等が挙げられる。また これらの混合溶媒を用いてもよい。

 触媒や添加物は、反応に供する一般式(2)の 合物に応じて、適宜、その種類および使用 を定めればよい。
 反応温度および反応時間は、反応に供する 合物および反応溶媒に応じて適宜定めれば い。通常は、約-78~100℃で、数十分間~5日間 応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(3)で表される化合物を得ることがで る。いずれかの、又はすべての前記反応の 了後、常法により反応液から目的化合物を 収することができる。例えば、1つの適切な 方法は、以下の工程を含む:反応液を水に注 、有機溶媒で抽出し、有機層を水洗し、無 硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し そして溶媒を留去する。こうして得た目的 合物は、必要であれば、再結晶、再沈殿又 種々のクロマトグラフィー法(特に、カラム ロマトグラフィー)などの常法により更に精 製することができる。

(式中、Qは、前記と同義である。)
 縮合ジヒドロキノリン化合物(3)を、一旦、 素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬 て酸化することにより、一般式(4)で示され 縮合テトラヒドロキノリノール化合物を得 ことができる。

 水素化ホウ素試薬は、ボラン、ボラビシク [3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テキシル ボラン等から挙げられる。
 塩基は、例えば、NaOHおよびKOH等の無機塩基 が挙げられる。
 水素化ホウ素試薬、塩基は、反応に供する 般式(3)の化合物に応じて、適宜、その種類 よび使用量を定めればよい。
 各段階での反応溶媒は、反応を阻害しない のであれば任意であり、例えば、ジオキサ 、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トル エンおよびジエチルエーテル等が挙げられる 。
 各段階での反応温度および反応時間は反応 供する化合物および反応溶媒に応じて適宜 めればよい。通常は、約0℃~溶媒の還流温 で、数十分間~48時間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行い、一般式(4) 表される化合物を得ることができる。

(式中、Qは、前記と同義である。Yは臭素、よ う素等のハロゲン置換基を示す。)
 一般式(5)を得る方法は、臭素、よう素、臭 水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロ ン化試薬を反応溶媒中で反応させることに り得られる。

 ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(4) 化合物に応じて、適宜、その種類および使 量を定めればよい。
 反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ 任意であり、例えばDMF、DMA、 DMSO、ピリジ 、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、 ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等 が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用 いてもよい。
 反応温度および反応時間は、反応に供する 合物および反応溶媒に応じて適宜定めれば い。通常は、約-78~100℃で、数十分間~5日間 応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(5)で表される化合物を得ることがで る。

(式中、各記号は、前記と同義である。PG1、PG 2は保護基を示す。)
 以後の反応条件下において適切な保護基(PG2 )を、窒素原子に導入した一般式(8)で示され 化合物を合成するため、一旦、化合物(5)の 酸基を保護基(PG1)で保護した化合物(6)を合成 し、続いて窒素原子に保護基(PG2)を導入した 合物(7)を得た後、PG1を脱保護して、化合物( 8)を得た。
 保護基(PG2)としては、例えば、ベンジルやp- クロロベンジル、m-トリフルオロメチルベン ル、α-フェニルエチル、ベンズヒドリルお びトリチル等の置換ベンジル;ホルミル、ア セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル 、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族 アシル;クロロアセチル、トリフルオロアセ ル等のハロゲン置換脂肪族アシル;ベンゾイ 、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、 タロイル等の置換基を有していてもよい芳 族アシル;フェニルアセチル、3-フェニルプ ピオニル、3-(p-メトキシフェニル)プロピオ ル、3-(p-クロロフェニル)プロピオニル等の 換基を有していてもよいアラルキルアシル; チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、 フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チ アジアゾリルプロピオニル等の置換基を有し ていてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル; ェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ 、等の置換基を有していてもよいアリール キシ脂肪族アシル;メトキシカルボニル、エ キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル ヘキシルオキシカルボニル等のC 1 -C 6 アルコキシカルボニル;クロロメトキシカル ニル、トリクロロエトキシカルボニル等の ロゲン置換C 1 -C 6 アルコキシカルボニル;アセトキシメトキシ ルボニル、(1-アセトキシエチル)オキシカル ニル、プロピオニルオキシメトキシカルボ ル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂 族アシルオキシメトキシカルボニル;アリル オキシカルボニル等のアルケニルオキシカル ボニル;フェノキシカルボニル、ナフチルオ シカルボニル等の置換基を有していてもよ アリールオキシカルボニル;フェノキシグリ キシロイル、ナフチルグリオキシロイル等 置換基を有していてもよいアリールグリオ シロイル;ベンジルオキシカルボニルやフェ ネチルオキシカルボニル、p-ニトロベンジル キシカルボニル、p-メトキシベンジルオキ カルボニル等の置換ベンジルオキシカルボ ル;メチルスルホニル、エチルスルホニル、 ロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等 C 1 -C 6 アルキルスルホニル;トリフルオロメチルス ホニル等のハロゲン置換C 1 -C 6 アルキルスルホニル;ベンジルスルホニル、p- クロロベンジルスルホニル、フェネチルスル ホニル等の置換基を有していてもよいアラル キルスルフォニル;フェニルスルホニル、p-ク ロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル 、ナフチルスルホニル等の置換基を有してい てもよいアリールスルフォニルなどが挙げら れる。
 保護基(PG1)としては、例えば、tert-ブチルジ メチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル のシリル;テトラヒドロピラニルおよびトリ メチルシリルエトキシメチルなどが挙げられ る。

 (式中、各記号は、前記と同義である。)
 一般式(9)で示される縮合環テトラヒドロキ リノン化合物は、化合物(8)を反応溶媒中、 化剤で酸化することにより得られる。

 酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニ ム、デスマーチン試薬、2-ヨードキシ安息 酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供す 一般式(8)の化合物に応じて、適宜、その種 および使用量を定めればよい。
 反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ 任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキ サン、THF、アセトニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、 ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等 が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用 いてもよい。
 反応温度および反応時間は、反応に供する 合物および反応溶媒に応じて適宜定めれば い。通常は、約-78~100℃で、数十分間~5日間 応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(9)で表される化合物を得ることがで る。

(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱 基を示す。)
 式(9)の化合物と式(10)の化合物とを、好まし くは塩基の存在下に、反応させることにより 、一般式(11)で表される化合物を製造するこ ができる。

 Zとしては、例えば、塩素原子、臭素原子 またはヨウ素原子;メタンスルホニル、エタ スルホニルまたはベンゼンスルホニル等;メ ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン ルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニ オキシ等の有機スルホニルオキシ;および1- ミダゾリルなどが挙げられる。

 塩基は、例えば、リチウムビス(トリメチル シリル)アミド、ブチルリチウム等の有機金 塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 素ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無 塩基が挙げられる。
 ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウン ーテル等を添加物として加えても良い。
 塩基、添加物は、反応に供する一般式(9)や 般式(10)の化合物に応じて、適宜、その種類 および使用量を定めればよい。一般式(9)の化 合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰 ル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用い 。

 反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ 任意であり、例えば、へキサン、石油エー ル、シクロへキサン、ジオキサン、THF、お びジエチルエーテル等が挙げられる。また これらの混合溶媒を用いてもよい。
 反応温度および反応時間は反応に供する化 物および反応溶媒に応じて適宜定めればよ 。通常は、約-78~100℃で、数十分間~24時間反 応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行い、一般式(11) で表される化合物を得ることができる。

(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱 基、Vはボリルを示す)
 化合物(11)と化合物(12)を通常の鈴木反応の 件(塩基、パラジウム触媒存在下)に従い反応 させ、保護基PG2を除去することにより、一般 式(13)で表される化合物を製造することがで る。

 パラジウム触媒としては、たとえばPd(PPh 3 ) 4 、PdCl 2 (PPh 3 ) 2 、PdCl 2 (OAc) 2 、Pd 2 (dba) 3 (トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ ム)、PdCl 2 (dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ ロセン]ジクロロパラジウム等があげられる
 触媒は、反応に供する一般式(11)もしくは(12 )の化合物に応じて、適宜、その種類および 用量を定めればよい。反応させる化合物に ってはリガンド、たとえば2-ジシクロヘキシ ルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル フェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ) フェニル等や塩化リチウムなどの添加物を 加することができる。このリガンドや添加 は反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化 物に応じて、適宜、その種類および使用量 定めればよい。

 塩基はK 3 PO 4 、NaHCO 3 、NaOEt、Na 3 CO 3 、K 2 CO 3 、Ba(OH) 3 、Cs 2 CO 3 、CsF、NaOH、Ag 2 CO 3 等が挙げられる。反応溶媒は、反応を阻害し ないものであれば任意であり、例えば、DMF、 DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセ ニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、 メタノール、エタノール、イソプロパノール およびジエチルエーテル等が挙げられる。ま た、これらの混合溶媒または水との混合系を 用いてもよい。反応温度および反応時間は反 応に供する化合物および反応溶媒に応じて適 宜定めればよい。通常は、約0℃~溶媒の還流 度で、数十分間~48時間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行い、一般式(13) で表される化合物を得ることができる。

 置換基Vは、鈴木反応等(鈴木等、Organic Sy nthesis via Boranes, Volume 3, Aldrich Chemical Compa ny)に適応可能なボリルであればいずれでもよ く、好ましくはピナコールボリルやジヒドロ キシボリルである。

 化合物(11)をボリル誘導体に変換して化合 物(14)を得た後に、化合物(15)と反応させて製 することも可能である。

 化合物(14)の製法としては、上述のパラジ ウム触媒、塩基存在下、ビス(ピナコラト)ジ ロン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボ ン、ビス(へキシレングリコラト)ジボロン等 のピナコールボリルと化合物(11)を上述の反 溶媒中で反応させることにより得られる。 られた化合物(14)と化合物(15)を、上述の鈴木 反応条件下にて反応させ、保護基PG2を除去す ることにより、化合物(13)を得ることができ 。

(式中、各記号は、前記と同義である。)
 化合物(11)の保護基PG2を先に除去し、化合物 (16)を得た後に、上記反応を経て化合物(13)を ることもできる。反応試薬、反応条件、反 溶媒は、上記の各反応条件の中から選択す ことができる。

(式中、各記号は、前記と同義である。)
 化合物(13)をメチルトリフェニルブロミドと 塩基の存在下、ビッティヒ(wittig)反応を行う とにより、化合物(18)を得ることができる。

 塩基としては、例えば、カリウム tert-ブト キシド、ナトリム tert-ブトキシド、カリウ エトキシド、ナトリムエトキシド等の有機 属塩基が挙げられる。
 メチルトリフェニルブロミド及び塩基は、 応に供する一般式(13)の化合物に応じて、適 宜、その種類および使用量を定めればよい。 一般式(2)の化合物1モルに対して、通常は1モ ないし過剰モル、好ましくは1ないし10モル 塩基を用いる。

 反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ 任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジ ン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジ エチルエーテルおよびジメトキシエタン等が 挙げられる。また、これらの混合溶媒を用い てもよい。反応温度および反応時間は、反応 に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜 定めればよい。通常は、約室温~200℃で、数 分間~5日間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(18)で表される化合物を得ることがで きる。

 一般式(I)において、R 2 がメチルである化合物は、以下に示すテトラ ヒドロキノリノン骨格を構築した後に、新た なヘテロ環を構築する方法によっても製造す ることができる。

(式中、W 4 は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を表す。 PG3は保護基を表す。)

 スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(19) アニリン化合物を、一般式(20)で表されるジ ヒドロキノリン化合物に導くことができる。

 PG3は、W 4 に応じて、適宜、その種類を定めればよい。 ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカ ンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イ ンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イ ッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、 必要に応じて塩酸、カテコール等の添加物を 加え、アセトン又はメチルオキシドと反応溶 媒中で加熱撹拌させる。反応溶媒は、反応を 阻害しないものであれば任意であり、例えば 、アセトン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF アセトニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメトキシ エタン等が挙げられる。また、これらの混合 溶媒を用いてもよい。触媒や添加物は、反応 に供する一般式(19)の化合物に応じて、適宜 その種類及び使用量を定めればよい。反応 度及び反応時間は、反応に供する化合物及 反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通 は、約-78~100℃で数十分間~5日間反応させれ よい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(20)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 ジヒドロキノリン化合物(20)を、一旦、水 素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後 に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬に て酸化することにより、一般式(21)で表され テトラヒドロキノリノール化合物を得るこ ができる。

 水素化ホウ素試薬としては、ボラン、ボラ シクロ[3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テ キシルボラン等が挙げられる。塩基としては 、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の 無機塩基が挙げられる。水素化ホウ素試薬や 塩基は、反応に供する一般式(20)の化合物に じて、適宜、その種類および使用量を定め ばよい。各段階での反応溶媒は、反応を阻 しないものであれば任意であり、例えば、 オキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼ 、トルエン、ジエチルエーテル等が挙げら る。各段階での反応温度及び反応時間は、 応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、 宜定めればよい。通常は、約0℃~溶媒の還 温度で数十分間~48時間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(21)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、PG 3 及びW 4 は前記と同義である。Y 1 は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。 )

 一般式(22)で表される化合物は、一般式(21 )の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリ ニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と 応溶媒中で反応させることにより得られる

 ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(21) の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用 量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害 しないものであれば任意であり、例えば、DMF 、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、ア トニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、 ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙 げられる。また、これらの混合溶媒を用いて もよい。反応温度及び反応時間は、反応に供 する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定め ればよい。通常は、約-78~100℃で数十分間~5日 間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(22)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 適切な保護基(PG2)を窒素原子に導入した 般式(25)で表される化合物を合成するため、 旦、化合物(22)の水酸基を保護基PG1で保護し た化合物(23)を合成し、続いて窒素原子に保 基PG2を導入した化合物(24)を得た後、保護基P G1を脱保護することで、化合物(25)を得ること ができる。

 反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれ 任意であり、例えば、ヘキサン、石油エー ル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベ ゼン、トルエン、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、ジクロロエタン、メタノール、エタノール 、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチ 、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等 挙げられる。各段階での反応温度及び反応 間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に じて、適宜定めれば良い。通常は、-78℃~100 で数十分~24時間反応させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 目的物を得ることができる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(26)で表されるテトラヒドロキノリ ン化合物は、化合物(25)を反応溶液中、酸化 で酸化することにより得られる。

 酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニ ム、デスマーチン試薬、o‐ヨードキシ安息 香酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供す る一般式(25)の化合物に応じて、適宜、その 類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は 反応を阻害しないものであれば任意であり 例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、ア トニトリル、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢 酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエ タン等が挙げられる。また、これらの混合溶 媒を用いても良い。反応温度及び反応時間は 、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて 、適宜定めれば良い。通常は、約-78℃~100℃ 数十分~5日間反応させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(26)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(26)の化合物と一般式(10)の化合物 を、好ましくは塩基の存在下で反応させる とにより、一般式(27)で表される化合物を製 することができる。

 塩基としては、例えばリチウムビス(トリメ チルシリル)アミド、ブチルリチウム等の有 金属塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の 機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフ スホルアミド、クラウンエーテル等を添加 として加えても良い。塩基や添加物は、反 に供する一般式(26)や(10)の化合物に応じて 適宜、その種類及び使用量を定めれば良い 通常、塩基は一般式(26)の化合物1モルに対し 、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルな し10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害 ない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘ サン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジ キサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げら る。反応温度及び反応時間は、反応に供す 化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれ 良い。通常は、-78℃~100℃で数十分~24時間反 させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(27)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(27)の化合物の保護基(PG2及びPG3)を 去することで、一般式(28)で表される化合物 を得ることができる。

 反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれ 任意であり、例えば、ヘキサン、石油エー ル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベ ゼン、トルエン、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、ジクロロエタン、メタノール、エタノール 、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチ 、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等 挙げられる。各段階での反応温度及び反応 間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に じて、適宜定めれば良い。通常は、-78℃~100 で数十分~24時間反応させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 目的物を得ることができる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(28)の化合物と一般式(29)の化合物 を、好ましくは塩基の存在下で反応させる とにより、一般式(30)で表される化合物を得 ことができる。

 塩基としては、例えばリチウムビス(トリメ チルシリル)アミド、ブチルリチウム等の有 金属塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の 機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフ スホルアミド、クラウンエーテル等を添加 として加えても良い。塩基や添加物は、反 に供する一般式(28)や(29)の化合物に応じて 適宜、その種類および使用量を定めれば良 。通常、塩基は一般式(28)の化合物1モルに対 し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モル いし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻 しない溶媒であれば任意であり、例えば、 キサン、石油エーテル、シクロヘキサン、 オキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げ れる。反応温度及び反応時間は、反応に供 る化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定め ば良い。通常は、-78℃~100℃で数十分~24時間 応させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(30)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、R 3 、W 4 及びY 1 は前記と同義である。Y 2 は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。 )

 一般式(31)で表される化合物は、一般式(30 )の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリ ニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と 応溶媒中で反応させることにより得られる

 ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(30) の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用 量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害 しないものであれば任意であり、例えば、DMF 、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、ア トニトリル、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、 ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙 げられる。また、これらの混合溶媒を用いて もよい。反応温度及び反応時間は、反応に供 する化合物及び反応溶媒に応じて適宜定めれ ばよい。通常は、約-78~100℃で数十分間~5日間 反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(31)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、R 3 、W 4 、Y 1 及びY 2 は前記と同義である。Y 3 は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。 )

 一般式(32)で表される化合物は、一般式(31 )の化合物を反応溶液中、ハロゲン化試薬に ハロゲン化することによって得られる。

 ハロゲン化試薬としては、塩酸、臭化水素 、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素;三塩化 リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のハロ ゲン化リン;塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ ;臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ カリウム等のハロゲン化金属塩;塩化チオニ ル、四塩化炭素-トリフェニルホスフィン、 臭化炭素-トリフェニルホスフィン、N-クロ コハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド等 が挙げられる。さらに、ハロゲン化反応は、 水酸基をメタンスルホニルクロライドなど用 いて対応するメタンスルホニルオキシ基に変 換した後、ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン 化試薬と反応させて行うこともできる。ハロ ゲン化試薬は、反応に供する一般式(31)の化 物に応じて、適宜、その種類及び使用量を めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しな ものであれば任意であり、例えば、水、ジ チルエーテル、THF、エチレングリコールジ チルエーテル、DMF、DMA、DMSO、CHCl 3 、CH 2 Cl 2 、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタ ン等が挙げられる。また、これらの混合溶 を用いてもよい。反応温度及び反応時間は 反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて 適宜定めればよい。通常は、約-78~100℃で数 十分間~24時間反応させればよい。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(32)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(33)で表される縮合テトラヒドロキ ノリン化合物は、一般式(32)の化合物を反応 液中、有機金属試薬を用いて分子内アルキ 化することによって得られる。

 有機金属試薬としては、マグネシウム、イ プロピルマグネシウムクロライド、ブチル チウム等が挙げられる。1,2-ジブロモエタン 、エチルマグネシウムブロミド、シアン化銅 -塩化リチウム等を添加物として加えても良 。有機金属試薬や添加剤は、反応に供する 般式(32)の化合物に応じて、適宜、その種類 よび使用量を定めれば良い。通常、有機金 試薬は一般式(32)の化合物1モルに対し、1モ ないし過剰モル、好ましくは1モルないし10 ル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない 媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサン ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙 られる。また、これらの混合溶媒を用いて よい。反応温度及び反応時間は、反応に供 る化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定め ば良い。通常は、-78℃~100℃で数十分~24時間 反応させれば良い。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(33)で表される化合物を得ることがで きる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(33)の化合物を、酸化剤で酸化する ことにより一般式(34)で表される化合物を得 ことができる。

 酸化剤としては、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ- 1,4-ベンゾキノン、テトラクロロ-1,4-ベンゾキ ノン、二酸化ニッケル、二酸化マンガン、パ ラジウム等が挙げられる。酸化剤は、反応に 供する一般式(33)の化合物に応じて、適宜、 の種類及び使用量を定めればよい。反応溶 は、反応を阻害しないものであれば任意で り、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF アセトニトリル、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢 酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエ タン等が挙げられる。反応温度及び反応時間 は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じ て、適宜定めれば良い。通常は、約-78℃~溶 の還流温度で数十分~5日間反応させれば良い 。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(26)で表される化合物を得ることがで きる。

 一般式(33)及び(34)の化合物は、一般式(11) 化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表さ れる化合物へと導くことができる。

(式中、各記号は前記と同義である。)

 一般式(35)の化合物を、塩化鉄の存在下、 過マンガン酸カリウムで酸化することにより 一般式(36)、(37)で表される化合物を得ること できる。

 試薬は、反応に供する一般式(33)の化合物に 応じて、適宜、その種類及び使用量を定めれ ばよい。反応溶媒は、反応を阻害しないもの であれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢 酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエ タン等が挙げられる。反応温度及び反応時間 は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じ て、適宜定めれば良い。通常は、約-78℃~溶 の還流温度で数十分~5日間反応させれば良い 。
 反応終了後、通常の処理を行うことにより 一般式(36)及び(37)で表される化合物を得る とができる。

 一般式(36)及び(37)の化合物は、一般式(11) 化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表さ れる化合物へと導くことができる。

 上述した方法により製造される一般式(I) より表される縮合テトラヒドロキノリン化 物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽 、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等 手段を施すことにより、任意の純度に精製 ることができる。また、必要に応じて慣用 造塩手段を施して医薬上許容される塩とす こともできる。

 本発明に係る縮合テトラヒドロキノリン 合物またはその医薬上許容される塩に、医 上許容される担体、添加物を加え、錠剤、 プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または注 剤等の当業者に周知の製剤とすることによ 、縮合テトラヒドロキノリン化合物または の医薬上許容される塩を含む医薬組成物を 造することができる。

 本明細書において単独でおよび組み合わ て用いられる種々の用語について以下に説 するが、下記の説明は本発明をなんら限定 るものではない。

 「置換されていてもよい」とは、ハロゲン 子、ヒドロキシ、C 1 -C 6 アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたC 1 -C 6 アルコキシ、C 2 -C 6 アルケニル、C 6 -C 10 アリールオキシ、C 1 -C 6 アルキル、ハロゲン原子で置換されたC 1 -C 6 アルキル、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 6 -C 10 アリール、アミノ、C 1 -C 6 アルキルアミノ、C 6 -C 10 アリールアミノ、チオール、C 1 -C 6 アルキルチオ、C 6 -C 10 アリールチオ、カルボキシ又はそのエステル 若しくはそのアミド、ホルミル、C 1 -C 6 アルキルカルボニル、C 6 -C 10 アリールカルボニル、シアノ、及びニトロか ら選択される1又は複数の基を置換基として していてもよいことを意味する。
 上記の「複数の基」は、それぞれの基が同 のものでも、異なるものであってもよい。

 「C 6 -C 10 アリール」とは、炭素原子数6~10個の、単環 芳香族炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化 素を示す。また、それらとシクロアルカン の縮合により形成される縮合二環式炭化水 も本願発明の「アリール」に含まれる。単 式芳香族炭化水素の具体例として、フェニ が、縮合二環式芳香族炭化水素の具体例と て、ナフチル等が挙げられる。
 縮合二環式炭化水素の具体例として、イン ニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられ 。

 「五ないし六員環ヘテロアリール」とは 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択 れる1又は複数のヘテロ原子を環内に有する 単環式芳香族複素五員環または単環式芳香族 複素六員環を意味する。「五員環ヘテロアリ ール」の具体例として、窒素原子を環内に有 するピロール、ピラゾール、イミダゾール又 は[1,2,3]トリアゾールが、酸素原子を環内に するフランが、硫黄原子を環内に有するチ フェンが、窒素原子と酸素原子を環内に有 るオキサゾール又はイソオキサゾールが、 素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾー 又はイソチアゾールが挙げられ、好ましく ピラゾール、イソキサゾール又はチオフェ が、特に好ましくはイソキサゾールが挙げ れる。「六員環ヘテロアリール」の具体例 して、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン ピラジン、[1,2,3]トリアジン、[1,2,4,]トリア ン又は[1,2,3,4]テトラジンが挙げられ、好ま くはピリジン又はピラジンが、特に好まし はピリジンが挙げられる。

 「二環式ヘテロアリール」とは、窒素原 、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又 は複数のヘテロ原子を環内に有する二環式芳 香族複素環を示す。

 「C 1 -C 6 アルキル」とは、炭素原子数1~6個の直鎖又は 分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル 、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル 、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、s ec-ブチル、tert-ブチル、またはイソペンチル が挙げられる。

 「アリール-C 1 -C 6 アルキル」とは、炭素原子数1~6個の直鎖又は 分枝のアルキルに1ないし複数の単環式芳香 炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化水素が 換した基を示す。具体例としてベンジル、 ェネチル、フェニルプロピル、またはナフ ルメチル等が挙げられる。

 「縮合テトラヒドロキノリン」とは、テ ラヒドロキノリンの7位と8位に飽和または 飽和の五員環炭化水素または五員環複素環 縮合した構造を有する化合物を意味する。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩 原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。

 「C 1 -C 6 アルコキシ」とは、炭素原子数1~6個の直鎖又 は分枝のアルキルと酸素原子からなるアルコ キシを示す。具体例として、メトキシ、エト キシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキ シ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イ ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ま はイソペントキシ等が挙げられる。

 「医薬上許容される」とは、本明細書に いて、一般的に安全かつ無害で、生物学的 望ましくないものでもあってもその他の点 好ましいものであればよく、ヒトの医薬と ての使用だけではなく獣医学での使用にも 用なものを含む医薬組成物を調製する際に 用であることを意味する。

 「医薬上許容される塩」とは、医薬として 容される塩であれば、特に制限はなく、塩 、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸 リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸 マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸 アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ト フルオロメタンスルホン酸、p-トルエンス ホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナト ウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、 ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類 属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等と 四級塩等が挙げられる。
 「医薬上許容される担体」とは、医薬用組 物を調整する際に汎用される一般的な賦形 等を意味し、該担体は技術的に周知である

 「医薬用組成物」とは、活性成分として 発明化合物の少なくとも一つを「医薬上許 される担体」に溶解または分散させた状態 含有した組成物であり、さらに、必要に応 て、少量の添加物、たとえば潤滑剤または 化剤、pH緩衝化剤などの活性成分の有効性 高めるものを含んでいてもよい。

 「中枢神経系疾患」とは、中枢神経機能に 害を生じて発現する疾患である。
 「うつ病」(鬱病、depression)とは、気分障害 一種であり、抑鬱気分や興味・楽しみの喪 、焦燥、精神活動の低下などの精神的症状 食欲低下や睡眠障害といった身体的症状な を特徴とする精神疾患である。

 「精神病性大うつ病」とは、大うつ病の症 に加え、さらに妄想、幻覚などの精神病症 を伴う精神疾患である。
 「大うつ病」とは、たとえば、米国精神医 会が作成した診断基準であるDMS-IVにおける つ病の診断基準項目のうち主要な2項目のう ち少なくとも一つの症状を示し、かつ全9項 のうち、5つ以上を満たすうつ病のことを大 つ病と分類する。

 「心的外傷後ストレス障害」(PTSD; Post-tra umatic stress disorder)とは、心に加えられた衝 的な傷が元となり、後に様々なストレス障 を引き起こす疾患の事である。

 「不安障害」(anxiety disorder)とは、全般性 不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障 害などに代表される、不安が強く行動や心理 的障害をもたらす症状の総称である。

 本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体 存在する場合は、それらの異性体も本発明 範囲に含まれる。また、本発明化合物は水 物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい
 さらに、本発明化合物にプロトン互変異性 存在する場合には、それらの互変異性体も 発明の範囲に含まれる。

 本明細書中において使用する「GR選択的 とは、GRに対するKi値が、PR、MRに対するKi値 比較して10倍以上の選択性があること、好 しくはPR、MRに対して30倍以上の選択性を有 ることである。

 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明 より具体的に説明するが、本発明はこれら 限定されるものではない。

 抽出における有機溶液の乾燥には、特に明 しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無 硫酸マグネシウムを使用した。カラムクロ トグラフィーは、シリカゲルにて順相クロ トグラフィー、あるいは、ODSシリカゲルに 高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った
  1 H-NMRは300もしくは400MHz核磁気共鳴分光装置で 定した。 1 H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテ ラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデル (δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。 ップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz) 示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t( リプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロー )等と表した。

 なお、以下の参考例、実施例の表題化合 は非溶媒和物として表記するが、それぞれ は調製時の条件等により溶媒和物(特に水和 物)の形態をとることもある。

 実施例1

1) 2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H- クロペンタ[h]キノリン

 4-アミノインダン(50g)のアセトン(500ml)溶液 トリフルオロメタンスルホン酸 スカンジウ ム(III)(10g)を加え、室温にて5日間攪拌した。
 反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留 し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキ サン-酢酸エチル=20:1)に付し、標記化合物(59g,  73%)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.29(6H, s), 1.98(3H, s), 2.06-2.13(2H, m), 2.63(2 H, t, J=7.4Hz), 2.86(2H, t, J=7.4Hz), 5.24(1H, s), 6 .55(1H, d, J=7.6Hz), 6.92(1H, d, J=7.6Hz)。

2) 2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ- 1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール

 前工程の化合物(59g)のTHF (600ml)溶液に、氷 下、1M ボラン/THF溶液(500ml)を2時間かけて滴 し、10℃で1.5時間攪拌後、室温にて16時間攪 拌した。
 反応溶液にTHF/水(1:1, 60ml)を1時間かけて滴 した後、水酸化ナトリウム(58g)の水(240ml)溶 を1時間かけて加え、続いて30%過酸化水素水( 230ml)を20分間かけて滴下し、室温にて1時間攪 拌した。
 反応溶液を水に注下し、トルエンで抽出し 有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗 後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘ キサン-酢酸エチル=20:1→5:1)に付し、標記化 物(49g, 77%)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.10(3H, s), 1.32(3H, s), 1.43(3H, d, J=6.8Hz), 2 .06-2.13(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 2.70-2.74(1H, m ), 2.87(2H, t, J=7.4Hz), 3.34(1H, d, J=9.4Hz), 6.64(1 H, d, J=7.7Hz), 7.01(1H, d, J=7.7Hz)。

3) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール

 前工程の化合物(49g)のCHCl 3 (500ml)溶液に、氷冷下、臭素(34g)のCHCl 3  (70ml)溶液を1時間かけて滴下し、室温にて3時 攪拌した。反応溶液に10%水酸化ナトリウム 溶液(500ml)を加えてpH12に調整した後、水に 下し、CHCl 3 で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒 キサン-酢酸エチル=20:1→5:1)に付し、標記化 物(49g, 74%)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.08(3H, s), 1.31(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.5Hz), 1 .71(1H, d, J=6.1Hz), 2.07-2.15(2H, m), 2.68-2.74(1H, m ), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 3.31(1 H, dd, J=9.4, 6.1Hz), 3.36(1H, s), 7.13(1H, s)。

4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオ キシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ -1H-シクロペンタ[h]キノリン

 前工程の化合物(49g)のDMF(200ml)溶液に、イミ ゾール(43g)およびtert-ブチルジメチルクロロ シラン (47g)を加え、100℃にて16時間攪拌した 。
 反応溶液を氷水で希釈し、飽和重曹水にてp H10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機 層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相ク ロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エ ル=20:1)に付し、標記化合物(64g, 95%)を褐色 状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:0.12(3H, s), 0.14(3H, s), 0.96(9H, s), 1.06(3H, s ), 1.25(3H, s), 1.33(3H, d, J=5.2Hz), 2.11(2H, m), 2 .73(2H, brt), 2.90(2H, t, J=5.8Hz), 3.37(1H, t, J=6.9 Hz), 7.12(1H, s)。

5) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオ キシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ -1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 ter t-ブチルエステル

 前工程の化合物(46g)のTHF(260ml)溶液を-78℃に 却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液( 72ml)を1時間かけて滴下した後、室温にて2時 攪拌した。この溶液を0℃に冷却して ジ-tert -ブチル(35g)を加え、室温にて5時間攪拌した
 反応溶液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽 し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸 トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順 クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘ キサン-酢酸エチル=9:1)に付し、標記化合物(47 g, 84%)を無色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.92(9H, s), 1.27(3H, d , J=5.3Hz), 1.30(3H, s), 1.46(9H, s), 1.50(3H, s), 1 .93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.91(2H, m), 3.22(1H, d , J=5.8Hz), 7.05(1H, s)。

6) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 前工程の化合物(47g)のTHF(180ml)溶液に1.0M テ ラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液(17 0ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応溶 を氷水にて希釈し、酢酸エチルで抽出し、 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロ トグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル =20:1→5:1)に付し、標記化合物(31g, 83%)を無色 末として得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.37(3H, d, J=4.7Hz), 1.38(3H, s), 1.47(9H, s), 1 .50(3H, s), 1.91(1H, d, J=4.7Hz), 1.93-2.20(2H, m), 2 .74(2H, m), 2.90(2H, m), 3.16(1H, t, J=4.7Hz), 7.10(1 H, s)。

7) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1- カルボン酸 tert-ブチルエステル

 前工程の化合物(15g)のCH 2 Cl 2  (150ml)溶液に4Aモレキュラーシーブス(15g)お びピリジニウム クロロクロメート(12g)を加 、室温にて3時間撹拌した。
 反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留 し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキ サン-酢酸エチル=10:1→5:1)に付し、標記化合 (12g, 80%)を無色結晶として得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.31(3H, br), 1.44(3H, d, J=6.7Hz), 1.52(9H, s),  1.71(3H, br), 1.93-2.03(1H, m), 2.16(1H, br), 2.63-2.6 8(1H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.88(1 H, br), 7.08(1H, s)。

8) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9- キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ -1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 前工程の化合物(12g)のTHF(200ml)溶液を-50℃に 却し、1.6M リチウムビス(トリメチルシリル )アミド/THF溶液(117ml)を45分間かけて滴下した 、-20℃まで昇温し、ヨードメタン(53g)のTHF(1 0ml)溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。反 液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロ トグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチ =20:1→4:1)に付し、標記化合物(11g, 85%)を無色 粉末として得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.41(6H, br), 1.47(6H, s), 1.50(9H, s), 2.07(2H,  br), 2.84(2H, br), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 7.18(1H, s)

9) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチ ル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9- キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ -1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 前工程の化合物(3.0g)のイソプロパノール(42m l)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(3.6g)、酢 カリウム(2.1g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホ フィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリ ド(260mg)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反 溶液を酢酸エチルにて希釈後、沈殿を濾去 、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフ ー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=20:1)に付し 、標記化合物(3.3g, 100%)を褐色粉末として得 。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.29(12H, s), 1.49(9H, s), 1.49(6H, br), 1.55(6H, s), 2.01(2H, br), 2.73(2H, br), 3.12(2H, br), 7.45(1 H, s)。

10) 6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4, 4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン

 前工程の化合物(40mg)のイソプロパノール(1ml )溶液に4-ブロモ-3-クロロフェノール(18mg)、2.0 M炭酸カリウム水溶液(85μl)及びテトラキス(ト リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg)を え、80℃にて16時間攪拌した。反応溶液を水 及び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムに て濾過し、溶媒を留去し、残渣を得た。この 残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温に 30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去 、高速液体クロマトグラフィーに付し、標 化合物(13mg, 40%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 1.97-2.04 (2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 5.17(1H, s), 6.75(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.79(1H, s) , 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 9.82(1H , s).MS:370(M + +1)。

 実施例2
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾー ルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17 mg, 43%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.16(3 H, s), 2.27(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, t , J=7.5Hz), 6.79(1H, s).MS:339(M + +1)。

 実施例3
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-イミダゾ ルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(2 1mg, 94%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.44(6H, s), 2.11(3H, s ), 2.11-2.18(2H, m), 2.57-2.77(2H, m), 2.80(2H, t, J= 7.5Hz), 3.39(3H, s), 3.59(1H, br), 6.68(1H, s), 7.50( 1H, s).MS:338(M + +1)。

 実施例4
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリ ゾールを用いて、同様の方法に従い標記化 物(9.4mg, 17%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.09(3H, s), 2.49-2.58(2H, m), 2.83(2H, t,  J=7.3Hz), 3.75(3H, s), 5.47(1H, s), 6.93(1H, s).MS:339 (M + +1)。

 実施例5
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2, 2,  4, 4-テトラメチル-2, 3, 4, 7, 8, 9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カ ボニトリルを用いて、同様の方法に従い標 化合物(11mg, 37%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-2.06 (2H, m), 2.49(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.5Hz), 2.82(2H, t, J=7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.88(1H, s), 7.84(1H, s).M S:365(M + +1)。

 実施例6
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-クロロ-3-メチルピリジン塩酸塩 用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg,  29%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.12(3H, s), 2.61(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 5.30(1H, s), 6.83(1H, s), 7.17(1H, d,  J=4.8Hz), 8.36(1H, d, J=4.8Hz), 8.46(1H, s).MS:335(M + +1)。

 実施例7
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用い 、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 23%)を た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 2.00-2.04 (2H, m), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 5.32(1H, s), 6.92(1H, s), 7.45(1H, dd, J=7.6, 4.7Hz) , 7.81(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.37(1H, dd, J=4.7, 1. 6Hz).MS:355(M + +1)。

 実施例8
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4 ,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (18mg, 30%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.35(6H, s), 1.96-2.03 (2H, m), 2.69(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 5.27(1H, s), 6.94(1H, s), 7.58(1H, dd, J=8.6, 3.0Hz) , 8.09(1H, d, J=3.0Hz).MS:369(M + +1)。

 実施例9
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-2,5-ジメチルピリジンを用 いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 21%) を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.29(6H, s), 1.35(6H, s), 2.02-2.07 (2H, m), 2.27(3H, s), 2.66(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2 Hz), 2.85(2H, t, J=7.2Hz), 6.00(1H, s), 6.96(1H, s), 7.78(1H, s), 8.73(1H, s).MS:349(M + +1)。

 実施例10
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-ブロモインドールを用いて、同 の方法に従い標記化合物(25mg,54%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01(2H, m), 2.70(2H, t , J=7.5 Hz), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 5.20(1H, br), 6.4 6(1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J=6.9, 0.9Hz), 7.02(1H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.24(1H, t, J=3.0Hz), 7.47(1H, d, J=7.5Hz), 10.59(1H, br).MS:359(M + +1)。

 実施例11
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テ ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ ンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-ブロモ-5-フルオロインドールを いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg, 51% )を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 1.99-2.04 (2H, m), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.46(1H, s), 6.80(1H, dd, J=9.8, 2.3Hz) , 7.04(1H, s), 7.23(1H, dd, J=9.8, 2.3Hz), 7.31(1H,  s), 10.74(1H, s).MS:377(M + +1)。

 実施例12
6-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-ヨード-1H-ベンゾイミダゾールを いて、同様の方法に従い標記化合物(6.3mg, 1 1%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.72(2H, t, J=7.2Hz), 2.87(2H, t, J=7.2Hz), 5.45(1H, s), 7.06(1H, s), 7.45(1H, d, J=7.5Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.77(1H, d, J=7.5Hz), 9.46(1H , s).MS:360(M + +1)。

 実施例13
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ -7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを 用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.6mg,  3%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.40(6H, s), 2.04-2.09 (2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 5.76(1H, s), 6.87(1H, dd, J=3.0, 1.5Hz), 7.23(1H, s), 7.55(1H, d, J=6.0Hz), 8. 11(1H, dd, J=3.0, 3.0Hz), 8.61(1H, d, J=6.0Hz), 12.37 (1H, s).MS:360(M + +1)。

 実施例14
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを いて、同様の方法に従い標記化合物(41mg, 77 %)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.36(6H, s), 1.99-2.05 (2H, m), 2.63(2H, t, J=7.1Hz), 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 5.52(1H, s), 6.81(1H, d, J=6.6Hz), 7.16(1H, s), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 6.6Hz), 7.43(1H, s), 7.54(1H, d, J=8 .8Hz).MS:360(M + +1)。

 実施例15
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチ -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ ノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-1H-インダゾールを用いて 同様の方法に従い標記化合物(14mg, 24%)を得 。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.00-2.08 (2H, m), 2.85(4H, t, J=7.2Hz), 5.31(1H, s), 7.05(1H, d, J=6.4Hz), 7.14(1H, s), 7.36(1H, dd, J=8.3, 6.4Hz) , 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.89(1H, s), 13.11(1H, s).MS: 360(M + +1)。

 実施例16
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジ -4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりにトリフルオロメタンスルホン酸 4- ピラゾロ[1,5-a]ピリジルエステルを用いて、 様の方法に従い標記化合物(14mg, 24%)を得た
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.37(6H, s), 1.99-2.08 (2H, m), 2.79-2.87 (4H, m), 5.38(1H, s), 6.42(1H, d,  J=2.3Hz), 6.93(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.12(1H, d, J =6.8Hz), 7.17(1H, s), 7.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.61(1H,  d, J=6.8Hz).MS:360(M + +1)。

 実施例17
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物 (19mg, 33%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.08 (2H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 2.87(2H, t, J=7.3Hz), 5.61(1H, s), 6.89(1H, d, J=6.6Hz), 7.25(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.74(1H, d, J=9.2Hz), 8.92(1H , s).MS:361(M + +1)。

 実施例18
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 37 %)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.71(2H, t, J=7.5Hz), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 5.68(1H, s), 7.27(1H, s), 7.87(1H, s), 7.97(1H, d,  J=1.1Hz), 7.99(1H, s), 9.14(1H, s).MS:361(M + +1)。

 実施例19
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに3-ブロモチエノ[2, 3-b]ピリジンを いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 27% )を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.07 (2H, m), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 2.86(2H, t, J=7.4Hz), 5.32(1H, s), 7.05(1H, s), 7.45(1H, dd, J=7.9, 4.7Hz) , 7.75(1H, s), 8.01(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.59(1H,  dd, J=4.7, 1.3Hz).MS:377(M + +1)。

 実施例20
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様 方法に従い標記化合物(33mg, 74%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.95-2.05(2H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.64(1H, m), 2.85-2.91(2H, m), 5.37(1H, br), 6.95(1H, s), 7.6 5-7.70(2H, m), 7.92(1H, dd, J=8.4, 7.2Hz), 8.08(1H, d , J=8.4Hz), 8.23(1H, d, J=8.4Hz), 9.05(1H, dd, J=4.5,  3.0Hz).MS:371(M + +1)。

 実施例21
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] ノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて 、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 32%)を得 た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 2.89(2H, t, J=6.8Hz), 5. 63(1H, s), 7.06(1H, s), 7.74(1H, d, J=4.9Hz), 7.77(1H , dd, J=8.7, 4.5Hz), 8.32(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 9.1 6(1H, d, J=4.9Hz), 9.18(1H, dd, J=4.5, 1.9Hz).MS:372(M + +1)。

 実施例22
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3, 4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ ン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-ブロモフタラジンを用いて、同 の方法に従い標記化合物(17mg, 28%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 2.00-2.07(2H, m), 2.70- 2.77(2H, m), 2.86-2.93(2H , m), 5.48(1H, s), 7.04(1H, s), 8.02(1H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 8.14(1H, dd, J=7.9, 7, 6Hz), 8.22(1H, d, J= 7.9Hz), 9.33(1H, s), 9.83(1H, d, J=1.5Hz).MS:372(M + +1)。

 実施例23
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4- トラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン

 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド( 570mg)のトルエン(1.1ml)溶液にtert-ブトキシカリ ウム(160mg)を加え、100℃にて1時間攪拌した。 ルエンを蒸留し、得られたエマルジョンを 施例2の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イ )-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ -1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(98mg)に加 、150 ℃にて3時間攪拌した。反応溶液を水 び酢酸エチルにて希釈後、珪藻土カラムに 濾過し、溶媒を留去し、高速液体クロマト ラフィーに付し、標記化合物(32mg, 33%)を得 。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.97-2.03 (2H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 2.57(2H, t, J=7.4 Hz), 2.75(2H, t, J=7.4Hz), 4.70(1H, s), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.81(1H, s).MS:337(M + +1)。

 実施例24
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に6-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジル)-2,2,4,4-テトラ メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に い標記化合物(22mg, 38%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.40(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.07 (2H, m), 2.67(2H, br), 2.82(2H, t, J=7.0Hz), 5.01(1H,  s), 5.09(1H, s), 5.24(1H, s), 7.25(1H, s), 7.42(1H,  d, J=7.0Hz), 7.85(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, d, J=8. 8Hz), 7.97(1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz ).MS:358(M + +1)。

 実施例25
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチ ジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に い標記化合物(5.2mg, 9%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.39(6H, s), 1.41(6H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.66(2H, br), 2.81(2H, br), 4.95(1H, s), 4. 99(1H, s), 5.07(1H, s), 7.00(1H, s), 7.52(1H, d, J=4 .6Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 4.0Hz), 8.13(1H, dd, J=8.4 , 1.6Hz), 9.05(1H, d, J=4.6Hz), 9.08(1H, dd, J=4.0,  1.6Hz).MS:370(M + +1)。

 実施例26
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリ ゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4, 3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、 様の方法に従い標記化合物(21mg, 35%)を得た
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.08 (2H, m), 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 2.80(2H, t, J=7.2Hz), 5.00(1H, s), 5.08(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.0Hz), 7.27 (1H, s), 7.62(1H, dd, J=9.2, 7.0Hz), 7.81(1H, d, J=9 .2Hz), 9.01(1H, s).MS:359(M + +1)。

 実施例27
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4- トラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロ ペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方 法に従い標記化合物(5.7mg, 10%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 2.00-2.03 (2H, m), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 2.81(2H, t, J=7.3Hz), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 5.11(1H, s), 7.23(1H, s), 7.72(1H, s), 7.82(2H, s), 9.01(1H, s).MS:359(M + +1)。

 実施例28
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イ )-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド -1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて 同様の方法に従い標記化合物(13mg, 24%)を得 。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.08(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.3Hz), 2.77(2H, t, J=7.3Hz), 3.74(3H, s), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.91(1H, s).MS:337(M + +1)。

 実施例29
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2 ,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- クロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同 の方法に従い標記化合物(22mg, 41%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H, s), 1.39(3H, s), 1.40(3H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.12(3H, s), 2.55-2.61(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.2Hz), 3.54(3H, s), 4.99(1H, s), 5.06 (1H, s), 6.98(1H, s), 9.03(1H, s).MS:336(M + +1)。

 実施例30
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に、実施例5で得られた6-(2-シアノ-3-メチル オフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7, 8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン- 3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (18mg, 30%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.96-2.00 (2H, m), 2.25(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.4Hz), 2.75(2H, t, J=7.4Hz), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS:363(M + +1)。

 実施例31
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に、実施例16で得られた2,2,4,4-テトラメチル -6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9- キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ を用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.0 mg, 15%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.37(6H, s), 1.41(6H, s), 1.95-2.03 (2H, m), 2.78(4H, t, J=7.3Hz), 4.83(1H, br), 4.98(1H,  s), 5.06(1H, s), 6.39(1H, d, J=2.0Hz), 6.92(1H, dd,  J=6.9, 6.8Hz), 7.10(1H, d, J=6.9Hz), 7.18(1H, s), 7 .98(1H, d, J=2.0Hz), 8.59(1H, d, J=6.8Hz).MS:358(M + +1)。

 実施例32
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(キノリン-5- イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ [h]キノリン

 実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わ に、実施例20で得られた2,2,4,4-テトラメチル -6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、 様の方法に従い標記化合物(13mg, 21%)を得た
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.39(3H, s), 1.40(6H, s), 1.43(3H, s), 1.94-2.01(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.80-2.85(2H, m), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 6.97 (1H, s), 7.70(1H, d, J=7.0Hz), 7.80(1H, dd, J=8.5, 4 .6Hz), 8.00(1H, dd, J=8.4, 7.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.5H z), 8.40(1H, d, J=8.4Hz), 9.15(1H, dd, J=4.6, 1.0Hz). MS:369(M + +1)。

 実施例33

1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9- キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ

 実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチ エステル(1.0g)のCH 2 Cl 2 (10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室 温にて1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化 トリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl 3 で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー (溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル=7:3 )に付し、標記化合物(760mg, 100%)を得た。
NMR(400MHz, CHCl 3 )δ:1.32(6H, s), 1.42(6H, s), 2.12-2.20(2H, m), 2.83(2 H, t, J=7.5Hz), 2.95(2H, t, J=7.5Hz), 3.46(1H, s), 7 .14(1H, s).MS:322(M + +1)。

2) 6-(2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h] キノリン-3-オン

 前工程の化合物(20mg)のイソプロパノール(1.5 ml)溶液に2-メトキシフェニルボロン酸(9.4mg)、 2.0M炭酸カリウム水溶液(93μl)及びテトラキス( トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.2mg) 加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及 び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムにて 濾過した後、溶媒を留去した。残渣を高速液 体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(16 mg, 72%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.95-2.00 (2H, m), 2.63(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 6.83(1H, s), 6.95(1H, ddd, J=7.4, 7.4, 0.6Hz), 7.03( 1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, dd, J=7.4,1.7Hz), 7.28(1H,  ddd, J=8.0, 7.4, 1.7Hz).MS:350(M + +1)。

 実施例34
6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用 て、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 39%) 得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.32(6H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 1.99(3H, s), 2.49-2.57(2H, m), 2.80(2H, t,  J=7.5Hz), 5.08(1H, br), 6.57(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz),6.6 4(1H, d, J=2.4Hz),6.90(1H, d, J=8.4Hz), 9.19(1H, br).M S:350(M + +1)。

 実施例35
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

0341
 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 35% )を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-1.99 (2H, m), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, t, J=7.4Hz), 3.71(3H, s), 5.17(1H, s), 6.86(1H, s), 6.98(1H, dd, J=9.3, 3.1Hz), 7.03(1H, dd, J=8.9, 4.8Hz), 7.08(1H,  dd, J=8.4,3.1Hz).MS:368(M + +1)。

 実施例36
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾー -4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシ ルオキシメチル)-5-メチルイソキサゾールを いて、同様の方法に従い 6-[(3- tert-ブチル メチルシリルオキシメチル)-5-メチルイソキ サゾール-4-イル]-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8, 9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3- オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得 。
 次に、得られた化合物(49mg)のTHF(0.2ml)溶液に 1M フッ化テトラブチルアンモニウム-THF溶液( 500μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒 減圧留去し、順相クロマトグラフィーに付 、6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサ ール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘ キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ -1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
 得られた化合物にトリフルオロ酢酸(1.0ml)を 加え、室温にて30分間静置した。トリフルオ 酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマ グラフィーに付し、標記化合物(9.0mg, 83%)を 得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.01(2H, m), 2.24(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.4Hz), 2.81(2H, t,  J=7.4Hz), 4.31(2H, d, J=5.5Hz), 5.23(1H, t, J=5.5Hz), 5.25(1H, s), 6.94(1H, s).MS:355(M + +1)。

 実施例37
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2, 2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- クロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール- 3-イル)二カルバミン酸 ジ-tert-ブチルエステ を用いて、同様の方法に従い標記化合物(4.5 mg, 16%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 1.98-2.06 (2H, m), 2.10(3H, s), 2.67(2H, br), 2.80(2H, t, J=7. 4Hz), 5.12(2H, s), 5.22(1H, s), 6.80(1H, s).MS:340(M + +1)。

 実施例38
A:6-(3-ジメチルアミノ-5-メチルイソキサゾー -4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B:2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルアミノ-5-メ ルイソキサゾール-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 前工程の化合物(16mg)のDMF(500μl)溶液に炭酸 リウム(10mg)及びヨードメタン(23μl)を加え、1 00℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水で希釈 した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマ トグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン- 酸エチル=3:2)に付し、標記化合物A(1.9mg, 11%) 及び標記化合物B(1.7mg, 10%)を得た。
A:NMR(400MHz, DMSO)δ:1.25(6H, s), 1.32(6H, s), 2.00-2. 06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.55(6H, s), 2.68(2H, br), 2 .82(2H, br), 5.25(1H, s), 6.82(1H, s).MS:368(M + +1)。
B:NMR(400MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.98-2. 05(2H, m), 2.10(3H, s), 2.65(3H, d, J=5.0Hz), 2.71(2H , br), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 5.20(1H, d, J=5.0Hz), 5 .23(1H, s), 6.78(1H, s).MS:354(M + +1)。

 実施例39
6-(3-エチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4- ル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒ ロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例38のヨードメタンの代わりにヨード タンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (3.0mg, 18%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02(2H, br), 2.09(3H, s), 2.55(2H, br) , 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 3.04-3.11(2H, m), 5.16(1H, t,  J=5.8Hz), 5.23(1H, s), 6.80(1H, s).MS:368(M + +1)。

 実施例40
A:6-(3-シアノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)- 2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B:6-(3-ヒドロキシイミノメチル-5-メチルイソ サゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8 ,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3 -オン

 実施例1、9)で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6 -(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン -2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチ エステル(1.2g)のイソプロパノール(11ml)溶液 、4-ブロモ-3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチ イソキサゾール(500mg)、2.0M炭酸カリウム水 液(3.2ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフ ィン)パラジウム(0)(250mg)を加え、80℃にて16時 間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルに て希釈した後、セライトにて濾過し、濾液を 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラ フィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=6:1)に し、6-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチルイ キサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4 ,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(41 0mg, 32%)を得た。
 次に、得られた化合物(400mg)のTHF(1.6ml)溶液 水(1.6ml)及びトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、6 0℃にて3時間攪拌した。反応液を1N 水酸化ナ トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで 抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー (溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=6:1)に付し、6- (3-ホルミル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(200mg, 70%)を た。
 得られた化合物(100mg)の酢酸(2.6ml)溶液にヒ ロキシルアミン-O-スルホン酸(44mg)及び酢酸 トリウム(78mg)を加え、4時間加熱還流した。 応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後 1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸 エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩 水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグ ラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=4:1) 付し、標記化合物A(32mg, 36%)及び標記化合物B (28mg, 29%)を得た。
A:NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.37(6H, s), 1.45(6H, s), 2.14-2.21(2H, m), 2.45(3 H, s), 2.78-2.83(4H, m), 3.64(1H, s), 6.88(1H, s).MS: 350(M + +1)。
B:NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.36(6H, s), 1.42(6H, s), 2.06-2.14(2H, m), 2.30(3 H, s), 2.63(2H, br), 2.77(2H, t, J=7.3Hz), 3.55(1H,  s), 6.80(1H, s), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s).MS:368(M + +1)。 

 実施例41
6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カ ボニトリルを用いて、同様の方法に従い標 化合物(12mg, 38%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.13(3H, s), 2.76-2.85(4H, m), 5.50(1H, br),  6.98(1H, s), 7.82(1H, s).MS:365(M + +1)。

 実施例42
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,4,4-テ トラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロ ンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチルピラゾール-1- カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、 様の方法に従い標記化合物(10mg, 35%)を得た
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.96-2.00 (2H, m), 2.00(6H, s), 2.58(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.3Hz), 5.09(1H, s), 6.72(1H, s), 12.09(1H, br) .MS:338(M + +1)。

 実施例43
6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[ h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用 て、同様の方法に従い標記化合物(9.9mg, 33%) 得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.94-2.07 (2H, m), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(2H, t, J=7.5Hz), 3.84(3H, s), 5.20(1H, br), 6.89(1H, s), 7.02(1H, dd,  J=7.2, 5.1Hz), 7.56(1H, dd, J=7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J=5.1, 1.8Hz).MS:351(M + +1)。

 実施例44
6-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに5-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリ ンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1 9mg, 31%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.07 (2H, m), 2.74(2H, t, J=7.5Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.00(1H, s), 7.29(1H, d, J=1.8Hz), 8.38 (1H, s).MS:373(M + +1)。

 実施例45
6-(ベンゾオキサゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラ チル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ [h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-ブロモベンゾオキサゾールを用 て、同様の方法に従い標記化合物(5.4mg, 11%) 得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 2.80-2.88(4H, m), 5.39(1H, s), 7.17(1H, s), 7.40-7.46(2H, m), 7.72(1H, dd, J=6.8, 1.9Hz), 8.74(1H , s).MS:361(M + +1)。

 実施例46
6-(2,3-ジオキソ-1H-インドリン-7-イル)-2,2,4,4-テ トラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロ ンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに7-ブロモ-2,3-ジオキソインドリンを 用いて、同様の方法に従い標記化合物(39mg, 3 7%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.28(6H, s), 1.37(6H, s), 2.01-2.08 (2H, m), 2.74(2H, t, J=7.5Hz), 2.83(2H, t, J=7.5Hz), 5.30(1H, br), 6.89(1H, s), 7.10(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz ), 7.45-7.49(2H, m), 10.71(1H, s).MS:389(M + +1)。

 実施例47
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-クロロチエノ[2,3-b]ピリジンを用 て、同様の方法に従い標記化合物(4.0mg, 6%) 得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.79(2H, t, J=7.4Hz), 2.86(2H, t, J=7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.10(1H, s), 7.25(1H, d, J=6.1Hz), 7.36 (1H, d, J=4.8Hz), 7.84(1H, d, J=6.1Hz), 8.54(1H, d,  J=4.8Hz).MS:377(M + +1)。

 実施例48
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-4-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりに4-クロロキノリンを用いて、同様 方法に従い標記化合物(12mg, 20%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05 (2H, m), 2.59(1H, br), 2.73(1H, br), 2.88(2H, br), 5 .63(1H, br), 7.07(1H, s), 7.72-7.77(2H, m), 7.87(1H,  d, J=8.3Hz), 7.96(1H, dd, J=8.3, 6.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.3Hz), 9.09(1H, d, J=5.3Hz).MS:371(M + +1)。

 実施例49
6-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノール 代わりにトリフルオロメタンスルホン酸 5- ヒドロキシナフチルエステルを用いて、同様 の方法に従い標記化合物(11mg, 23%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 1.35(6H, s), 1.93-2.01(2H, m), 2.43-2.56(2H, m), 2.81-2.91(2H, m), 5.24(1H, br), 6.85(1H, d, J=7.4Hz), 6.89(1H, s),  6.99(1H, d, J=8.5Hz), 7.21(1H, dd, J=8.5, 7.4Hz), 7 .32(1H, d, J=7.1Hz), 7.44(1H, dd, J=8.2, 7.1Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 10.10(1H, s).MS:386(M + +1)。

 実施例50

1) 4-アリル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、8)のヨードメタンの代わりにアリ ヨージドを用いて、同様の方法に従い標記 合物(695mg, 91%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.40(6H, s), 1.48(9H, s), 1.99(3H, br), 1.99-2.03( 1H, m), 2.03-2.17(1H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.69-2.76( 2H, m), 2.93-2.98(3H, m), 5.01(1H, d, J=16.8Hz), 5.06 (1H, d, J=9.6Hz), 5.52-5.57(1H, m), 7.12(1H, s)。

2) 4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テト メチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(425mg)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(356mg, 76%)を得た 。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.33(12H, s), 1.47(9H, s), 1.58(6H, s), 1.75(3H,  br), 1.90-1.98(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.51-2.95(4H, m), 3.03-3.23(2H, m), 5.01(1H, d, J=17.9Hz), 5.03(1H,  d, J=10.5Hz), 5.56-5.65(1H, m), 7.41(1H, s)。

3) 4-アリル-6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニ ル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5- トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(50mg)を、実施例1 、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わり 4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同 の方法に従い標記化合物(11mg, 28%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.21(3H, s), 1.28(6H, s), 1.93-2.03 (2H, m), 1.99(3H, s), 2.40-2.67(4H, m), 2.81(2H, t,  J=7.6Hz), 4.92(1H, d, J=12.2Hz), 4.92(1H, d, J=14.2Hz) , 4.95(1H, br), 5.32-5.43(1H, m), 6.57(1H, dd, J=8.2,  2.5Hz), 6.64(1H, d, J=2.5Hz), 6.66(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 9.20(1H, br).MS:376(M + +1)。

 実施例51
4-アリル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イ )-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- クロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5- トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチ ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾ ルを、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェ ールの代わりに実施例50、1)で得られた4-ア ル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1- ルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、同 様の方法に従い標記化合物(25mg, 31%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.31(3H, s), 1.38(3H, s), 1.41(3H, s), 2.14(3H, s ), 2.14(2H, dt, J=15.0, 7.5Hz), 2.27(3H, s), 2.43(1H,  dd, J=13.0, 7.5Hz), 2.67(2H, dd, J=15.0, 7.5Hz), 2. 78(3H, dd, J=14.0, 7.2Hz), 4.93-4.94(1H, m), 4.98(1H, s), 5.37-5.52(1H, m), 6.74(1H, s).MS:365(M + +1)。

 実施例52
4-アリル-6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イ )-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノール 代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カ ボニトリルを用いて、同様の方法に従い標 化合物(7.6mg, 24%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.32(3H, s), 2.02-2.13(2H, m), 2.13(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.74-2.85(4H, m), 4.94(1 H, d, J=12.0Hz), 4.94(1H, d, J=15.6Hz), 5.31-5.47(1H, m), 5.47(1H, s), 6.95(1H, s), 7.82(1H, s).MS:391(M + +1)。

 実施例53
4-アリル-6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2,4-ト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン

 実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチ -1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾ ルの代わりに3-クロロ-4-ピリジンボロン酸五 水和物を用いて、同様の方法に従い標記化合 物(6.9mg, 16%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.23(3H, s), 1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.5Hz ), 4.94(1H, d, J=11.8Hz), 4.94(1H, d, J=15.5Hz), 5.34 -5.48(1H, m), 6.93(1H, s), 7.42(1H, d, J=4.9Hz), 8.51 (1H, d, J=4.9Hz), 8.68(1H, s).MS:381(M + +1)。

 実施例54
4-アリル-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4- リメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ ンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノール 代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用 て、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg, 20%) 得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.30(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.42-2.80(6H, m), 3.84(3H, s), 4.92(1H, d, J=10.2Hz), 4.94(1H, d, J=17.1Hz), 5.20(1H , br), 5.32-5.48(1H, m), 6.88(1H, s), 7.02(1H, dd, J =7.2, 5.1Hz), 7.55(1H, dd, J=7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd , J=5.1, 1.8Hz).MS:377(M + +1)。

 実施例55
4-アリル-6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4-トリメ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h ]キノリン-3-オン

 実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチ -1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾ ルの代わりに7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ キサボロラン-2-イル)インドールを用いて、 様の方法に従い標記化合物(17mg, 34%)を得た
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.25(3H, s), 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.50-2.76(4H, m), 2.86(2H, t,  J=7.5 Hz), 4.95(1H, d, J=11.4Hz), 4.97(1H, d, J=15.6H z), 5.22(1H, s), 5.43-5.52(1H, m), 6.47(1H, dd, J=2.7 , 1.8Hz), 6.93(1H, d, J=6.9Hz), 6.98(1H, s), 7.02(1H,  dd, J=7.5, 6.9Hz), 7.24(1H, dd, J=3.0, 2.7Hz), 7.48 (1H, d, J=7.5Hz), 10.57(1H, br).MS:385(M + +1)。

 実施例56
4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(キノリン-5-イル)- 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン

 実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチ -1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾ ルの代わりに5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ キサボロラン-2-イル)キノリンを用いて、同 の方法に従い標記化合物(26mg, 58%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(3H, s), 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.40-2.75(4H, m), 2.88(2H, br),  4.91-5.03(2H, m), 5.40-5.51(1H, m), 6.91(1H, d, J=12 .4Hz), 7.62-7.73(2H, m), 7.90-7.97(1H, m), 8.09(1H, d,  J=8.5Hz), 8.25(1H, d, J=8.5Hz), 9.07(1H, d, J=4.3Hz) .MS:397(M + +1)。

 実施例57

1) 2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[ 1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1- カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2, 2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert -ブチルエステル(1.5g)を用いて、同様の方法 従い標記化合物(1.7g, 100%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.32(12H, s), 1.32(3H, br), 1.51(9H, s), 1.52(3H, d, J=5.2Hz), 1.71(3H, br), 1.84-2.01(1H, m), 2.05-2.2 2(1H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.83-2.89(1H, m), 2.91-2.9 6(1H, m), 3.00-3.09(1H, m), 3.88(1H, br), 7.37(1H, s) 。

2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4- リメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ ンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブ ルエステル

 前工程の化合物(2.3g)のイソプロパノール(25m l)溶液に5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.1g) 2.0M炭酸カリウム水溶液(4.9ml)及びテトラキ (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg )を加え、80℃にて15時間攪拌した。反応液を にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を 相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン- 酸エチル=1:1→酢酸エチル)に付し、標記化合 物(1.8g, 81%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.42(3H, s), 1.47(3H, d, J=6.6Hz), 1.59(9H, s), 1 .77(3H, br), 1.85-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.42- 2.88(3H, m), 2.91-3.10(1H, m), 3.99(1H, q, J=6.6Hz),  6.69(1H, d, J=6.9Hz), 7.04-7.14(2H, m), 7.22-7.27(1H,  m), 7.61(1H, d, J=1.2Hz), 7.64(1H, d, J=9.3Hz)。

3) 4-アリル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イ )-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 前工程の化合物(80mg)のトルエン(1ml)溶液を-2 0℃に冷却し、1.0 M リチウムビス(トリメチ シリル)アミド/THF溶液(718μl)を滴下した後15 間攪拌し、アリルヨージド(66μl)を加え、室 にて2時間攪拌した。反応液を水にて希釈し た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。
 残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温 て30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去 した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー に付し、標記化合物(39mg, 57%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 2.04-2.10 (2H, m), 2.46-2.77(4H, m), 2.88(2H, br), 4.95(1H, d, J=10.4Hz), 4.96(1H, d, J=18.4Hz), 5.40-5.45(1H, m), 5 .72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.45(1H, d, J=7.0Hz), 7.82(1 H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.19(1H, s).MS:386(M + +1)。

 実施例58
4-エチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2 ,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにヨ ードエタンを用いて、同様の方法に従い標記 化合物(49mg, 59%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.63(3H, t, J=7.2Hz), 1.28(3H, s), 1.33(6H, s), 1.68-1.75(1H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.04 -2.09(2H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.87(2H, br), 5.68(1H,  s), 7.21(1H, s), 7.45(1H, dd, J=6.9, 1.2Hz), 7.84(1 H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.1Hz).MS:374( M + +1)。

 実施例59
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメ チル-4-プロピル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1- ードプロパンを用いて、同様の方法に従い 記化合物(48mg, 55%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.76(3H, t, J=7.2Hz), 0.93-1.03(2H, m), 1.27(3H, s), 1.34(3H, s), 1.35(3H, s), 1.61-1.71 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.03-2.11(2H, m), 2.61-2.87 (4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, dd, J=6. 9, 0.9Hz), 7.83(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, s ).MS:388(M + +1)。

 実施例60
4-ブチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2 ,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1- ードブタンを用いて、同様の方法に従い標 化合物(45mg, 50%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.78(3H, t, J=7.2Hz), 0.91-1.00(2H, m), 1.13-1.20(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.35 (3H, s), 1.65-1.77(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.60-2.87(4H, m), 5.66(1H, s), 7.22(1H, s), 7.43(1H, dd, J=6.9, 1.2Hz), 7.81(1H, br), 7.90-8.00(2 H, m), 8.17(1H, d, J=1.8Hz).MS:402(M + +1)。

 実施例61
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメ チル-4-(3-メチルブチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒド -1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1- ード-3-メチルブタンを用いて、同様の方法 従い標記化合物(43mg, 46%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.77(6H, d, J=0.6Hz), 0.87-0.92(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 1.27-1.41(1H, m), 1.74 -1.80(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.59-2.87(4H, m), 5.67 (1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J=6.9Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.19(1H, s).MS:416(M + +1)。

 実施例62
4-(2-ブテニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イ )-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにク ロチルブロミドを用いて、同様の方法に従い 標記化合物(33mg, 37%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(3H, s), 1.31(3H, d, J=5.1Hz), 1.34(3H, s), 1.69(3H, d, J=6.3Hz), 2.04-2.11(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.65-2.90(5H, m), 5.06-5.11(1H, m), 5.31-5.46(1H, m), 5.70(1H, br), 7.29(1H, d, J=7.8Hz),  7.45(1H, d, J=6.6Hz), 7.81(1H, br), 7.91-8.03(2H, m) , 8.20(1H, s).MS:400(M + +1)。

 実施例63
4-(2-ブチニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イ )-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1- ロモ-2-ブチンを用いて、同様の方法に従い 記化合物(43mg, 48%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(3H, s), 1.33(6H, s), 1.67(3H, s), 2.06(2H, br), 2.61-2.88(6H, m), 5.76(1H, br), 7. 31(1H, s), 7.47(1H, d, J=6.0Hz), 7.88-8.03(3H, m), 8. 24(1H, s).MS:398(M + +1)。

 実施例64

1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエ ル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h ]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ テル

 実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメ ル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h ]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ テル(300mg)のトルエン(3ml)溶液を-20℃に冷却 、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)ア ミド/THF溶液(2.9ml)を滴下した後15分間攪拌し 2-ヨードプロパン(293μl)を加え、70℃にて13時 間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢 酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水に て洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフ ィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=20:1→10:1) に付し、標記化合物(136mg, 41%)を得た。
NMR(300MHz, CHCl 3 )δ:0.75(3H, d, J=6.8Hz), 0.87(3H, d, J=6.9Hz), 1.21(3 H, s), 1.27(3H, s), 1.46(9H, s), 1.80(3H, s), 1.98-2 .05(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.83-3 .01(4H, m), 7.10(1H, s)。

2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4- リメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例1、9)の 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル -2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ ルの代わりに、前工程の化合物(136mg)を用い 、同様の方法に従い2,2,4-トリメチル-4-(2-メ ルエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオ ソボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H -シクロペンタ[h]-キノリン-3-オン-1-カルボン  tert-ブチルエステル(96mg, 64%)を得た。
 次に、実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-( 4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2 -イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチル ステルの代わりに得られた化合物(96mg)を、 施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用 て、同様の方法に従い標記化合物(71mg, 95%) 得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.60(3H, d, J=6.6Hz), 0.76(3H, d,  J=6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.26(3H, s), 1.43(3H, s), 2.04 -2.09(2H, m), 2.54-2.64(2H, m), 2.83-2.92(3H, m), 5.68 (1H, s), 7.13(1H, s), 7.44(1H, dd, J=6.9, 1.2Hz), 7. 78(1H, br), 7.91-8.01(2H, m), 8.17(1H, s).MS:388(M + +1)。

 実施例65

1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルア ル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h ]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ テル

 実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに3 -ブロモ-2-メチルプロペンを用いて、同様の 法に従い標記化合物(325mg, 96%)を得た。
NMR(300MHz, CHCl 3 )δ:1.23(3H, br), 1.42(3H, s), 1.48(12H, s), 1.82(3H, br), 1.93-2.05(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.24(1H, d, J=13.1Hz), 2.69-2.80(1H, m), 2.89-3.00(4H, m), 4.57(1H , s), 4.85(1H, s), 7.12(1H, s)。

2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4- リメチル-4-(2-メチルアリル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサ ヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン

 実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2- メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert -ブチルエステルの代わりに前工程の化合物 用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg,  7%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.28(3H, s), 1.38(3H, s), 1.40(6H, s), 2.03-2.08(2H, m), 2.32(1H, d, J=13.7Hz), 2.50-2.9 0(5H, m), 4.40(1H, s), 4.70(1H, br), 5.73(1H, s), 7. 20(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.19(1H , s).MS:400(M + +1)。

 実施例66

1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチル-2- テニル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチ エステル

 実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに4 -ブロモ-2-メチル-2-ブテンを用いて、同様の 法に従い標記化合物(358mg, 100%)を得た。
NMR(300MHz, CHCl 3 )δ:1.30(3H, s), 1.41(9H, s), 1.49(6H, s), 1.60(3H, b r), 1.86-1.97(1H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.40-2.58(2H,  m), 2.68(1H, br), 2.85-2.90(3H, m), 4.83(1H, t, J=1.6 Hz), 7.05(1H, s)。

2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4- リメチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-2,3,4,7,8,9-ヘ キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オ

 実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2- メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert -ブチルエステルの代わりに前工程の化合物 用いて、同様の方法に従い標記化合物(45mg,  15%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.33(3H, s), 1.42(3H, s), 1.58(3H, s), 2.02-2.08(2H, m), 2.29 -2.36(1H, m), 2.54-2.88(5H, m), 4.81(1H, br), 5.71(1H,  s), 7.15(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.0Hz), 7.79(1H, br) , 7.90-8.02(2H, m), 8.20(1H, s).MS:414(M + +1)。

 実施例67

1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3,3,3-トリフ オロプロピル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シ ロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 te rt-ブチルエステル

 実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに1 ,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて 同様の方法に従い標記化合物(74mg, 6%)を得 。
NMR(300MHz, CHCl 3 )δ:1.44(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.52(3H, s ), 1.95-2.98(10H, m), 7.13(1H, s)。

2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4- リメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4 ,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オン

 実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2- メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シク ロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert -ブチルエステルの代わりに前工程の化合物 用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg,  53%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 1.92-2.14(6H, m), 2.51-2.91(4H, m), 5.74(1H, s), 7.25(1H, s), 7.39(1H, d, J=6.2Hz), 7.85-7.92(3H, m), 8.12(1H, s).MS:442(M + +1)。

 実施例68

1) 2,3-ジヒドロキシ安息香酸エチルエステ

 2,3-ジヒドロキシ安息香酸(25g)のエタノール( 320ml)溶液に濃硫酸(1.8ml)を加え、一昼夜加熱 流した。反応液を濃縮後、水に注下し、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水に 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィ (溶出溶媒酢酸エチル)に付し、標記化合物(30 g, 100%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.42(3H, t, J=7.2Hz), 4.42(2H, q, J=7.2Hz), 6.80(1 H, dd, J=8.1, 7.8Hz), 7.11(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7. 38(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz),10.99(1H, s)。

2) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸エ ルエステル

 前工程の化合物(22g)のDMF(200ml)溶液に、フッ カリウム(36g)およびCH 2 Cl 2 (9.0ml)を加え、110℃にて8時間攪拌した。この 液に、CH 2 Cl 2 (20ml)を加え、110℃にてさらに6時間半攪拌し 。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し 。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒 キサン-酢酸エチル=4:1)に付し、標記化合物( 16g,68%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.39(3H, t, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 6.10(2 H, s), 6.86(1H, dd, J=8.1, 7.2Hz), 6.97(1H, dd, J=7. 2, 1.2Hz), 7.41(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz)。

3) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸

 前工程の化合物(16g)のメタノール(170ml)溶液 、水酸化ナトリウム(9.9g)の水(40ml)溶液を加 、室温にて3時間半攪拌した。反応溶液に濃 塩酸を加え酸性にした後濃縮し、生じた沈殿 を濾取し、標記化合物(13g,95%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:6.14(2H, s), 6.90(1H, t, J=7.8Hz), 7.03(1H, dd, J =7.5, 1.2Hz), 7.46(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz)。

4) 1,3-ベンゾジオキソール-4-アミン

 前工程の化合物(13g)のアセトン(200ml)溶液に 氷冷下、トリエチルアミン(12ml)及びクロル 酸エチル(8.0ml)を加え、30分攪拌した。次に この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム(5.5g) 加え、1時間攪拌した。反応溶液を水に注下 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。
 残渣にトルエン(160ml)を加え、1時間加熱還 した。tert-ブタノール(40ml)を加え、さらに3 間半加熱還流した。この反応溶液を濃縮後 酢酸エチルを加え、沈殿をろ去し、溶媒を 圧留去した。
 残渣をCHCl 3 (50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30ml)を加え 、室温にて8時間攪拌した。
 反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液に注下 、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食 水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 媒を減圧留去し、標記化合物(13g,100%)を得た 。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:3.57(2H, br), 5.92(2H, s), 6.30-6.36(2H, m), 6.67( 1H, dd, J=7.8, 0.3Hz)。

5) 6,8,8-トリメチル-8,9-ジヒドロ-[1,3]ジオキ ソロ[4,5-h]キノリン

 実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに 工程の化合物(11g)を用いて、同様の方法に従 い標記化合物(7.9g, 46%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.29(6H, s), 1.96(3H, s), 3.64(1H, br), 5.23(1H,  s), 5.90(2H, s), 6.21(1H, d, J=8.1Hz), 6.62(1H, d, J =8.1Hz)。

6) 6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3 ]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール

 実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに 前工程の化合物(7.9g)を用いて、同様の方法に 従い標記化合物(9.4g,100%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.11(6H, s), 1.32(3H, s), 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1 .73(1H, d, J=6.3Hz), 2.64-2.73(1H, m), 3.34(1H, dd, J =9.3, 6.0Hz), 3.61(1H, br), 5.90(2H, dd, J=11.0, 1.5H z), 6.30(1H, d, J=8.1Hz), 6.68(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz)

7) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラ ドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール 臭素酸塩

 前工程の化合物(7.9g)のCHCl 3 (180ml)溶液に、氷冷下、臭素(2.0ml)を滴下し、 温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮 、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取 、標記化合物(13g,93%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:0.93(6H, s), 1.20(3H, s), 1.25(3H, d, J=6.6Hz), 1.97(1H, d, J=10.0Hz), 2.97(1H, d, J=10 .0Hz), 5.99(2H, d, J=11.0Hz), 6.76(1H, s)。

8) 4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオ キシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1, 3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン

 実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4, 7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オールの代わりに前工程の化合物(13g)を用 いて、同様の方法に従い標記化合物(9.7g,67%) 得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.06(3H, s ), 1.23(3H, s), 1.30(3H, d, J=9.5Hz), 2.61-2.73(1H, m ), 3.36(1H, d, J=9.1Hz), 3.53(1H, br), 5.96(1H, d, J =7.2Hz), 5.96(1H, d, J=7.2Hz), 6.77(1H, s)。

9) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-6,8,8-トリメチル-6 ,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノ ン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 前工程の化合物(9.7g)のTHF(200ml)溶液を-78℃に 冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (16ml)を滴下し、攪拌下、室温まで昇温させた 。この溶液に ジ-tert-ブチル(5.9g)を加え、室 にて一晩攪拌し、LC-MSにて4-ブロモ-7-(tert-ブ チルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノ リン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステルの生 を確認した。
 次に、この反応溶液にテトラブチルアンモ ウムフルオリド(30ml)を加え、60℃にて7時間 拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒減圧留去 た。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶 媒ヘキサン-酢酸エチル=4:1)に付し、標記化合 物(5.0g,53%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.35(3H, d, J=6.9Hz), 1.45(12H, s), 1.59(3H, s),  1.87(1H, d, J=6.3Hz), 2.68-2.82(1H, m), 3.08(1H, dd,  J=9.9, 6.3Hz), 6.03(1H, d, J=20.0Hz), 6.04(1H, d, J=2 0.0Hz), 6.75(1H, d, J=1.8Hz)。

10) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラ ドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9- カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-ト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエス ルの代わりに前工程の化合物(5.0g)を用いて 同様の方法に従い標記化合物(2.9g,60%)を得た 。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.40(3H, s), 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 1.48(9H, s), 1 .72(3H, s),  3.82(1H, q, J=6.6Hz), 6.08(1H, d, J=17. 0Hz), 6.08(1H, d, J=17.0Hz), 6.73(1H, d, J=1.2Hz)。

11) 4-ブロモ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テ ラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オ -9-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4, 7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの わりに前工程の化合物(500mg)を用いて、同様 の方法に従い標記化合物(470mg,91%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.46(6H, s), 1.47(9H, s), 1.57(6H, s), 6.08(2H, s ), 6.84(1H, s)。

12) 6,6,8,8-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメ ル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テ ラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オ -9-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(274mg)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(297mg,98%)を得た
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.49(6H, s), 1.56(6H,  s), 6.06(2H, s), 7.07(1H, s)。

13)4-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-6,6,8,8- テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキ ソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5- トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物を、実施例1、10) の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4- ロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の 法に従い標記化合物(12mg, 39%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 5.53(1H, br), 5.98(2H, s), 6.52(1H, s), 6.61(1H,  dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.65(1H, d, J=2.4Hz), 7.01(1H, d , J=8.4Hz), 9.30(1H, br).MS:354(M + +1)。

 実施例69
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,6,8,8- トラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキ ロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノール の代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾ ルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(3 7mg, 69%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.38(6H, s), 1.44(6H, s), 2.26(3H, s), 2.38(3H, s ), 5.99(2H, s), 6.54(1H, s).MS:343(M + +1)。

 実施例70
4-(1H-インドール-7-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6 ,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノ ン-7-オン

 実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノール の代わりに7-ブロモインドールを用いて、同 の方法に従い標記化合物(28mg, 51%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 5.68(1H, s), 6.11(2H, s), 6.47(1H, dd, J=3.0, 1.8Hz), 6.83(1H , s), 7.02-7.12(2H, m), 7.29(1H, dd, J=3.0, 2.7Hz),  7.51(1H, d, J=7.5Hz), 10.66(1H, br).MS:363(M + +1)。

 実施例71
4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テト メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[ 4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノール の代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを 用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 3 8%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 6.19(2H, s), 6.26(1H, s), 7.02(1H, s), 7.54(1H, dd, J=7.0, 1 .2Hz), 7.93-8.01(2H, m), 8.22-8.24(2H, m).MS:364(M + +1)。

 実施例72
6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9 -テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン- 7-オン 

 実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノール の代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様 方法に従い標記化合物(24mg, 69%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 5.85(1H, br), 6.05(2H, s), 6.80(1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 7.9 3(1H, dd, J=8.5, 7.3Hz), 8.10(1H, d, J=8.5Hz), 8.47(1 H, d, J=8.5Hz), 9.05(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz).MS:375(M + +1)。

 実施例73
6,6,8,8-テトラメチル-4-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h] ノリン-7-オン

 実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノール の代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用い 、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 29%)を た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 6.12(2H, s), 6.14(1H, s), 6.92(1H, s), 7.75(1H, dd, J=8.5, 4 .2Hz), 7.79(1H, d, J=4.9Hz), 8.57(1H, dd, J=8.5, 1.8H z), 9.16-9.18(2H, m).MS:376(M + +1)。

 実施例74

1) 6-アリル-4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9 -テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン- 7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4, 7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの わりに、実施例68、10)で得られた4-ブロモ-6, 8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオ ソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert- ブチルエステル(500mg)を、実施例1、8)のヨー メタンの代わりにアリルヨージドを用いて 同様の方法に従い標記化合物(584mg,100%)を得 。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 1.47(9H, s), 1.76(3H, s ), 2.45(1H, dd, J=13.8, 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J=13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J=17.1, 1.8Hz), 5.06(1H, dd, J= 10.2, 1.8Hz), 5.51-5.60(1H, m), 6.08(1H, d, J=7.2Hz), 6.09(1H, d, J=7.2Hz), 6.77(1H, s)。

2) 6-アリル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジ キサボロラン-2-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9 -テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン- 7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(350mg)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(478mg, 100%)を得 。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.58(6H, s), 1.76(3H,  s), 2.51(1H, dd, J=13.8, 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J=13.8,  7.5Hz), 4.99(1H, dd, J=19.6, 1.8Hz), 7.05(1H, d, J= 8.3, 1.8Hz), 5.52-5.58(1H, m), 6.07(1H, d, J=6.3Hz),  6.07(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(1H, s)。

3) 6-アリル-4-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェ ニル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1, 3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5- トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)- 2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物を、実施例1、10) の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4- ロモ-3-メトキシフェノールを用いて、同様 方法に従い標記化合物(6.4mg, 16%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.29(3H, s), 2.43(1H, dd, J=13.8, 7.5Hz), 2.61(1H, dd, J=13.8 , 6.6Hz), 3.69(3H, s), 4.96(1H, d, J=14.7Hz), 4.97(1H , d, J=11.7Hz), 5.36-5.48(1H, m), 5.48(1H, s), 5.96(2 H, d, J=14.4Hz), 6.39(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 6.46(1H,  d, J=2.1Hz), 6.66(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.1Hz), 9.4 8(1H, s).MS:396(M + +1)。

 実施例75
6-アリル-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イ )-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジ オキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノー の代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾ ールを用いて、同様の方法に従い標記化合物 (32mg, 40%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.33(3H, s), 1.40(3H, s), 1.41(3H, s), 2.26(3H, s ), 2.37(3H, s), 2.39(1H, dd, J=14.0, 7.5Hz), 2.79(1H,  dd, J=14.0, 6.9Hz), 4.96(1H, dd, J=9.3, 1.8Hz), 4.9 7(1H, dd, J=16.8, 1.8Hz), 5.42-5.54(1H, m), 5.99(1H,  d, J=12.0Hz), 6.00(1H, d, J=12.0Hz), 6.48(1H, s).MS:36 9(M + +1)。

 実施例76
6-アリル-4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イ )-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3] オキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノー の代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2- ルボニトリルを用いて、同様の方法に従い 記化合物(11mg, 28%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.22(3H, s), 1.28(3H, s), 1.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.45(1H, dd, J=13.8, 7.2Hz), 2.62(1 H, dd, J=13.8, 6.9Hz), 4.94(1H, d, J=15.3Hz), 4.95(1H , d, J=11.9Hz), 5.34-5.48(1H, m), 5.78(1H, s), 6.06(2 H, d, J=15.1Hz), 6.68(1H, s), 7.90(1H, s).MS:395 (M + +1)。

 実施例77
6-アリル-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6,8,8- リメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソ [4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノー の代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28% )を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.31(3H, s), 2.46(1H, dd, J=13.8, 7.4Hz), 2.62(1H, dd, J=13.8 , 6.8Hz), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J=14.3Hz), 4.97(1H , d, J=12.0Hz), 5.39-5.48(1H, m), 5.69(1H, br), 6.02( 1H, d, J=14.6Hz), 6.03(1H, d, J=14.6Hz), 6.84(1H, s),  7.04(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 7.73(1H, dd, J=7.3, 1.9 Hz), 8.12(1H, dd, J=4.9, 1.9Hz).MS:381(M + +1)。

 実施例78
6-アリル-4-(1H-インドール-7-イル)-6,8,8-トリメ ル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h] キノリン-7-オン 

 実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノー の代わりに7-ブロモインドールを用いて、 様の方法に従い標記化合物(26mg, 55%)を得た
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.26(3H, s), 1.31(3H, s), 1.36(3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 4.97(1H, d, J=11.7Hz), 4.98(1H,  d, J=15.6Hz), 5.42-5.51(1H, m), 5.67(1H, s), 6.11(1H , d, J=5.7Hz), 6.12(1H, d, J=5.7Hz), 6.48(1H, dd, J= 3.0, 1.8Hz), 6.79(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.29(1H,  dd, J=3.0, 2.7Hz), 7.52(1H, dd, J=6.6, 2.4Hz), 10.63( 1H, br).MS:389(M + +1)。

 実施例79
6-アリル-6,8,8-トリメチル-4-(キノリン-5-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノ リン-7-オン

 実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノー の代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同 の方法に従い標記化合物(10mg, 29%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.28(3H ,s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 2.46-2.54(1H, m), 2.68(1H, dd, J=13.1, 7.2Hz), 4 .97(1H, d, J=15.4Hz), 5.00(1H, d, J=8.2Hz), 5.35-5.51( 1H, m), 5.86(1H, br), 6.04(2H, d, J=4.5Hz), 6.76(1H, s), 7.68-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J=7.1, 6.6Hz), 8. 10(1H, d, J=8.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 9.06(1H, d,  J=3.9Hz).MS:401(M + +1)。

 実施例80
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2-ジ ルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒ ロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに4- アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソー を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノ ルの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサ ールを用いて、実施例1、1)~10)の方法に従い 標記化合物(5.0mg, 1%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl 3 )δ:1.41(6H ,s), 1.46(6H, s), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s ), 3.93(1H, s), 6.76(1H, s).MS:379(M + +1)。

 実施例81
4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2-ジ ルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒ ロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾ ルの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2 -カルボニトリルを用いて、同様の方法に従 標記化合物(7.6mg,19%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.30(6H ,s), 1.39(6H, s), 2.36(3H, s), 6.58(1H, s), 7.07(1H, s), 8.06(1H, s).MS:405(M + +1)。

 実施例82
2,2-ジフルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イ ル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[ 1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾ ルの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジ を用いて、同様の方法に従い標記化合物(15m g,38%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.97(1H, s), 7.40(1H, s), 7.57(1H, dd, J=6.7, 4.9Hz), 7.94-8. 00(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).MS:400(M + +1)。

 実施例83
2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリ -5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ [4,5-h]キノリン-7-オン

 実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾ ルの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、 様の方法に従い標記化合物(6.2mg,15%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.35(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.62(1H, s), 7.15(1H, s), 7.68(1H, dd, J=8.5, 4.0Hz), 7.74(1H , d, J=6.9Hz), 7.94(1H, dd, J=8.5, 6.9Hz), 8.15(1H,  d, J=8.5Hz), 8.34(1H, d, J=8.5Hz), 9.05(1H, dd, J=4.0 , 1.2Hz).MS:411(M + +1)。

 実施例84

1) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロ キノリン

 m-アニシジン(400g)のアセトン(7.2l)溶液にカ コール(33g)とヨウ素(27g)を加え、4日間加熱還 流した。反応液をシルカゲルで濾過し、溶媒 を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフ ィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル=10:1→5:1) 付し、標記化合物(234g, 35%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.26(6H, s), 1.96(3H, d, J=1.4Hz), 3.75(3H, s), 3 .75(1H, br), 5.19(1H, d, J=1.4Hz), 6.01(1H, d, J=2.5H z), 6.20(1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.82(1H, d, J=8.4Hz)

2) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テト ヒドロキノリン-3-オール

 実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラ ドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに 前工程の化合物(213g)を用いて、同様の方法に 従い標記化合物(161g,69%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.09(3H, s), 1.27(3H, s), 1.39(3H, d, J=6.6Hz), 2 .61-2.68(1H, m), 3.30(1H, d, J=9.5Hz), 3.73(3H, s), 3 .73(1H, br), 6.03(1H, d, J=2.5Hz), 6.29(1H, dd, J=8.5 , 2.5Hz), 7.06(1H, d, J=8.5Hz)。

3) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2, 3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール

 実施例1、3)の2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキ サヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オー の代わりに前工程の化合物(104g)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(137g,97%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.06(3H, s), 1.27(3H, s), 1.40(3H, d, J=6.9Hz), 1 .77(1H, d, J=5.9Hz), 2.65-2.69(1H, m), 3.30(1H, dd, J =9.2, 5.9Hz), 3.44(3H, s), 3.70(1H, br), 6.59(1H, s),  7.27(1H, s)。

4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオ キシ)-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テト ヒドロキノリン

 実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4, 7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オールの代わりに前工程の化合物(18g)を用 いて、同様の方法に従い標記化合物(25g,100%) 得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:0.10(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.05(3H, s ), 1.20(3H, s), 1.30(3H, d, J=6.8Hz), 2.60-2.68(1H, m ), 3.32(1H, d, J=9.1Hz), 3.64(1H, br), 3.79(3H, s),  6.03(1H, s), 7.23(1H, s)。

5) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2,4- リメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カ ボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例68、9)の4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチ シリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テト ヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリンの代わ に前工程の化合物(25g)を用いて、同様の方 に従い標記化合物(10g,42%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.36(3H, d, J=6.9Hz), 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1 .61(3H, s), 1.88(1H, d, J=6.2Hz), 2.68-2.72(1H, m), 3 .13(1H, dd, J=8.9, 6.2Hz), 3.85(3H, s), 6.81(1H, s), 7.27(1H, s)。

6) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2, 3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン  tert-ブチルエステル

 実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-ト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペ タ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエス ルの代わりに前工程の化合物(10g)を用いて 同様の方法に従い標記化合物(7.3g,72%)を得た
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.42(3H, s), 1.43(3H, d, J=6.8Hz), 1.53(9H, s), 1 .72(3H, s), 3.76-3.79(1H, m), 3.88(3H, s), 6.86(1H, s ), 7.26(1H, s)。

7) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,4-テトラメチル -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボ ン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4, 7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリ -3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの わりに前工程の化合物(7.3g)を用いて、同様 方法に従い標記化合物(7.6g,100%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.46(6H, s), 1.52(9H, s), 1.58(6H, s), 3.88(3H, s ), 6.80(1H, s), 7.35(1H, s)。

8) 6-ブロモ-7-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチ ル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン

 前工程の化合物(4.9g)のCH 2 Cl 2 (50ml)溶液に、氷冷下、1.0M 三臭素ホウ素/ CH 2 Cl 2  溶液(30ml)を滴下し、室温にて3時間攪拌した 。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を えて中和した後、CHCl 3 で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー (溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル=7:3 )に付し、標記化合物(3.2g, 91%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 3.65(1H, br), 5.38(1H,  s), 6.38(1H, s), 7.20(1H, s)。

9) 6-ブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2,4,4 -テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3 -オン

 前工程の化合物(2.5g)のDMF(40ml)溶液に、炭酸 リウム(1.4g)及び2-ブロモエタノールを加え 120℃にて3時間攪拌した。反応液を水にて希 後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマト ラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢 エチル=20:1)に付し、標記化合物(2.9g, 100%)を た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.26(1H, t, J=6.4Hz), 3 .95-3.99(2H, m), 4.09-4.11(2H, m), 4.52(1H, s), 6.29(1 H, s), 7.29(1H, s)。

10) 6,8-ジブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2 ,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノ ン-3-オン

 前工程の化合物(2.3g)のTHF(30ml)溶液に、氷冷 、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(4.1 g)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に1N 水 化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和 塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマト ラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸 エチル=3:2)に付し、標記化合物(2.2g, 81%)を得 。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.34(6H, s), 1.43(6H, s), 2.42(1H, t, J=6.4Hz), 3 .98-4.02(2H, m), 4.18-4.21(2H, m), 4.50(1H, br), 7.31( 1H, s)。

11) 6,8-ジブロモ-7-(2-ブロモエトキシ)-2,2,4,4 -テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3 -オン

 前工程の化合物(2.2g)のジエチルエーテル(10m l)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.8g)及び 臭化炭素(3.5g)を加え、室温にて1時間攪拌し た。反応溶液を1N 水酸化ナトリウム水溶液 て希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層 水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を 相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ キサン-酢酸エチル=4:1)に付し、標記化合物( 2.6g, 100%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.34(6H, s), 1.42(6H, s), 3.74(2H, t, J=6.6Hz), 4 .32(2H, t, J=6.6Hz), 4.50(1H, br), 7.30(1H, s)。

12) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9- キサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 前工程の化合物(2.8g)のTHF(60ml)溶液を-78℃に 却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液( 7.0ml)を滴下した後、1時間攪拌した。反応溶 を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出し 。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナ リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサ →ヘキサン-酢酸エチル=7:3)に付し、標記化 物(590mg, 32%)を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 3.14(2H, t, J=8.6Hz), 3 .39(1H, br), 4.73(2H, t, J=8.6Hz), 7.08(1H, s)。

13) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメ ル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,8,9- キサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(300mg)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(343mg,100%)を得た
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.24(6H, s), 1.33(12H, s), 1.45(6H, s), 2.98(2H,  t, J=8.7Hz), 3.55(1H, br), 4.71(2H, t, J=8.7Hz), 7.38 (1H, s)。

14) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フ ロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 前工程の化合物(30mg)のDMF(1.5ml)溶液に4-ヨー -3,5-ジメチルイソキサゾール(18mg)、2.0M炭酸 リウム水溶液(120μl)及びテトラキス(トリフ ニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8mg)を加え 130℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水及び 酸エチルにて希釈した後、珪藻土カラムに 濾過し、溶媒を留去した。残渣を高速液体 ロマトグラフィーに付し、標記化合物(17mg,6 0%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.11(2H, t, J=8.7Hz), 4.57(2H, t,  J=8.7Hz), 5.56(1H, s), 6.81(1H, s).MS:341(M + +1)。

 実施例85
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾー -4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキ ヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキ ゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の 方法に従い標記化合物(6.7mg, 23%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.31(3H, s), 3.10(2H, t, J=8.6Hz), 4.41(2H, d, J=5,6Hz), 4.57 (2H, t, J=8.6Hz), 5.25(1H, t, J=5.6Hz), 5.54(1H, s), 7.03(1H, s).MS:357(M + +1)。

 実施例86
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2, 2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フ [2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチ イソキサゾールを用いて、同様の方法に従 標記化合物(0.9mg, 3%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.19(3H, s), 3.10(2H, t, J=8.6Hz), 4.59(2H, t, J=8.6Hz), 5.07 (2H, br), 5.52(1H, s), 6.81(1H, s).MS:342(M + +1)。

 実施例87
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4- テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3 -h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフ ン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法 従い標記化合物(9.7mg, 33%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.30(3H, s), 3.11(2H, t, J=8.6Hz), 4.57(2H, t, J=8.6Hz), 5.60 (1H, br), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS:367(M + +1)。

 実施例88
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キ リン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (21mg, 73%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J=8.6Hz), 4.67(2H, t, J=8.6Hz), 6.08(1H, br), 7.2 0(1H, s), 7.49(1H, d, J=6.9Hz), 7.91(1H, d, J=8.8Hz),  7.97-8.01(2H, m), 8.17(1H, d, J=2.1Hz).MS:362(M + +1)。

 実施例89
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[ 2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[ 4,3-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標 記化合物(10mg, 35%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.17(2H, t, J=8.6Hz), 4.69(2H, t, J=8.6Hz), 6.03(1H, br), 7.1 8-7.20(2H, m), 7.71(1H, dd, J=9.0, 7.1Hz), 7.86(1H, d , J=9.0Hz), 9.20(1H, s).MS:363(M + +1)。

 実施例90
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キ リン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (20mg, 69%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J=8.6Hz), 4.67(2H, t, J=8.6Hz), 6.02(1H, br), 7.2 2(1H, s), 7.99(1H, s), 8.05(1H, d, J=1.1Hz), 8.10(1H,  s), 9.17(1H, s).MS:363(M + +1)。

 実施例91
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4 ,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用い 、同様の方法に従い標記化合物(20mg, 66%)を た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 3.17(2H, t, J=8.6Hz), 4.53(2H, t, J=8.6Hz), 5.71(1H, br), 6.9 8(1H, s), 7.66(1H, d, J=7.5Hz), 7.73(1H, dd, J=8.6,  4.6Hz), 7.94(1H, dd, J=8.4, 7.5Hz), 8.08(1H, d, J=8.4 Hz), 8.43(1H, d, J=8.6Hz), 9.08(1H, dd, J=4.6, 1.4Hz) .MS:373(M + +1)。

 実施例92
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン -3-オン

 実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジン を用いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg,  47%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J=8.7Hz), 4.61(2H, t, J=8.7Hz), 6.02(1H, br), 7.1 1(1H, s), 7.76(1H, dd, J=8.5, 4.3Hz), 7.78(1H, d, J= 5.0Hz), 8.49(1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 9.14(1H, d, J=5.0 Hz), 9.17(1H, dd, J=4.3, 1.6Hz).MS:374(M + +1)。

 実施例93

1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テト ラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、12)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テト ラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キ ノリン-3-オン(426mg)のジオキサン(13ml)溶液に2, 3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(447mg )を加え、2時間加熱還流した。沈殿を濾去し 溶媒を減圧留去した後、残渣を順相クロマ グラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン- 酸エチル=7:3)に付し、標記化合物(125mg, 30%) 得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.37(6H, s), 1.46(6H, s), 3.88(1H, br), 6.77(1H,  d, J=2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.63(1H, d, J=2.2Hz)。

2) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチ ル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テト ラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2 ,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノ リン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ の代わりに前工程の化合物(125mg)を用いて、 様の方法に従い標記化合物(143mg,100%)を得た
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.26(6H, s), 1.39(12H, s), 1.51(6H, s), 4.05(1H,  br), 6.68(1H, d, J=2.3Hz), 7.61(1H, s), 7.67(1H, d,  J=2.3Hz)。

3) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2, 2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2 ,3-h]キノリン-3-オン

 実施例84、14)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5- テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル) -1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- オンの代わりに前工程の化合物を用いて、同 様の方法に従い標記化合物(43mg, 32%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.30(1H, s), 7.07(1H, s), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.85(1H, d, J=2.3Hz).MS:339(M + +1)。

 実施例94
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾー -4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒ ドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキ ゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の 法に従い標記化合物(1.2mg, 12%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.37(3H, s), 4.47(2H, d, J=5,4Hz), 5.32(1H, t, J=5.4Hz), 6.27 (1H, s), 7.27(1H, d, J=2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.84(1H, d, J=2.2Hz).MS:355(M + +1)。

 実施例95
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2, 2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2 ,3-h]キノリン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチル イソキサゾールを用いて、同様の方法に従い 標記化合物(1.0mg, 11%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.40(6H, s), 2.21(3H, s), 5.20(2H, br), 6.23(1H, s), 7.04(1H, s), 7.26(1H,  d, J=2.2Hz), 7.84(1H, d, J=2.2Hz).MS:340(M + +1)。

 実施例96
2,2,4,4-テトラメチル-6-(2-シアノ-3-メチルチオ ェン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h] ノリン-3-オン

 実施例93 U3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェ ン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に 従い標記化合物(1.4mg, 14%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.34(3H, s), 6.35(1H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, d, J=2.2Hz), 7.86(1H, d, J=2.2Hz), 8.03(1H, s).MS:365(M + +1)。

 実施例97
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2 ,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[ 2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1, 2,3]トリアゾールを用いて、同様の方法に従 標記化合物(0.5mg, 5%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 2.18(3H, s), 3.88(3H, s), 6.50(1H, s), 7.19(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.1Hz), 7.88(1H, d, J=2.1Hz).MS:339 (M + +1)。

 実施例98
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノ ン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (1.5mg, 15%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.37(6H, s), 1.44(6H, s), 6.80(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.1Hz), 7.50(1H, s), 7.61(1H, d,  J=6.7Hz), 7.94-8.01(3H, m), 8.16(1H, d, J=1.6Hz).MS:360 (M + +1)。

 実施例99
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] リジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3- h]キノリン-3-オン

 実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- ンの代わりに、実施例89で得られた2,2,4,4-テ トラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン -5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キ リン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標 化合物(1.5mg, 24%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.68(1H, s), 7.12(1H, d, J=6.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.2Hz), 7.48 -7.52(2H, m), 7.81(1H, d, J=9.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.2 Hz), 8.95(1H, s).MS:361(M + +1)。

 実施例100
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テト メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノ ン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピ ジンを用いて、同様の方法に従い標記化合 (3.1mg, 32%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H, s), 1.45(6H, s), 6.72(1H, br), 7.38(1H, d, J=2.0Hz), 7.51(1H, s), 7.86(1H, s),  7.91(1H, d, J=2.0Hz), 7.94(1H ,s), 8.14(1H, s), 9.1 6(1H, s).MS:361(M + +1)。

 実施例101
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4 -テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキ ゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて 、同様の方法に従い標記化合物(5.1mg, 51%)を た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 5.71(1H, br), 6.42(1H, br), 7.21(1H, s), 7.34(1H, d, J=2.2Hz) , 7.67(1H, dd, J=8.5, 4.4Hz), 7.79(1H, d, J=2.2Hz),  7.80(1H, d, J=7.2Hz), 7.98(1H, dd, J=8.4, 7.2Hz), 8.1 5(1H, d, J=8.4Hz), 8.27(1H, d, J=8.5Hz), 9.07(1H, dd,  J=4.4, 1.4Hz).MS:371(M + +1)。

 実施例102
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イ )-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- ン

 実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3- ンの代わりに、実施例92で得られた2,2,4,4-テ トラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4 ,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン 用いて、同様の方法に従い標記化合物(2.2mg, 22%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.55(1H, s), 7.29(1H, s), 7.35(1H, d, J=2.0Hz), 7.60(1H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 7.73(1H, d, J=4.4Hz), 7.83(1H, d, J=2 .0Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 9.10-9.11(1H, m), 9.13(1H , d, J=4.4Hz).MS:372(M + +1)。

 実施例103
8-ブロモ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イ )-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フ ロ[2,3-h]キノリン-3-オン

 実施例93、3)で得られた6-(3,5-ジメチルイソ サゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4- トラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン(31mg) THF(1.0ml)溶液に、氷冷下、臭化水素酸ピリジ ウムペルブロミド(29mg)を加え、室温にて1時 間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウ 水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで 出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗 後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶 溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル=3:2)に し、標記化合物(17mg, 44%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.33(1H, s), 7.08(1H, s), 7.37(1H, s).MS:417(M + ), 419(M + +2)。

 実施例104

1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9- キサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,7- オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

 実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テト メチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン タ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチ エステル(2.1g)のアセトン(50ml)溶液に過マン ン酸カリウム(7.9g)を加え、0℃に冷却し、三 化鉄(5.0g)を加えた後、50℃にて16時間攪拌し た。反応溶液をイソプロパノール(20ml)及びCHC l 3 (20ml)にて希釈した後、セライトで濾過し、CHC l 3 で抽出した。有機層を水、飽和重曹水及び飽 和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマ トグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル= 3:1)に付し、標記化合物(681mg, 31%, Rf=0.29[ヘキ サン:酢酸エチル=3:1])及び6-ブロモ-2,2,4,4-テト ラメチル-2,3,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン [h]キノリン-3,9-ジオン-1-カルボン酸 tert-ブ ルエステル(293mg, 13%, Rf=0.33[ヘキサン:酢酸 チル=3:1])を得た。
NMR(400MHz, CDCl 3 )δ:1.49(9H, s), 1.52(6H, s), 2.76(2H, br), 3.00(2H,  br), 7.45(1H, s)。

2) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2, 2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H- クロペンタ[h]キノリン-3,7-ジオン

 前工程の化合物(581mg)のイソプロパノール(4m l)溶液に3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1 ,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール (357mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(2.0ml)及びテト ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム( 0)(77mg)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応 液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出 た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸 トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
 残渣のCH 2 Cl 2 (5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室 にて30分間攪拌した。反応溶液に1N水酸化ナ リウム水溶液を加えて中和した後、CHCl 3 で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー (溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル=1:1 )に付し、標記化合物(335mg, 71%)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ:1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99(3H, s), 2.18(3H, s), 2.64-2.67(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 5.87(1H, br), 7.06(1H, s).MS:353(M + +1)。

 実施例化合物の構造を表1~表9に示す。

 実施例4, 50, 51, 57, 58, 63, 69, 71, 72, 78,  82, 84, 88, 92, 94, 98, 100, 101, 102, 104の化合 物の結合親和性及びIC 50 を表10に示す。

 試験例1
ヒト型グルココルチコイドレセプター、プロ ゲステロンレセプターおよびミネラルコルチ コイドレセプターの細胞質ゾルを用いた放射 能リガンド結合性試験

 Neuroimmunomodulation(1994、1、p. 66~73)およびInvest . Ophthalmol. Vis. Sci.(1996、37、p.805~813)に記載 れる手順を改変して使用した。簡単に記載 ると、ヒト型組換えグルココルチコイドレ プター(GR)およびヒト型組換えプロゲステロ レセプター-B(PRB)の細胞質ゾル調製物をInvitr ogen(Carlsbad、CA)から購入し、ヒト型組換えミ ラルコルチコイドレセプター(MR)の細胞質ゾ 調製物は自社(Yokohama、JP)において作製した MRのcDNAをバキュウロウイルス発現ベクター クローン化して昆虫細胞Sf9で発現させた。J . Biol. Chem.(1991、266、p.18072~18081)、Proc. Natl.  Acad. Sci. USA(1991、88、p.10681~10685)ならびにBac-t o-Bac(登録商標) Baculovirus Expression Systemsテク カルマニュアル(Invitrogen社)に記載される手 を一部改変して、MRの遺伝子クローニング ら組換え受容体の細胞質ゾル調製までの手 に使用した。[ 3 H]-デキサメタゾン(Dex、91.0 Ci/mmolの比活性)を GE Healthcare(Buckinghamshire、UK)から、[ 3 H]-プロゲステロン(Prog、103 Ci/mmolの比活性)お よび[3H]-アルドステロン(Ald、87.9 Ci/mmolの比 性)をPerkinElmer(Boston、MA)からそれぞれ購入し 。ポリプロピレン製の丸底96ウェルプレー はABgene(Epsom、UK)から得た。Dimethyl Sulfoxide(DMS O)および塩酸は関東化学(TOKYO、JP)から得た。T rizma Base(Tris)、Bovine Serum Albumin(BSA)およびSodi um tungstate dihydrateはSigma Chemicals(St. Louis、MO) から得た。Dithiothreitol(DTT)およびDextran70はGE H ealthcare(Buckinghamshire、UK)から得た。Glycerolは純 正化学(TOKYO、JP)から得た。Norit(登録商標)”SX -II”は和光純薬(Osaka、JP)から得た。MeltiLex(商 標)A 、Printed Filtermat AおよびSample BagはPerkin Elmer(Boston、MA)から得た。

 GR結合アッセイ用の緩衝液は、25 mM Tris-H Cl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/1 mM DTT/0.1% BSAを 調製して使用した。また、PRBおよびMR結合ア セイ用の緩衝液は、10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7 .4)/1 mM DTT/0.1% BSA/10% glycerol、20 mM Tris-HCl ( 4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/10% glycerol/20mM sodium  tungstateをそれぞれ調製して使用した。B/F分離 用のdextran-coated charcoal(DCC)は、0.75% Dextran70/0. 75% Norit(登録商標)”SX-II/10 mM Tris-HCl (4℃でp H 7.4)を調製して使用した。

 化合物の貯蔵溶液(5~20 mM)をDMSOで調製し 。貯蔵溶液をDMSOで0.1 mM(GRの場合)あるいは0. 3 mM(PRBおよびMRの場合)に希釈したあと、蒸留 水を用いてさらに20倍希釈して溶液を調製し 。次いで、この調製液を5 % DMSO溶液で各濃 度に希釈した。1 %のDMSOが結合アッセイに存 した。

 GR、PRBおよびMRの結合反応をABgene社の96ウェ プレートで行った。GR結合アッセイの場合 [ 3 H]-Dex(約5 nM)、GR細胞質ゾル(約4 pmol/mLの機能 容体濃度)、試験化合物および結合緩衝液を 50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放 した。特異的な結合を、1 μMの未標識Dexの 在下および非存在下における[ 3 H]-Dexの結合の差として定義した。

 PRB結合アッセイの場合、[ 3 H]-Prog(約5 nM)、PRB細胞質ゾル(約4 pmol/mLの機 受容体濃度)、試験化合物および結合緩衝液 50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放 置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Prog 存在下および非存在下における[ 3 H]-Progの結合の差として定義した。

 MR結合アッセイの場合、[ 3 H]-Ald(約4 nM)、MR細胞質ゾル(約1 mg/mLの全蛋白 濃度)、試験化合物および結合緩衝液を50 μL 総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した 特異的な結合を、1 μMの未標識Aldの存在下 よび非存在下における[ 3 H]-Aldの結合の差として定義した。

 反応を行った後、50μLのDCCを各ウェルに えて混合した。その後、4℃下で10分間放置 た。プレートを4℃、2000 rpm、5分の条件で高 速冷却遠心機にかけ、B/F分離を行った。上清 を一定量採取し、それをPerkinElmer社の96ウェ フォーマットのFiltermat Aにスポットして高 下で急速乾燥した。その後、Filtermat A上にPe rkinElmer社の固体シンチレーターMeltiLex Aを溶 し込んだ。それをPerkinElmer社のSample Bagに入 れて、放射能の量をPerkinElmer社のプレートリ ダー1450 Micro Beta TRILUXで測定した。

 阻害定数(Ki)の測定
 特異的な結合の50%を阻害する試験化合物の 度(IC 50 )を競合的結合実験のHill分析から求めた。試 化合物のKiを、下記のCheng-Prusoff式を使用し 求めた:
Ki=IC 50 /(1+[L*]/Kd)
(式中、L*は放射能リガンドの濃度であり、Kd 飽和分析から求めた放射能リガンドの解離 数である)。
 GRの場合、Kdは約3.1 nMであった。PRBおよびMR の場合、Kdはそれぞれ約3.5 nM、約2.0 nMであ た。

 試験例2
 遺伝子導入組換え細胞を用いたグルココル コイド受容体機能試験

 遺伝子導入組換え細胞は自社(Yokohama、JP) 作製した。北海道システムサイエンス社に いて、マウスのチロシンヒドロキシラーゼ ロモーター領域に存在するグルココルチコ ドレスポンシブエレメント(GRE)をタンデム 2個繋いだcis-elementを合成DNAにより受注作製 た。この遺伝子を、ルシフェラーゼ酵素を ードした遺伝子を持つプラスミドベクター 組み込んだ。このプラスミドをCHO-K1細胞に み込んでトランスフェクタントを作製した この発現細胞(CHO-GRE-Luc # 35株)は、目的のタ ンパク発現に関与した転写領域の管理下で、 目的のタンパクの代わりにルシフェラーゼを 産生する。即ち、この細胞を使って、目的の タンパクの産生を調節する物質をルシフェラ ーゼの活性に置き換えてスクリーニングする ことができる。Fetal Bovine Serum(FBS)、L-グルタ ミン、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液 PBS(-)、トリプシン-EDTA溶液、Opti-MEM培地およ G418はGIBCO(Auckland、N.Z.)から得た。10 cmディ シュ、DMEM:HAM’S F12培地はIWAKI(Chiba、JP)から た。96ウェルホワイトプレートはCorning(Cornin g、NY)から得た。Bright-GloはPromega(Madison、US)か 得た。デキサメタゾンはSigma Chemicals(St. Lou is、MO)から得た。

 CHO-GRE-Luc # 35株細胞を10 % FBS/DMEM:HAM’S F12 /2.5 mM L-グルタミン/50 U/mL ペニシリン/25 μ g/mLストレプトマイシン/500μg/mL G418の組成の 地を用いて10 cmディッシュで数日間培養し 。サブコンフルエントの細胞を適量のPBS(-) 洗浄し、1 mlのTrypsin-EDTAを加え、37℃のCO 2 インキュベーター内に3分間静置した。10倍量 のOpti-MEM培地を加えて懸濁し、遠心管に移し 遠心した(25℃、1,000 rpm、5分)。上澄みを除 し、細胞を5ml のOpti-MEM培地にて懸濁し計数 した。2.5×10 5  cells/mlになるようにOpti-MEM培地で希釈し、80 μL/ウェルで96ウェルホワイトプレートへ播 し、37℃のCO 2 インキュベーター内で約24時間静置した。

 化合物の貯蔵溶液(5~20 mM)をDMSOで調製し 。貯蔵溶液をDMSOで1 mMに希釈したあと、蒸 水もしくはOpti-MEM培地を用いてさらに100倍希 釈して溶液を調製した。次いで、この調製液 を1% DMSO溶液で各濃度に希釈した。GRアゴニ トとして10 nMのデキサメタゾンを用いた。0. 2 %のDMSOが機能アッセイに存在した。

 調製した化合物溶液(評価化合物溶液または 1% DMSO溶液を10 μL+デキサメタゾンまたは1% D MSO溶液を10 μL)をプレートに添加した。添加 、37℃のCO 2 インキュベーター内で約6時間静置した。反 後、Bright-Gloを20 μL/ウェルで加えて、軽く 盪し、マイクロプレートルミノメーター(Turn er Designs Instrument社)にて測定した。

 50%阻害濃度(IC 50 )の測定
 デキサメタゾンによるGR刺激に対する評価 合物のIC 50 値(nM)は、解析ソフトとしてPrism 3.0を用いone- site competitionを仮定して算出した。

 レセプター結合アッセイ及び50%阻害濃度ア セイの結果
 実施例化合物を、ここに記載したプロトコ を用いて評価した。これらの化合物は、GR 容体に選択的なアンタゴニストあることが 出された。実施例2, 13, 14, 17, 20, 21, 29の 合物の結合親和性及びIC 50 を表11に示す。

 本願は、2007年1月15日に日本で出願された 特願2007-005472号を基礎としており、それらの 容は本明細書に全て包含されるものである




 
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