Die Naturstoffe Moiramid B (Ra Wasserstoff, Rb = Methyl) und Andrimid (Ra= Wasserstoff, Rb = Propenyl) sind als antibakteriell wirksam beschrieben, während Moiramid C (Ra. = Hydroxy, Rb Propenyl) unwirksam ist.

(A. Fredenhagen, S. Y. Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J ; Am. Chem. Soc., 1987,109, 4409-4411 ; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J.

Andersen, J : Org Chem., 1994,59, 2058-2063 ; M. P. Singh, M. J. Mroczenski- Wildey, D. A. Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, J Antibiot., 1997,50 (3), 270-273). Die Isolierung und antibakterielle Wirksamkeit von Andrimid ist auch in EP-A-250 115 beschrieben. JP 01301657 beschreibt die Verwendung von Andrimid und einiger amidischer Derivate als agrochemische Antibiotika.

Die Synthese von Andrimid wird in A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S.

Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991,32, 4393-4396 beschrieben, diejenige von Moiramid B und Andrimid in S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1998,2635-2643. Die Naturstoffe entsprechen hinsichtlich ihrer Eigenschaften, wie z. B. ihrer Wirk- samkeit nicht den Anforderungen, die an antibakterielle Arzneimittel gestellt werden.

Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue und alternative Verbin- dungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin die beta-Phenylalanin-Amidgruppe durch eine Harnstoffgruppe, eine Sulfonamidgruppe oder eine Carbamatgruppe ersetzt wird, antibakteriell wirksam sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Ri eine Gruppe O if * * R1 \N R1 SW R-s O oder bedeutet, wobei

Rl-l gleich ALkyl, Cycloalkyl oder Aryl, wobei Rl-l gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten Ri-1, wobei Rl-l-l unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylamino- carbonyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Heteroaryl und Heterocyclyl,.

R1-2 und R1-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeuten, wobei gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten Rl-2-l, wobei R1-2-1 junabhngig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkyl, Mono- alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Monoällcylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Amino- sulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino und Alkoxycarbonylamino, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Cyano, Monoalkylamino und Dialkylamino,

oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls benzanneliert sein kann, Rl-4 gleich Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl, wobei RI-4 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten R1-4-1, wobei R'-4-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Amino- carbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, R2 gleich Wasserstoff oder Methyl, R3 gleich Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, R4 gleich Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl, R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkyl- aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aryl und Heteroaryl, oder zwei Substituenten Rs zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden,

wobei dieses Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Sub- stituenten R5-1, wobei die Substituenten R5~1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy und Alkoxy, n gleich einer Zahl 0, 1, 2 oder 3, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können, R6 gleich Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6-1, wobei die Substituenten R6-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschie- denen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten.

Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor- zugt.

Phannazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naph- thalindisulfonsäure.

Pharmazeutisch verträgliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Ver- bindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall-oder Ammoniumsalze. Bevor- zugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di-bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites Wirk- spektrum gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien aus, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin-resistenter Stämme.

Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Mono-und Dialkylamino, Alkylsulfonyl steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, Cl-C6-ALkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl.

Alkenyl umfasst lineares und verzweigtes C2-C6-und C2-C4-Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1.2-dienyle, Buta-1. 3-dienyle.

Alkinyl umfasst lineares und verzweigtes C2-C6-und C2-C4-Alkinyl, wie z. B.

Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl.

Cycloalkyl umfasst monocyclisches C3-C8-Alkyl, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.

Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstitucnten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Be- vorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : N, N-Dimethyl- amino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Mono-oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkyl- substituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen auf- weist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N, N-Dimethylaniino- carbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl.

Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vor- zugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Car- bonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlen- stoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formamido, Acetamid, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugs- weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.

Aminosulfonyl steht für eine-S (0) 2NH2-Gruppe. Dementsprechend sind Alkyl- laminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylamino- sulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden Resten substituiert, d. h. Alkyl, Aryl etc.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Heteroaryl (Heteroaromat) steht für einen 5-bis 10-gliedrigen aromatischen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl.

Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, O und N enthalten kann. Er kann aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden und schließt z. B. Morpholinyl, Piperidinyl, Pipera- zinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl ein sowie 3-, 7-und 8- gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.

Benzanneliert steht im Rahmen der Erfindung für ein Phenyl, welches über zwei Kohlenstoffatome an einen Heterocyclus oder ein Cycloalkyl gebunden ist.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allge- meinen Formel (I), worin R1-1 gleich Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, wobei Rl-'gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten R'-1-1, wobei Rl-1-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl und Alkoxy, Rl-2 und Rl-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wobei Rl-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Rl-2-1, wobei Rl-2-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkyl, Monoalkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfbnyl, wobei

Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Amino, oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls benzanneliert sein kann, Rl-4 gleich Alkyl, Alkenyl oder Aryl, wobei Rl-4 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten R'-4-1, wobei R'-4-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl und Aryl, R gleich Wasserstoff, R3 gleich Wasserstoff oder Methyl, R4 gleich Methyl, R5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Phenyl und 5-bis 6- gliedriges Heteroaryl, oder

zwei Substituenten Rs zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, n gleich einer Zahl 0, 1 oder 2, wobei bei n gleich 2 die Reste R gleich oder verschieden sein können, R6 gleich Alkyl oder Cycloalkyl, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R6-1, wobei die Substituenten R6-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Alkoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allge- meinen Formel (I), worin Rl-l gleich Cl-C4-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Naphtyl, wobei Rl-1 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Rl'1-1, wobei Rl-1-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Phenyl, Methoxy und Ethoxy, R'-2 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

wobei RI-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten Rl-2-l, wobei R1-2-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Methoxy und Phenoxy, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methoxy, Trifluormethyl und Amino, Rl-3 gleich Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls benzanneliert sein kann, Rl-4 gleich Alkyl, Alkenyl oder Phenyl, wobei Rl-4 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten R'-4-1, wobei Rl-4- ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Phenyl, R gleich Wasserstoff, R3 gleich Wasserstoff, R4 gleich Methyl, R5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkoxy, Methoxycarbonyl, C1-C4-Alkyl, Phenyl und Pyridyl, n gleich einer Zahl 0, 1 oder 2,

wobei bei n gleich 2 die Reste Rus gleich oder verschieden sein können, R6 gleich Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl oder Cyclopentyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allge- meinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (Ic) aufweisen : worin Rl bis R6 und n wie oben definiert sind.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl-2 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, wobei Rl-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2, insbesondere einem Sub- stituenten Rl-2-1, wobei RI-2-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Alkoxy. In einer weiteren Ausfiihrungsfonn betrifft die Erfindung Verbindungen der allge- meinen Formel (Ia),

worin RI-2 und Rl-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeuten, wobei Rl-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten R, wobei Rl-2-l unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkyl- aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino und Alkoxycarbonylamino, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Nitro, Amino, Cyano, Monoalkylamino und Dialkylamino, oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, R2 gleich Wasserstoff oder Methyl,

gleich Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl, R4 gleich Wasserstoff oder Cl-C3-Alkyl, R5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkylamino- carbonyl und Dialkylaminocarbonyl, n gleich einer Zahl 0, 1, 2 oder 3, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allge- meinen Formel (Ia), worin Rl-2 und Rl-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wobei R1-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten R'-2-1, wobei Rl-2-1 unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxy, Alkoxy, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkyl- aminocarbonyl und Aminosulfonyl, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander

ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Amino, oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, R gleich Wasserstoff, R3 gleich Wasserstoff oder Methyl, R4 gleich Cl-C3-Alkyl, ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Aminocarbonyl, n gleich einer Zahl 0, 1 oder 2, wobei bei n gleich 2 die Reste Rus gleich oder verschieden sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allge- meinen Formel (Ia), worin Rl-2 Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei Rl-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten Rl-2-1 wobei R1-2-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,

Trifluormethyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy und Methoxy, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Trifluormethyl und Amino, Rl-3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder Rl-2 und Rl-3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, R2 gleich Wasserstoff, R3 gleich Wasserstoff, R4 gleich Methyl, R5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy und Alkoxy, n gleich einer Zahl 0, 1 oder 2, wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (Ib) aufweisen : worin Rl-2 bis R5 und n wie oben definiert sind.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl eine Gruppe bedeutet, wobei R gleich Ci-C4-Alkyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri eine Gruppe bedeutet, wobei R1-1 gleich Phenyl oder Naphtyl ist, wobei Rl-l gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten R1-1-1, wobei R1-1-1 unabhngig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Phenyl, Methoxy und Ethoxy. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin Rl eine Gruppe

bedeutet, wobei Rl-2 gleich Alkyl, Alkenyl oder Aryl bedeutet, wobei Rl-2 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2, insbesondere einem Substituenten Rl-2-l, wobei Rl-2-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl und Alkoxy.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin Rl eine Gruppe bedeutet, wobei Rl-3 gleich Wasserstoff oder Methyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl eine Gruppe

bedeutet, wobei Rl gleich Alkyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl eine Gruppe bedeutet, wobei Ri gleich Alkenyl oder Phenyl ist, wobei Rl-4 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten Rl-4-l, wobei Rl-4-l ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Phenyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin R2 gleich Wasserstoff ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin R3 gleich Wasserstoff ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin R4 gleich Methyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (Ia), (Ib) oder (Ic), worin R5 gleich Wasserstoff ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ic), worin R6 gleich Alkyl oder Cycloalkyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ic), worin R6 gleich Isopropyl ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch folgende Verbindungen : (S)-3-(3-Benzyl-ureido)-N-{(S)-2-methyl-1-[1-((3R,4S)-4-meth yl-2, 5-dioxo-pyrroli- din-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid, (S)-3- [3- (4-Methoxy-phenyl)-ureido]-N-t (S)-2-methyl-1- [1- « 3R, 4S)-4-methyl-2, 5- dioxo-pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionam id, (S)-N-t (S)-2-Methyl-1- [1- « 3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-3-yl) -methanoyl]- propyl}-3- (3-methyl-3-phenyl-ureido)-3-phenyl-propionamid, N-((1S)-2-Methyl-1- {[(3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl)- 3- [ (1-naphthylamino) carbonyl] amino}-3-phenylpropionamid, 3- [ ( { [4-Chlor-3- (trifluorinethyl) phenyl] amino} carbonyl) amino]-N-((1S)-2-methyl- 1-{[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbonyl}propy l)-3-phenyl-propion- amid, tert-Butyl- (1S)-3-({1-cyclopentyl-2-[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] - 2-oxoethyl} amino)-3-oxo-l-phenylpropylcarbamat, (R, 2S)-N-(3- {[(1, 1'-Biphenyl-4-yloxy) carbonyl] amino}-3-phenylpropanoyl)- (3R, 4S)-3-[(R)-N-(3- {[(1, 1'-biphenyl-4-yloxy) carbonyl] amino}-3-phenylpropanoyl)-

L-valyl] -4-methyl-2, 5-dioxo-2-pyrrolidinyl- {(3S, 4R)-4-[(R)-N-(3- {[(1, 1'-biphenyl-4-<BR> yloxy) -carbonyl] amino}-3-phenylpropanoyl)-L-valyl]-3-methyl-2, 5-dioxo-3- pyrrolidinyl}-L-valin, {2- [' (S)-2-Methyl-1- « 3R, 4S) -4-methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin- 3-carbonyl)-propylcarbamoyl]-1-phenyl-ethyl}-carbaminsäure- biphenyl-4-yl-ester.

(3S)-N-((1S)-2-Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}- propyl)-3-phenyl-3- ({[(E)-2-phenylethenyl]sulfonyl}amino)propionamid.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I), worin Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R2 bis R6 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen können, für den Fall, dass Rl eine Gruppe

in welcher Rl-2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, bedeutet, [A] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher Rl-2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden, oder für den Fall, dass Rl eine Gruppe

bedeutet, wobei Rl-3 ungleich Wasserstoff ist, oder Rl-2 und Rl-3 einen Heterocyclus bilden, [B] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIb)

in welcher

Rl-2 und Rl-3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und Hall für ein Halogenid oder eine andere Fluchtgruppe steht, umgesetzt werden, oder für den Fall, dass Rl eine Gruppe in welcher Ru-'dite oben angegebene Bedeutung aufweist, bedeutet, [C] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIc) in welcher RI-1 die oben angegebene Bedeutung aufweist und Ha2 für ein Halogenid oder eine andere Fluchtgruppe steht, umgesetzt werden, oder für den Fall, dass Ri eine Gruppe

bedeutet, in welcher RlX die oben angegebene Bedeutung aufweist, [D] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIId) in welcher Rl-4 die oben angegebene Bedeutung aufweist und Ha13 für ein Halogenid oder eine andere Fluchtgruppe steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung nach den Verfahren [A] bis [D] erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Lösemittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder polymergebundene Aminbasen wie PS-DIEA, oder andere Basen wie DBU, bevorzugt sind Triethylamin, Diisopropylethylamin oder PS-DIEA.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Di- methylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder Di- methylformamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind literaturbekannt oder neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) in welcher R bis R6 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) stellen eine spezielle Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) sind literaturbekannt oder neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher R2, l5 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbo- diimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N, '-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclo- <BR> <BR> <BR> <BR> hexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1, 2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) -phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phos- phoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzotriazol-1-yl)-NN, N', N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3, 3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra- methyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethyl- amin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und Diisopropylethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind literaturbekannt oder neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden. (Bzgl. der Darstellung von aro- matischen beta-Aminosäuren s. : S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim.

Fr., 1987, 1079-1083).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. (Vgl. z. B. S. G. Davies, D. J. Dixon, J : Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643.) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Fonnel (IIIb), (IIIc) und (IIId) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

In den allgemeinen Formeln (VI) und (VII) kann die Boc-Gruppe auch durch andere Aminosäureschutzgruppen, wie z. B. Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl ersetzt werden, die nach Standardmethoden abgespalten werden können (Greene, T. W., Wuts, G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, Wiley 1999).

Die oben beschriebenen Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperatur- bereich von-78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von-78°C bis +20°C.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die nachfolgenden Fliessschemata sollen die Verfahren veranschaulichen : Schemal : Schema 2 :

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen For- mel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human-und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden : Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis), Enterokokken (E. faecalis, E. faecius) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. pneumoniae) ; gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative

Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Sahnonella und Shigella ; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfasst das antibakterielle Spektrum strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium ; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Myco- bacterium tuberculosis.

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs be- schränken aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen ver- hindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt : Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen-und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.

Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt : Schwein : Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis- Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis ; Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege) : Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Sahno- nellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen ; Pferd : Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektio- nen, Salmonellose ;

Hund und Katze : Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis ; Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere) : Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z. B. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia, erweitert.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Fihntabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations-

formen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxi- dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirk- samer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi- viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) : Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden auf eine Zellzahl von 105 Keimen pro ml in Isosensitest-Medium (Hersteller : Difco) verdülmt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pneumoniae G9A, die in BHI-Bouillon (Difco) plus 20 % Rinderserum, und mit H. influenzae, die in BHI-Bouillon (Difco) plus 20 % Rinderserum, 10 llg/ml Haemin und 1 % Isovitale (Becton Dickinson) durchgeführt werden.

Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert ; S. pneumoniae und H. influenzae in Gegenwart von 8-10 % CO2.

Ergebnisse : Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterien- wachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in pmol/l einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der Bsp. Staphylokokkus Haemophilusinfluenzae > Spain"7, au 2 3, 9 62, 5 5 62, 5 n. b. * 6 62, 5 62, 5 7 15, 6 31, 3 9 7, 8 62, 5 10 7, 8 125 33 31, 3 125 Bsp. Staphylokokkus Haemophilus mfluenzae Nr. aureus 133 Spain 7 35 0, 98 62, 5 47 7, 8 125 *n. b. : nicht bestimmt

Systemische Infektion mit S. aureus 133 S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übemachtkultur wird 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung ge- waschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Ver- dünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10 % igen Mucin- suspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus i. p. appli- ziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die i. p.- oder i. v. -Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.

B. Beispiele Abkürzungen : Boc tert.-Butoxycarbonyl CDC13 Deuterochloroform DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie EDC N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat h Stunde HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H20 HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie PS-DIEA N, N Diisopropylethylamin-Polystyrol (-Harz) Rf Retentionsindex (bei DC) RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC)

HPLC und LC-MS Methoden : Methode 1 : Säule : Kromasil C18, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 min-1, Eluent : A = 0.01 M HC104, B = Acetonitril, Gradient :- 0.5 min 98 % A # 4.5 min 10 %A # 6.5 min 10 % A Methode 2 : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 mlmin~l, Eluent : A = 0.01 M H3P04, B = Acetonitril, Gradient :- 0.5 min 90 % A # 4. 5 min 10 % A # 6.5 min 10 % A Methode 3 : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 mlmin-1, Eluent : A = 0. 005 M HC104, B = Acetonitril, Gradient :- 0.5 min 98 %A # 4.5 min 10 % A - 6. 5 min 10 % A Methode 4 : Säule : Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluss = 0.6 mlmin-1, Eluent : A = 0.6 g 30 % ige HCl/l Wasser, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 90 %A # 4.0 min 10 %A # 9 min 10 % A Methode 5 : Instrument Micromass Quattro LCZ ; Säule Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 jim, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5min'\ Eluent A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A # 4min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 6 : Instrument Micromass Platform LCZ ; Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5 ! min'\ Eluent A = Acetonitril + 0. 1 %

Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A # 4 min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 7 : Instrument Micromass Quattro LCZ ; Säule Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5 mlmin-1, Eluent A = Acetonitril + 0. 1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 5 % A < lmin5 % A # 5 min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 8 : Instrument Finnigan MAT 900S ; Säule : Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5. 0 um ; Eluent B : Wasser + 0.3g 35% ige HCl, Eluent A : Acetonitril ; Gradient : 0. 0min 2% A - 2. 5min 95% A 5min 95% A ; Ofen : 70 °C, Fluss : 1. 2ml/min.

Methode 9 : Säule : Symmetry C18 3.9 mm x 150 mm, Säulenofen : 40°C, Fluss = 1.5 mlmin~l, Eluent : A = Wasser + 0.05% H3P04,, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 10% B 0. 6 min 10%B # 3.8 min 100%B # 5.0 min 100% B.

Methode 10 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 zip ; Eluent A : Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.1% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5% B # 5.0 min 10% B # 6. 0 min 10% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1. 0 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 11 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10% B - 3.5 min 90% B-i 5.5 min 90% B ; Ofen : 50 °C, Fluss : 0.8 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 12 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5% B @ 4.5 min 10% Bd 5.5 min 10% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1.0 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 13 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5, um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% Au 4.0 min 10% A-> 6. 0min 10% A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, W-Detektion : 208-400 nm.

Methode 14 : Instrument : Micromass Platform LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3. 5, um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A-> 4.0 min 10% Au 6.0 min 10% A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 15 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10% B o 4.0 min 90% B # 6.0 min 90% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 0.0 min 0.5 ml/min # 4.0 min 0.8 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 16 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3. 5 µm ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 5% B 4. 5min 90% B 5. 5min 90% B ; Ofen : 50 °C, Fluss : 1. 0ml/, W-Detektion : 210 nm

Methode 17 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Uptisphere C 18,50 mm x 2.0 mm, 3. 0 mi ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 5%B # 2. 0min 40%B # 4. 5min 90% B# 5. 5min 90% B ; Ofen : 45 °C, Fluss : 0. 0min 0. 75ml/min @ 4. 5min 0. 75ml/min 5. 5min 1. 25ml/min, W-Detelction : 210 nm

Aussanssverbindunsen Beispiel 1A (3R, 4S)-3-[(2$)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid

Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 4.40 g (14.09 mmol) (3R, 4S)-3-[(2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J : Chem. Soc., Perkin Tra7çs. 1, 199S, 17, 2635-2643) in 20 ml Dioxan werden 35 ml 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan getropft. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt, bevor die Mischung im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Diethylether behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute : 2.99 g farblose Kristalle (86 % der Theorie).

MS (ESI+) : m/z (%) = 213 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 0.41 min.

Allgemeine Vorschrift A Acylierung von (3R,4S)-3-[(2S-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrro- lidindion Hydrochlorid mit Carbonsäurederivaten

Zu einer Lösung von (3R, 45)-3- [ (25)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5- pyrrolidindion Hydrochlorid (1.0 eq. ) in einer Mischung (ca. 5 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca. 0.2 bis 0.35 mol/1) werden ca. 1.2 bis 1.4 eq. N-blockiertes ß-Aminosäurederivat gegeben. Die Mischung wird auf 0°C gekühlt und mit 1.2 bis 1.4 eq. HATU versetzt. Über 30 min wird tropfenweise mit 2.3 bis 2.6 eq. Diisopropylethylamin versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 bis 5 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum einge- engt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel [Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat (ca. 1 : 2) oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol (ca. 98 : 2) ] oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, er- halten werden.

Beispiel 2A ((S)-2-{(S)-2-Methyl-1-[1-((3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-3-yl) -methanoyl]- propylcarbamoyl}-1-phenyl-ethyl)-carbamidsäure-tert-butyles ter IH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7. 24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4. 82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2. 89 (m, 1 H), 2.77-2. 69 (m, 1 H), 2.51-2. 44 (m, 1 H), 2.35-2. 29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 0. 78 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 460 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.90 min.

Allgemeine Vorschrift B Deblockierung von Boc-geschützten Derivaten :

Eine auf 0°C gekühlte Mischung von tert.-Butoxycarbonyl (BOC) geschütztem Aminderivat in 1, 4-Dioxan (ca. 0.5 bis 1.0 mol/1) wird tropfenweise über 30 min mit 3-5 eq 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und ca. 2 bis 3 h gerührt, bevor imVakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether (ca. 1 : 2) behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid.

Beispiel 3A (5)-3-Amino- {($)-2-methyl-1-[1-((3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyIrolidin-3-yl)- methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid Hydrochlorid lH-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : b = 11.49 (br. s, 1 H), 8. 5 (br. s, ca. 3 H), 7.54-7. 32 (m, 5 H), 4.69-4. 55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2. 80 (m, 3 H), 2.39-2. 25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 360 (M-C1) + (100).

HPLC (Methode 4) : Rt =. 1.44 min.

Analog zu Beispiel 1A können aus den entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino- Derivaten durch Behandlung mit Salzsäure in Dioxan folgende Amine in Form ihrer Hydrochloride dargestellt und direkt weiter umgesetzt werden : Bei- Struktur MW spiel 9H3 0 4A NH 238. 29 H2N HCI O O H3C H3C CH O 3 SA NH 240. 30 han HCI 0 0 1 Allgemeine Vorschrift E Darstellung von N-tert-butoxycarbonyl-geschützten beta-Aminosäuren Die beta-Aminosäure (1 eq. ) [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften (z. B. S.

Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; L. Läzär, T. Martinek, G. Bernáth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224) ] wird in Wasser vorgelegt (Konzentration ca. 0. 3-1 mol/1) und mit Triethylamin (1.5-3 eq. ) versetzt. Dann wird eine Lösung von 2-(tert-Butoxyzarbonyloximino)- phenylacetonitril (1.1 eq. ) in Dioxan (0. 3-1 mol/l) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 % iger Zitronensäure angesäuert (ca. pH 2) und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift E können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 0 R N, 0-MS (ES+), HPLC 6A CH 0 p 310. 3 mlz (%) : 311 (Methode 8) : _ I 3 II H3 CON OH (M+H) + Rt = 3. 87 min c O CH 3 MS (ES+), HPLC 7A CH O W O 323. 34 m/z (%) : 324 (Methode 8) : CH 0 j 0 HSC (M+H) + Rt = 2. 3 9 min ~0 0 MS (ES+), HPLC 8A CH3 O W O 371. 44 m/z (%) : 372 (Methode 9) : CH3 O O HC (M+H) + Rt = 4. 47 min H3C O H OH H tOCH3 MS (ES+), 9A 4H3, 0s o 295. 34 m/z (%) : 296 HgC-J A JL A H3C ° HN OH (M+H) H o, cH3 HPLC 10A CH3 O 9 O 323. 35 (Methode 9) : H3C 9 ; Rt = 3. 96 min n

Allgemeine Vorschrift F Umsetzung von (3S)-1- (Benzyloxy)-3-methyl-2, 5-pyrrolidindion mit aktivierten N- (tert-Butoxycarbonyl)-Aminosäuren Die N- (tert-Butoxycarbonyl)-Aminosäure wird in Tetrahydrofuran vorgelegt (ca. 0.3 -1 mol/l) und mit 1.1 eq N, N-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 1 eq (3S)-l-(Benzyloxy)-3-methyl-2, 5- pyrrolidindion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Pey°kin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) zugegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu einer auf-65°C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexa- methyldisilazid (2 eq) in Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei-65°C gerührt, bevor gesättigte wässrige Ammoniumchlorid- Lösung zugegeben wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt Nach der Allgemeinen Vorschrift F können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel _ A CH3 l MS (ES-), HPLC 1. IA N-0 444. 53 m/z (%) : 443 (Methode 12) : H3c 3HN H3C 0X0 (M-H)- (100) Rt= 3. 97 min H3C O O HC H, CcH, o H3 =/'MS (ES-), HPLC 12A H H3 HN N- 446. 54 m/z (%) : 445 (Methode 17) : C H HN o o / (M-H)- (100) Rt = 4. 40 min H3C O O,

Allgemeine Vorschrift G Reduktive Entschützung von l-Benzyloxy-2, 5-pyrrolidindionen Die Entschützung erfolgt analog zu S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,. 1998, 17, 2635-2643.

Das l-Benzyloxy-2, 5-pyrrolidindion (1 eq) wird in Methanol gelöst (ca. 0.02 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10% ig) versetzt und 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst (ca. 0.05 mol/1) und zu einer Lösung von 2-Bromacetophenon (1 eq) in Acetonitril (ca. 0.03 mol/1) bei Raumtemperatur getropft. Danach werden über einen Zeitraum von 2 h 1.5 eq Triethylamin in Acetonitril (ca. 0.35 mol/1) zu der Reaktionsmischung getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und das Rohprodukt wird mittels RP-HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser + 0.3 ml 37% ige Salzsäure/l, Gradient) gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift G können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel (.) o MS (ES-), HPLC 13A H3C CH3HNi+NH 338. 40 m/z (%) : 337 (Methode 13) : H, cP3 Y (M-H)- (100) Rt = 4. 16 min 3 Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H 3c H3C CH3 0 MS (ES-), HPLC 14A H3C CH3HN+NH 340. 42 m/z (%) : 339 (Methode 17) : N H3C<OAO ° (M-H)- (100) Rt= 3. 59 min 3

Herstellungsbeispiele Allgemeine Vorschrift C Darstellung von Hamstoffderivaten ausgehend von substituierten (3R, 4S)-3- [ (2S)-2- Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Derivaten (in Form ihrer Hydrochloride) und Isocyanaten Zu einer Mischung aus Hydrochlorid (1.0 eq. ) in absolutem Dichlorethan (ca.

0. 1 mol/l, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen an N, N-Dimethylformamid) werden bei Raumtemperatur ca. 1.5 eq. polymergebundene Aminbase (PS-DIEA von Argonaut Technologies, Beladung ca. 3.8 mmol/g Harz) und Isocyanat (ca. 1-1.2 eq. ) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wird auf eine Silicagel-Kartusche gegeben. Das Produkt kann mit Gemischen aus Dichlormethan und Methanol (typischerweise 95 : 5) eluiert werden.

Gegebenenfalls kann eine weitere Reinigung durch RP-HPLC erfolgen.

Alternativ können auch das Amin-Hydrochlorid und Triethylamin (1 eq. ) in Tetra- hydrofuran (ca. 0.1 mol/1) vorgelegt und mit dem in wenig Tetrahydrofuran gelösten Isocyanat bei Raumtemperatur versetzt werden. In diesem Fall wird das Reaktions- gemisch nach Rühren über Nacht mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch RP-HPLC (Eluent : Wasser/Acetonitril, Gradient) gereinigt werden.

Beispiel 1 (S)-3-(3-Butyl-ureido)-N-{(S)-2-methyl-1-[1-((3R,4S)-4-methy l-2, 5-dioxo- pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 5 = 11.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.30-7. 16 (m, 6 H), 6.43 (d, 1 H), 6.05 (t, 1 H), 5.09-5. 01 (m, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 2.98-2. 90 (m, ca. 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.28-2. 23 (m, 1 H), 1.35-1. 20 (m, 6 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (t, 3 H), 0.75 (d, 3 H), 0.70 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 459 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.22 min.

Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> (S)-3- (3-Benzyl-ureido)-N- (S)-2-methyl-1- [1- ( (3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrroli-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> din-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid MS (ESI+) : m/z (%) = 493 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2. 28 min.

Beispiel 3 (S)-3-(3-Allyl-ureido)-N-{(S)-2-methyl-1-[1-((3R,4S)-4-methy l-2,5-dioxo-pyrrolidin- 3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid

MS (ESI+) : m/z (%) = 443 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.23 inin.

Beispiel 4 (S)-3- (3-Biphenyl-4-yl-ureido)-N-t (S)-2-methyl-1- [1- « 3R, 4S)-4-metliyl-2, 5-dioxo- pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionamid 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.32 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.65-7. 15 (m, 14 H), 6.99 (d, 1 H), 5.21-5. 10 (m, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 2.95-2. 85 (m, 2 H), 2.74-2. 63 (m, 1 H), 2.31-2. 18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.72 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 1-1).

MS (ESI+) : m/z (%) = 555 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 4.31 min.

Beispiel 5 (S)-N-{(S)-2-Methyl-1-[1-((3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-pyrroli din-3-yl)-methanoyl]- propyl}-3-phenyl-3- (3-phenyl-ureido)-propionamid

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.32 (br s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.48-7. 15 (m, 9 H), 6.99-6. 82 (m, 2 H), 5.20-5. 10 (m, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 2.95-2. 85 (m, 2 H), 2.72-2. 62 (m, 1 H), 2.29-2. 18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.71 (d, 3 H), 0.68 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 501 (M+Na) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.71 min.

Beispiel 6 (S)-3-[3-(4-Methoxy-phenyl)-ureido]-N-{(S)-2-methyl-1-[1-((3 R,4S)-4-methyl-2, 5- dioxo-pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propyl}-3-phenyl-propionam id 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.35 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8. 16 (d, 1 H), 7.33-7. 18 (m, 7 H), 6.88-6. 75 (m, 3 H), 5.18-5. 10 (m, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.95-2. 82 (m, 2 H), 2.70-2. 60 (m, 1 H), 2.35-2. 20 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.70 (d, 3 H), 0.67 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 509 (M+H+) (55), 531 (M+Na+) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.59 min.

Allgemeine Vorschrift D Darstellung von N-alkylsubstituierten Harnstoffderivaten ausgehend von substituierten (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrroli- dindion Derivaten in Form ihrer Hydrochloride und Chloraminsäurederivaten Zu einer Mischung aus Hydrochlorid (1.0 eq. ) in absolutem Dichlorethan (ca. 0.1 mol/1) werden bei Raumtemperatur ca. 2.4 eq. polymergebundene Aminbase (PS- DIEA von Argonaut Technologies, Beladung ca. 3. 8 mmol/g Harz) und Chloramin- säurederivat (ca. 1.2 eq. ) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raum- temperatur geschüttelt, und dann filtriert. Das Filtrat wird auf eine Silicagel- Kartusche gegeben. Das Produkt kann mit Gemischen aus Dichlormethan und Methanol (typischerweise 95 : 5) eluiert werden. Gegebenenfalls kann eine weitere Reinigung durch RP-HPLC erfolgen.

Alternativ können auch das Amin-Hydrochlorid und Triethylamin (2 eq. ) in Tetra- hydrofuran (ca. 0.1 mol/1) vorgelegt und mit dem, gegebenenfalls in wenig Tetra- hydrofuran gelösten, Chloraminsäurederivat bei Raumtemperatur versetzt werden. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch nach Rühren über Nacht bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 40°C eingeengt, mit Dichlormethan versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch RP-HPLC (Eluent : Wasser/Acetonitril, Gradient) gereinigt werden.

Beispiel 7 <BR> <BR> (@-N- ()-2-Methyl-1- 1- ( (3R, 45)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrro lidin-3-yl)-methanoyl]- propyl}-3-(3-methyl-3-phenyl-ureido)-3-phenyl-propionamid

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.40-7. 15 (m, 10 H), 6.59 (d, 1 H), 5.13-5. 08 (m, 1 H), 4.59 (dd, 1 H), 3. 98 (d, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.78-2. 65 (m, 1 H), 2.28-2. 21 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), 0.85 (t, 3 H), 0.72 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 493 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.23 min.

Beispiel 8 Morpholin-4-carbonsäure- « S)-2- { (S)-2-methyl-1- [1- « 3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo- pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]-propylcarbamoyl}-1-phenyl-ethyl) -amid lH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.30 (br. s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.31-7. 19 (m, 5 H), 6.90-6. 90 (m, 1 H), 5.12-5. 08 (m, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.57-3. 50 (m, 4 H), 3.30-3. 25 (m, 4 H), 3.09-3. 05 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.71 (dd, 1 H), 2.35- 2. 30 (m, 1 H), 1. 11 (d, 3 H), 0.82 (d, 3 H), 0.73 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 493 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.02 min.

Die Synthese der nachfolgenden Verbindungen erfolgt nach der Allvemeinen Vorschrift C : Beispiel 9 N-((1S)-2-Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidin yl]carbonyl}propyl)- 3- [(1-naphthylamino)carbonyl]amino}-3-phenylpropionamid 2 Diastereomere 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.31 (s, 1 H), 8. 74 + 8. 62 (2x s, 1 H), 8.20- 8.05 (m, 2 H), 7.99-7. 85 (m, 2 H), 7.57-7. 48 (m, 3 H), 7.42-7. 18 (m, 7 H), 5.28-5. 17 (m, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 3.98 + 3.95 (2x d, 1 H), 2.96-2. 86 (m, 2 H), 2.78-2. 68 (m, 1 H), 2.32-2. 20 (m, 1 H), 1.11 (2x d, 3 H), 0.78-0. 65 (m, 6 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 529 (M+HF) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.87 min.

Beispiel 10 3-[({[4-Chlor-3-(trifluormethyl) phenyl] amino} carbonyl) amino]-N-((1S)-2-methyl- 1- [ (3R, 4)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl)-3-phenyl- propionamid 2 Diastereomere tH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.32 (s, 1 H), 9.31 + 9.10 (2x s, 1 H), 8. 20- 8.12 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52-7. 49 (m, 1 H), 7.34-7. 00 (m, 7 H), 5.19-5. 08 (m, 1

H), 4.61-4. 55 (m, 1 H), 3.96 + 3.94 (2x d, 1 H), 2.98-2. 62 (m, 3 H), 2.30-2. 20 (m, 1 H), 1.10 (2x d, 3 H), 0.76-0. 62 (m, 6 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 581 (M+H+) (100).

Die Synthese der Verbindungen der Tabelle 1 erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift C : molekular- Beispiel Struktur Molekuiar-MS HPLC gewachst lu-0 MS (ES+), HPLC cK r Y r'NH (Es+), HpLc 11 CHI H N N 512, 65 m/z (%) : 513 (Methode 8) : nu o ° (M+H)" (100) Rt=2. 60m ! n CH° /) ncr'n0 < (/ccH MS (ES+), MS (ES+), 0 12 F I N N NNH 560, 57 m/ t/o) : 583 M hode 5) : 12 F N H (M+N + F 0 (100) 0 "- MS ; ES.). ° nu m/z (%) : 593 HPLC 13 H N H 570, 64 (Methode 5) : o o (M Na) Rt = 4. 21 min (100) In HC CHCH, 0 tto Y ANH MS (ES+), HPLC 14 N) CH NHzWo 547, 44 m/z (%) : 547 (Methode 8) : vl (M+H) + (100) Rt = 2. 71 min ci C ! /H, C CH, 5/p MS (ES+), HPLC 15 o NE ; NU 520, 58 m/z (%) : 521 (Methode 8) : H, (M+H) + (100) Rt = 2. 46 min zozo fSr CHP O H3C CHRO MS (ES+), HPLC 16 H N NH 514, 53 m/z (%) : 515 (Methode 8) : "o o (M+H) + (100) Rt = 2. 46 min 0 H3C CH3CH, NH ms (ES+), HPLC 17 N<H H<o 498, 62 m/z (%) : 499 (Methode 5) : (M+H) + (100) Rt = 3. 89 min CH3 \ u r r-n PP H 0 0 H MS (ES+), HPLC N, yN UN 506, 60 m/z (%) : 507 (Methode 5) : 0 CH3 ° ° (M+H) + (100) Rt = 3. 71 min Die Synthese der Verbindungen der Tabelle 2 erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift D: molekular- Beispiel Struktur ewicht MS HPLC gew ! cht gewicht 0 Hc CHCH 0 ms (ES+), HPLC 564, 64 m/z (%) : 565 (Methode 5) : H3C/N\/H H (M+H) + (100) Rt = 3. 96 min CH3 Ö O 0 cl, 0 0 H Cl3 0 MS (ES+), HPLC 20 NH 568, 67 m/z (%) : 569 (Methode 5) : (M+H) + (50) Rt = 4. 23 min ö 0 0 C H3C CHa MS (ES+), HPLC 21 SN N N N-518, 61 m/z (%) : 519 (Methode 5) : YH (100) Rt=. 3. 94min /O c3 O 93C CH3 MS (iS) HPLC 22 cE Ni 498, 62 m/z (%) : 499 (Methode 5) : NH H O (M+H) + (100) Rt = 3. 91 min O CH30 H3C X H3C CH3 MS (ES+), HPLC 23 NH 514, 66 m/z (%) : 515 (Methode 5) : N (M+H) + (1 oo) Rt = 4. 35 min p O CH3 0 1 H C CH3 o MS (ES+), HPLC pouh 24 N N rj__, N m/z (%) : 457 (Methode 5) : YH ! ! (M+H)' (100) Rt = 3. 46 min o ° cl3 0 H3C XoH3C CH3-MS (ES+), HPLC 25 1 NH 458, 56 m/z (%) : 459 (Methode 5) : 3 U H C N'H H (M+H) + (100) Rt = 3. 64 min 0 ce o HPLC H c CH-= 3 MS (ES+) 26 3 3 NH 512, 65 m/z (%) : zu (Methode 5) : Rt = 4. 11 min YH H 00 (m+H) + (100) + 4. 22 min 0 T e H3c CHS, >O MS (ES+), HPLC 27 NH 506, 60 m/z (%) : 507 (Methode 5) : H3CN\/H H (M+H) + (100) Rt = 3. 86 min yH H 0 0 1 1 Allgemeine Vorschrift H Acylierung von 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Deri- vaten mit Carbonsäurederivaten

Zu einer Lösung des Carbonsäurederivates (1.2-1. 5 eq. ) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden bei 0°C zunächst eine äquimolare Menge HATU und dann das 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivat (1 eq., gegebenenfalls als Lösung in N, N-Dimethylformamid oder Dichlormethan/N, N-Dimethylformamid Gemischen) zugegeben. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 2.5-3. 5 eq. Diisopropylethylamin in einem 1 : 1 Gemisch von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (0. 2-1 mol/1) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktions- mischung weitere 30 min bei 0°C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chroma- tographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen :

Zu einer Lösung des 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivates (1 eq. ) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1. 1-1. 5 eq. ), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq. ) und abschliessend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raum- temperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift H können folgende Verbindungen erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel t CH3 MS (ES+), HPLC C3 O CH O 3C CH3 _ 517. 58 m/z (%) : 518 (Methode 8) : "3'A l A JL jL NH H3C H H (M+H) + Rt = 2. 60 min H H O MS (ES-), HPLC CH, 0 29 < Jl<N 504. 54 mlz (%) : 503 (Methode 6) : HsC 3 NH Hsc (M-H)-Rt = 3. 99 min 00 Xo MS (ES+), HPLC Cl3 O 30 cH o I O3 CH3 = 565. 67 m/z (%) : 566 (Methode 16) : Hs 3 NH H3C O H H (M+-I) + Rt = 3. 45 min H H9 Bei- Struktur MW MS HPLC spiel cH o MS (ES+), HPLC r t-i3c cH3 = 3 31 H, cS = 9 l fNH 489. 57 m/z (%) : 490 (Methode 16) : > 3 11 HIC 0 H H 0 0 (M+H) + Rt = 2. 90 min H3c10 C-H3 0 MS (ES+), HPLC 1 H C CH = 32 cH3 o I 3 CH3 H3 517. 58 m/z (%) : 518 (Methode 16) : HaC NH H3C 0 N N (M+H) + Rt = 2. 89 min O 0 C C co MS (ES-), HPLC cl CH3 O 0 0 33 Harz C NH 485. 58 m/z (%) : 484 (Methode 17) : H3C H N H H 0 0 (M-H) Rt = 3. 63 min H3 CHsCH MS (ES+), HPLC = 3 34 H3C I 3 NH 487. 59 m/z (%) : 488 (Methode 17) : N3C0 H H + 0 0 (M+H) Rt = 3. 73 min allgemeine Vorschrift J Umsetzung von acylalkylamino-substituierten 3-[2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrroli- dindion Hydrochlorid Derivaten mit Chlorameisensäureestern

Das Amin-Hydochlorid wird in Tetrahydrofuran vorgelegt (ca. 0.1 mol/1) und mit Triethylamin (2 eq. ) und dem Chlorameisensäureester (1. 2 eq. ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wenn noch keine vollständige Umsetzung stattgefunden hat (DC-Kontrolle), wird eine weitere Nacht bei 40°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen und über eine Extrelut-Kartusche (Merck, Deutschland) filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mittels RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Acetonitril und Wasser + 0.3 ml 37% ige Salzsäure/1) gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift J können folgende Verbindungen erhalten werden : Beispiel Struktur MW MS HPLC H CH3 0 MS (ES+), HPLC \/O ö 3C .'fi3= 3 35 03YCHKH 555. 63 m/z (%) : 556 (Methode 10) : 2 H "" (M+H) Rt = 3. 63 min 0 0 H3 CH, 0 MS (ES+), HPLC O/H3C CH3_ 3 36 0 0-H 509. 56 m/z (%) : 510 (Methode 10) : 0 N N H H (M+T3) + Rt = 3. 13 min cH o MS (ES-), HPLC /H3C CH3= 3 nu 471. 55 m/z (%) : 470 (Methode 10) : O N N H H o o iM-H) Rt = 3. 20 min Beispiel Struktur MW MS HPLC cH o MS (ES+), HPLC 3 38 nOXNnN 513. 98 m/z (%) : 536 (Methode 5) : °J. H H H H (M+Na) + Rt = 4. 28 min cH o MS (ES+), HPLC C.' I/H3C CIi3= 3 39 0 0 YCHKH 548. 42 in/z (%) : 548 (Methode 10) : 'O N N ci H 'T" (M+H)''Rt=3. 37min CH, 0 MS (ES+), HPLC I 'H3C CH3 ; 3 40 0 529. 59 m/z (%) : 530 (Methode 10) : H H lOl (M+H) + Rt = 3. 45 min cH3 cH3 o MS (ES+), HPLC O I/H3C CH3 0 41 cchi H 509. 56 m/z (%) : 532 (Methode 5) : neo H H (M+Na) Rt = 3. 97 min gH o MS (ES+), HPLC 0 42 42 SOANuNxA 479. 53 m/z (%) : 480 (Methode 10) : 0 N ? j N "" (M+H) + Rt = 3. 13 min 0 0 n CH3 0 MS (ES+), HPLC 0 hic Ö 3C 43 Xc CH3 493. 56 m/z (%) : 516 (Methode 5) : 0 N N .""o o (M+Na) + Rt = 4. 11 min cH o MS (ES+), HPLC 44 / 3C CH3= 3 529. 59 m/z (%) : 530 (Methode 10) : H H H H o o (M+H) + Rt= 3. 40 min

Allgemeine Vorschrift K Darstellung von Sulfonamid-Derivaten ausgehend von substituierten (3R, 4S)-3- [(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Derivaten in Form ihrer Hydrochloride mit Sulfonsäurechloriden

Zu dem Hydrochlorid (1. 0 eq. ) in absolutem Dichlorethan (ca. 0.1 mol/1) werden bei Raumtemperatur ca. 2.4 eq. polymergebundene Aminbase (PS-DIEA von Argonaut Technologies, Beladung ca. 3.8 mmol/g Harz) und Sulfonylchlorid (ca. 1.2 eq. ) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wird auf eine Silicagel-Kartusche gegeben. Das Produkt kann mit Gemischen aus Dichlormethan und Methanol (typischerweise 95 : 5) eluiert werden. Gegebenenfalls kann eine weitere Reinigung durch RP-HPLC erfolgen.

Alternativ kann auch das Hydrochlorid in N, N-Dimethylformamid (ca. 0.1 mol/1) gelöst und mit 2 eq Triethylamin und 1 eq des Sulfonylchlorids versetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und dann mittels RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.

Beispiel 45 (3S)-N-((12-2-Methyl-1- {[(3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}- propyl)-3-[(pentylsulfonyl) amino] -3-phenylpropionamid

Die Synthese erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift K.

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.31 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.40-7. 21 (m, 5 H), 4.78-4. 69 (m, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 3. 83 (d, 1 H), 2.90-2. 62 (m, ca. 5 H), 2.32-2. 26 (m, 1 H), 1.45-1. 05 (m, ca. 6 H), 1.01 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0. 80-0. 75 (m, 6 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 494 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.47 min.

Beispiel 46 (3S)-N- « lS)-2-Methyl-l-f [ (3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}- propyl)-3-[(octylsulfonyl) amino]-3-phenylpropionamid Die Synthese erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift K.

MS (ESI+) : m/z (%) = 536 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.80 min.

Beispiel 47 (3S)-N-((1S)-2-Methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}- propyl)-3-phenyl-3- { [(E)-2-phenylethel1yl] sulfonyl} amino) propionamid

Die Synthese erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift K.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.30 (br. s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.46-7. 10 (m, 11 H), 6.70 (d, 1 H), 4.81-4. 68 (m, 1 H), 4.51 (dd, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 2.88-2. 62 (m, 3 H), 2.30-2. 19 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 526 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.91 min.

Beispiel 48 (3S)-3-[(1, 1'-Biphenyl-4-ylsulfonyl) amino]-N-((1S)-2-methyl-1- {[(3R, 45)-4-methyl- 2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl)-3-phenylpropionamid Die Synthese erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift K. lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.30 (br. s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.68-7. 60 (m, 6 H), 7.52-7. 39 (m, 3 H), 7.13-7. 01 (m, 5 H), 4.80-4. 68 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 2.86-2. 78 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.28-2. 18 (m, 1 H), 0.99 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.73 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 576 (M+XF) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 4.23 min.

Beispiel 49 ((S)-2-{(S)-2-Methyl-1-[1-((3R,4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-3-yl) -methanoyl]- propylcarbamoyl}-1-phenyl-ethyl)-carbamidsäure-tert-butyles ter

Die Synthese erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift A.

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.45 (s, 1 H), 7. 98 (d, 1 H), 7.31-7. 24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4. 82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2. 89 (m, 1 H), 2.77-2. 69 (m, 1 H), 2.51-2. 44 (m, 1 H), 2.35-2. 29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3H), 0. 85 (d, 3 H), 0. 78 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 460 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3.90 min.

C. AusführungsbeisPiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung : Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt