Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinanaloga und diese enthaltende Mittel.

In der japanischen Offenlegungsschrift J 56 15 00 39 werden allgemein Carbacyclin-Cyclodextrin-Einschlußverbindungen beschrieben. Carbacyclinanaloga sind pharma ologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 2845770, 3306123, 3226550 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber dem entsprechenden natürlichen Prostacyclin bei ähnlichem Wirkungssprektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.

Die in den erwähnten Offenlegungsschriften besch iebenen Carbacy linanaloga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasse löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit .

Es wurde nun gefunden, daß Einschlußverbindungen dieser Carbacyclinanaloga mit cyclodextrinen die genannten Nachteile nicht besitzen, d.h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungs geschwindigkeit wird gesteigert und die Einschlußver--- bindungen liegen in kristalliner Form vor. Außerdem wird ihre Stabilität beispielweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) erleichtert.

Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von Carbacyclin¬ analoga der allgemeinen Formel I

ERSATZÖLATt

wo rin

ein Wasserstoffatom oder einen geradket igen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit bis zu 10- •Atomen

A eine trans-CH ^* =CH-oder eine -C=C-Gruppe ,

W eine freie oder funktionell abgewandelte f αroxyroet ylen- gruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte

wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann

die Grupp eine geradkettige

ERSAT2BLATT

gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fl orato e substituiert sein kann,

die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeuten kann,

eine Direk indung , eine -C~C-Gruppe oder eine -CR _y =CR-.-Gruppe darstellt, wobei R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R_ Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten ,

R eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe und

R_ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten ,

n die Zahl 1 , 2, 3, -*» oder 5 und

X eine -CH -Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten kann

Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar.

E

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind ß-Cyclodextrinclathrate der Formel I, in denen A eine Acetylengruppe darstellt sowie Iloprost-ß-Cyclodextrin- clathrat, das in JA 56 15 00 39 nicht namentlich genannt wird.

Als Alkylgruppen R und R„ kommen gerad- und verzweigt- kettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugs¬ weise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 7 C-Atomen, in Frage, die durch gegebenenf lls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- , Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl- , Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl- gruppen.

Die Cycloalkylgruppen R„ können im Ring 3 - 10, vorzugsweise 3 - 6 Kohlenstoff tome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genauint Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R_ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C -C.-Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert sein können. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phβnylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C -C.-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R-, kommen 5- und ^β gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vor¬ zugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.

ERSATZBLATT

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1 - 10 C-Atomen oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylen- reste mit 2 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 5 C-Atomen bzw. 2 - 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Ethylen, 1 ,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyltrimethylen.

Als Alkylgruppen R^ und R_ stellen geradkettige oder ver¬ zweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen dar, wie sie bereits für R und R» genannt wurden. R_ als Halogen kann Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor, sein.

Die funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in W und R, können Acyloxygruppen mit 2 - 10 C-Atomen, Benzoyloxy- , Tetrahydropyranyloxy- , Tetrahydrofuranyloxy-, Trimethyl- silyloxy-, Tribenzylsilyloxy- oder Dimethyl-tert.-butyl- silyloxy sein.

Zur Herstellung der er indungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem pharmakolo- gisch unbedenklichen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z.B. Aceton oder einem Ether, z.B. Diethylether, aufgelöst und mit wäßrigen Lösungen von α-, ß- oder γ-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, bei 20 - 80 C vermischt, oder es werden die Säuren in Form der wäßrigen Lösungen ihrer Salze, z.B. der Natrium- oder Kaliumsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit der äquivalenten Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt.

Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entspre¬ chenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline Carbacycline der Formel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Cyclo¬ dextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isoliert werden.

LATT

Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Clathrate in stöchiometrischer Zusammen¬ setzung mit einem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt erhalten.

Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.

Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.

Die neuen Clathrate der Carbacycline nach Formel I liegen im stöchiometrischen Verhältnis von Carbacyclin : ß-Cyclo- dextrin = 1 : 2 (3) vor.

Die Dosis der Verbindung ist 1 - 1.500 /ug/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheits¬ dosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg.

Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Sie wirken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-Clathrate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, ver¬ glichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksam¬ keit auf. Im Vergleich zu PGI« zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschwein- chenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.

TT

Die neuen Carbacyclin-Clathrate besitzen die für Prosta- cycline typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Wider¬ standes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auf¬ lösung von Plattchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behand¬ lung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchlokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytopro- tektionen in der Leber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasma¬ konserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinclathrate antiproliferative und anti- diarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.

Die Carbacyclinclathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumantagonisten, nicht- steroidalen Entzündungshemmern, Leukotriensynthesehemmern, Leukotrienantagonisten, Thromboxansynthesehemmern oder Thromboxanantagonisten verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet werden, wobei die Formulierungen enteral, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht werden können, oder sie können auch in chirur¬ gisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden.

Zur Herstellung von Tabletten wird das Prostaglandin-Cyclo- dextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfsstoffen, wie Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesium- stearat, vermischt.

Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und arente- rale Anwendung werden die wäßrigen Cyclodextrin-Clathrat- Lösungen zusammen mit Laktose lyophilisiert. Anschließend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden.

Die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate und Formulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:

_• ERSATZBLATT

Be i s p i e l 1

Man löst 560 mg ß-Cyclodextrin in 4 ml Wasser bei 80°C, kühlt auf 60°C ab und tropft diese Lösung zu einer 60°C heißen Lösung von 18 mg (5E)-(16R S)-16-Methyl-18 , 18 , 19 , 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I in 0,3 ml Äthanol. Man rührt 4 Stunden bei 6θ°C, 1 Stunde bei 45°C und 1 ^' 6 Stunden bei 25°C. Der ausgefallene Feststoff wird abge¬ saugt, mit 20 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1 :1) gewaschen und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 25°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 340 mg frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacy clinanalo ons.

Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 4,23 %-

Beispiel 2

Man rührt 1 g (5E)- ( 16S) -13 , 14-Didehydro-16 , 20-dimethyl-3- oxa-l8,l8,19,1 -tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I ₂ mit 30,3 g ß-Cyclodextrin in 214 ml Wasser 48 Stunden bei 25°C. Der Feststoff wird abgesaugt, mit 15 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1:1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 22,45 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacyclioanalogons .

Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Chlathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3,5 %.

Beispiel 3

Man löst 41 ,75 g ß-Cyclodextrin in 298 ml Wasser bei 8θ°C und tropft eine Lösung von 1,5 g (5E)-( 16S)-13 , 14-Didehydro-

1a, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18, 18, 1 , 19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I ₂ in 24 ml Äthanol innerhalb von 15 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 6θ C und läßt dann über Nacht unter Rühren abkühlen. Der ausgefallene Fest¬ stoff wird abgesaugt, mit 50 ml einer Mischung aus Wasser/ Äthanol (1:1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25 C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 38 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacylinanalogons.

Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3 _. 3 %•

Beispiel 4

Man rührt 0,5 g (5E)-( 16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl- 18, 18, 19 _. 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I_ mit 15 g ß-Cyclodextrin in 110 ml Wasser 50 Stunden bei 25 C. Der Feststoff wird abgesaugt, mit c. 10 ml einer Mischung aus Wasser/Äthanol (1+1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25 C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 11 g freifließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des o.a. Carbacyclinanalogons.

Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wurde durch Titration bestimmt und betrug 3,6 .

Beispiel 5

Man löst 57,75 g ß-Cyclodextrin bei 45 °C in 1,53 1 Wasser, tropft innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 7,633 g (5E)-(16RS)-16-Methyl-I8,l8,19, 19-tetradehydro- 6a-carbaprostaglandin-I_ in 45 ml Ethanol dazu und spült mit 5 ml Ethanol nach. Man kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 25 C ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 3 Stunden

im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser.

a) Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat beginnt, bei Umgebungstemperatur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aus der Luft aufzunehmen und läßt das Gewicht konstant werden. Man erhält 56,01 g (93,9 % ) eines freifließenden Kristallisats, das 6 % Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,8 % aufweist.

b) Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid und erhält 52,7 g eines ^reifließenden, hygroskopischen Kristalli¬ sats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoff¬ gehalt von 13 _. 6 % aufweist.

Beispiel 6

Man verseift 3,877 g (5E)-( 16S)-1 ^' , 14-Didehydro-16,20- dimethyl-3-oxa-18, 18, 19, 19-tetradehydro-6a-carba-prosta- glandin-I ₂ -tert.-butylester mit 11,7 ml

1n-Natronlauge, extrahiert Verunreinigungen mit Diethyl¬ ether und verdünnt mit Wasser auf 660 ml Lösung. Man gibt 24,52 g ß-Cyclodextrin zu und erwärmt unter Rühren auf 26 C bis zur Lösung. Man gibt innerhalb von 30 Minuten 11,7 ml 1n-Salzsäure dazu und rührt 90 Minuten. Man erwärmt auf 55 C, kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 25 C ab und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur und 2,5 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab, wäscht mit Eis¬ wasser und trocknet wie im Beispiel 4 beschrieben.

a) Man erhält 22,53 g (89 _» 2 ) eines freifließenden Kristallisats, das 7,2 Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 13, 36 % aufweist.

ERSATZBLATT

b) Man erhält 21,0 g eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 14,3 % aufweist.

Beispiel 7

Man löst 14,30 g ß-Cyclodextrin bei 0 oC. in 205 ml Wasser, tropft innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1,456 g (5E)-( 16S)-13, 14-Didehydro-la, 1b-dihomo-16,20- dimethyl-18, 18, 19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I ₂ in 6 ml Ethanol dazu und spült mit 1,2 ml Ethanol nach. Man kühlt innerhalb von 1 Stunde auf 23 C ab, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 18 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab, wäscht mit eiskaltem Wasser und trocknet wie im Beispiel 4 beschrieben.

a) Man erhält 14,155 g (95,8 %) eines freifließenden Kristallisats, das 7,6 % Wasser enthält und einen durch Titration ermittelten Wirkstof gehalt von 9,9 % aufweist.

b) Man erhält 13,1 g eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoff ehalt von 10,7 % aufweist.

Beispiel 8

(5E)-(16S)-13, 1 , 18, 18, 19, 19-Hexadehydro-16,20-dimethyl- 6a-carba-prostaglandin-I ₂ -ß-Cyclodextrinclathrat analog Beispiel 1 aus (5E)-( 16S)-13, 14, 18, 18, 19, 19-Hexadehydro- 16, 0-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I ₂ und ß-Cyclo- dextrinclathrat.

ERSATZSLATr