Hydroxy-Norephedrin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Beschreibung

Technisches Gebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins bzw. - ephedrins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin, speziell 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin, in welchen Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins als Zwischenstufen durchlaufen werden.

Derivate des Ephedrins wie beispielsweise die Pseudoephedrine oder die Norephedri- ne stellen eine umfangreiche Klasse wertvoller Wert- bzw. Wirkstoffe dar und dienen häufig als Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte oder Hilfsreagenzien für Synthesen höher veredelter Produkte.

Demzufolge stellt die Bereitstellung attraktiver Synthesewege zur Herstellung der genannten Verbindungen ein nach wie vor wichtiges Aufgabengebiet der organischen Synthesechemie dar.

Stand der Technik:

Die DE 571 229 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden meta- oder para-1-Oxyphenyl-2-aminopropan-1-olen durch reduktive Aminierung der entsprechenden Oxyphenylacetylcarbinole. Speziell werden die Umsetzung von 1-m- Oxyphenylacetylcarbinol mit Methylamin, Methylaminhydrochlorid, Benzylamin oder Ammoniak und die Umsetzung von 1-para-Oxyphenylacetylcarbinol mit Methylamin sowie die jeweils anschließende katalytische Hydrierung beschrieben.

Die DE 585 667 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden Aminopro- panolen durch reduktive Aminierung der entsprechenden Propanol-1-ol-2-one. Beispielhaft werden die Umsetzung von L-1-Phenylpropan-1-ol-2-on mit Methylamin bzw. Nonylamin sowie die Umsetzung von L-1-(p-Methoxyphenyl)-propan-1-ol-2-on, L-1- (3,4-Methylendioxyphenyl)-propan-1-ol-2-on und L-1-(Furyl)-propan-1-ol-2-on mit Methylamin und anschließender Reduktion beschrieben.

Die EP 1 512 677 A betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, α- substituierter Aminoketone durch Umsetzung von Arylketonen, die in α-Position eine geeignete Abgangsgruppe tragen, mit einem optisch aktiven, ebenfalls α-substituierten Benzylamin. Das Verfahren eignet sich u.a. zur Herstellung von optisch aktiven, am

Arylrest substituierten Arylaminoketonen. Die Anmeldung betrifft darüber hinaus die Herstellung optisch aktiver, ß-substituierter Arylaminoalkohole durch stereoselektive Reduktion der vorstehend genannten optisch aktiven Arylketone. Daneben betrifft die Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver freier ß-Aminoarylalkohole durch hydrogenolytische Entfernung α-substituierter Benzylschutzgruppen von der entsprechenden Aminogruppe.

Die JP 03/252837 offenbart ein Verfahren zur selektiven Herstellung optisch aktiver erythro-Aminoalkohole ausgehend von den entsprechenden optisch aktiven α- Hydroxyketonen durch katalytische reduktive Aminierung in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des entsprechenden Amins. Die einzusetzenden α-Hydroxyketone können einen Alkyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroa- rylrest in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe aufweisen.

Die JP 03/327564 betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung optisch aktiver e- rythro-Aminoalkohole ausgehend von den entsprechenden optisch aktiven α- Hydroxyketonen durch katalytische reduktive Aminierung in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des entsprechenden Amins. Die einzusetzenden α-Hydroxyketone weisen einen 2-, 3- oder 4-Hydroxy-substituierten Phenylring in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe des Hydroxyketons auf. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische reduktive Aminierung bei Temperaturen bis zu 5°C durchführt.

Aufgabe der Erfindung:

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines wirtschaftlich vorteilhaften und verfahrenstechnisch gut durchführbaren Zugangs zu optisch aktiven, am Phenylring para-Hydroxy-substituierten Norephedrinen, Ephedrinen, Pseudono- rephedrinen oder Pseudoephedrinen.

Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)

wobei die Reste

R ¹ und R ² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen d- bis Ci2-Alkylrest oder C7- bis Ci2-Arylalkylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche o- der verschiedene Sustituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Sub- stituenten Halogen, Hydroxy, d- bis Cβ-Alkyl, d- bis Cδ-Alkoxy, Ace- toxy und Dialkylamino aufweisen kann,

bedeuten.

Dabei können den genannten Resten bzw. Substituenten folgende Bedeutungen zukommen:

d- bis Cβ-Alkyl steht für einen geradkettige oder verzweigten und gegebenenfalls cyc- lischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Cyclopropyl, 1-Methylethyl, Butyl, Cyclobutyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl, Pentyl, Cyclopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2- Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-

Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl oder Cyclohexyl.

d- bis Ci2-Alkyl steht beispielsweise für wie vorstehend beschriebenes d- bis Cβ-Alkyl und darüber hinaus für Heptyl, Methylcyclohexyl, Octyl, Dimethylcyclohexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl.

d- bis Cβ-Alkoxy steht für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen d- bis Ce- Alkylrest wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1- Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy und 1 ,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Cyclopentyloxy, 1- Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methoxylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2- Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1 -Ethyl propoxy, Hexyloxy, Cyclohexyloxy, 1- Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1- Dimethylbutoxy,1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3- Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-

Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1 -methylpropoxy oder 1-Ethyl-2- methylpropoxy.

Unter einem C7- bis Ci2-Arylalkylrest ist ein über einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest gebundener Arylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen wie beispielsweise: Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.

Unter dem Begriff Dialkylamino ist eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen Cr bis Cδ-Alkylresten zu verstehen, wobei die beiden Alkylreste auch gemeinsam einen Ring bilden können, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dii- sopropylamino, Dicyclohexylamino oder Piperidinyl.

Halogen bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.

Die genannten Verbindungen der Formel (I) weisen in para-Position des Phenylrings der Grundstruktur eine tert-Butoxy-Gruppe auf.

Bevorzugte Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) sind Verbindungen mit definierter relativer Konfiguration der beiden stereogenen Zentren gemäß Formel (Ia)

wobei die Reste R ¹ und R ² die vorstehend genannten Bedeutung besitzen können.

Die Formel (Ia) steht dabei, wie alle weiteren Formeln mit definierter Stereochemie, im Rahmen der vorliegenden Erfindung wahlweise sowohl für das formelhaft dargestellte Enantiomere der jeweiligen Verbindung als auch für das nicht dargestellte Enantiome- re.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) sind solche, bei denen der Rest R ¹ Wasserstoff bedeutet. Daneben bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen der Rest R ² einen d- bis C4-Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl oder einen C ₁ - bis Cs-Arylalkylrest wie beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl bedeutet. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest R ¹ Wasserstoff und der Rest R ² Was- serstoff, Methyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl.

Die genannten Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (Ia) können sowohl in racemi- scher als auch in optisch aktiver Form, bevorzugt in optisch aktiver Form vorliegen. Als erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen seien genannt: (1 R, 2S)-2- Benzylamino-1-(4-tert-butoxy-phenyl)propan -1-ol, (1 R, 2S)-2-Methylamino-1-(4-tert- butoxy-phenyl)propan -1 -ol und (1 R, 2S)-2-Amino-1-(4-tert-butoxy-phenyl)propan -1-ol.

Die genannten Verbindungen weisen auf Grund der durch eine tert.Butylgruppe ge- schützen phenolische Hydroxyfunktion vorteilhafte physikalische und chemische Ei-

genschaften auf. Insbesondere zeichnen sich die genannten tert.Butoxy-geschützten Verbindungen durch eine ausgeprägte Kristallisationsfähigkeit aus, die sie insbesondere aus verfahrenstechnischer Sicht den ungeschützten bzw. andere Schutzgruppen aufweisenden Analoga überlegen macht. Die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen Zwi- schenprodukte durch Kristallisation bzw. in kristalliner Form zu isolieren stellt durch die leicht Abtrennbarkeit eines kristallinen Feststoffes eine verfahrenstechnisch leicht zu realisierende und wirkungsvolle Reinigungsmethode dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen dadurch wertvolle und zentrale Zwi- schenprodukte zur Herstellung einer breiten Vielfalt wahlweise herstellbarer Derivate bzw. Isomere para-Hydroxy-substituierter Norephedrinen, Ephedrinen, Pseudono- rephedrinen oder Pseudoephedrinen dar. Insbesondere vor diesem Hintergrund und der erhöhten Anforderungen die bezüglich chemischer Reinheit bzw. Diastereomeren- und Enantiomerenreinheit an Zwischenprodukte für pharmakologisch aktive Wirkstoffe zu stellen sind, stellt das Durchlaufen eines kristallinen Zwischenproduktes einen bedeutenden Vorteil dar.

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (II)

mit einem Amin der Formel (IM)

HNR ¹ R ² (IM),

wobei die Reste R ¹ und R ² die vorstehend für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, unter reduktiven Bedingungen.

Bevorzugt steht der Rest R ¹ für Wasserstoff. Der Rest R ² steht analog zu den Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) bevorzugt für einen d- bis C4-Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl oder für einen Cz- bis Cβ-Arylalkylrest wie beispielsweise Benzyl, 1- Phenylethyl oder 2-Phenylethyl. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest R ¹ Wasserstoff und der Rest R ² Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl, bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl.

Bevorzugte, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Amine der Formel (IM) sind demnach beispielsweise Ammoniak, Methylamin, Benzylamin oder 1-

Phenylethylamin. Die Amine der Formel (IM) können jeweils in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen, speziell in Form von Hydrochloriden eingesetzt werden.

Die genannten Ausgangsverbindung der Formel (II) ist in optisch aktiver Form bei- spielsweise zugänglich durch Umsetzung von para-tert.-Butoxy-benzaldehyd in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd und in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxy- lase. Aus der optisch aktiven Verbindung kann unter geeigneten Bedingungen durch Racemisierung die racemische Verbindung bereitgestellt werden.

Das genannte Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) wird vorteilhaft in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd und in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxylase (PDC) durchgeführt. Dabei dient die jeweils eingesetzte Pyru- vatdecarboxylase als Enzymkatalysator zur Umsetzung des eingesetzten Aldehyds der Formel (II) mit dem Pyruvat und/oder dem Acetaldehyd.

Pyruvatdecarboxylasen werden in verschiedenen Mikroorganismen gebildet. Beispielsweise eignen sich zur Durchführung des genannten Herstellverfahrens Pyruvatdecarboxylasen aus Zymomonas wie beispielsweise Zymomonas mobilis, aus Aspergillus wie z.B. Aspergillus oryzae, Saccharomyces wie z.B. Saccaromyces cerevisiae, und aus Candida. Bevorzugt setzt man eine Pyruvatdecarboxylase aus Candida, insbesondere aus Candida utilis ein.

Die genannten Mikroorganismen sind allgemein bekannt und lassen sich leicht durch bekannte Techniken isolieren, wie beispielsweise beschrieben in Evans, I. H., Yeast Protocols, Totowa/NJ: Humana Press, 1996, oder lassen sich von öffeniichen Aufbewahrungsorten erhalten. Daneben lassen sich im Rahmen des genannten Herstellverfahrens auch solche Pyruvatdecarboxylasen einsetzen, die rekombinant in einem Wirtsorganismus exprimiert werden bzw. wurden. Derartige Techniken sind beispielsweise beschrieben in Guthrie, C. Guide to Yeast genetics and Moiecular Bioiogy, Amsterdam: Academic Press, 2005; Johnston, J. R, Moiecuiar Genetics of Yeast - ä practicai approach, Oxford/UK IRL Press, 1994; Kaiser, C. Methods in Yeast Genetics, NY CoId Spring Harbor Laboratory Press, 1994.

Die zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) einzusetzende Pyruvatde- carboxylase kann mit Vorteil in stabilisierter Form eingesetzt werden. Die Stabilisierung kann durch Zusatz geeigneter Stabilisatoren wie beispielsweise natürlichen Cofaktoren der Enzyme, Puffern, Salzen oder anderen Verbindungen mit stabilisierenden Eigenschaften wie beispielsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Isobutanol, Glyzerin, Ethylenglykol, 2-Butanon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran, 1-Aminopropanol, tert- Butanol, Methyl-tert.-butylether, bevorzugt Ethanol, erreicht werden.

Die genannten Pyruvatdecarboxylasen können in Form von Kulturlösungen vorkultivierten Zellkulturen der genannten Mikroorganismen in erfindungsgemäßer Weise eingesetzt werden. Dabei ist es in der Regel nicht von Bedeutung ob die eingesetzten Mikroorganismen in lebendiger oder abgetöteter Form in der jeweiligen Kulturlösung vor- liegen.

Alternativ lässt sich das Verfahren auch in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxylase durchführen, die in Form eines Extraktes aus der die Pyrovatdecarboxylase produzierenden Zellkultur vorliegt. Derartige zellfreie Extrakte beinhalten die jeweilige Pyruvat- decarboxylase üblicherweise in löslicher oder solubilisierter Form.

Die genannten Pyruvatdecarboxylasen lassen sich auch in immobilisierter Form, d.h. in auf einen Träger aufgebrachter Form einsetzen.

Es hat sich, insbesondere unter Einsatz einer Pyruvatdecarboxylase aus Candida utilis, als vorteilhaft erwiesen, die jeweilige Zellkultur nach dem Fachmann bekannten Methoden vorzukultivieren. Besonders vorteilhaft ist dabei eine Vorkultivierung von Candida utilis unter anaeroben Bedingungen. Die so gewonnene Biomasse kann von dem Kulturmedium abgetrennt werden und dann dem umzusetzenden Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

Das genannte Herstellverfahren für den erfindungsgemäßen Ausgangsstoff wird in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd, bevorzugt Pyruvat, als zweitem Einsatzstoff durchgeführt. Unter dem Begriff Pyruvat sind dabei Salze der Brenztrau- bensäure wie beispielsweise Natriumpyruvat oder auch Brenztraubensäure selbst zu verstehen. Bevorzugt setzt man als Pyruvat Natriumpyruvat ein. Bevorzugt setzt man das gewählte Pyruvat als Acetaldehydquelle oder Acetaldehyd selbst in einer auf die molare Menge an eingesetztem Aldehyd der Formel (II) bezogenen Menge von etwa 1 bis etwa 2,5 äquivalenten, bevorzugt etwa 1 bis etw 2 äquivalenten ein.

Die genannte Herstellung der Phenylacetylcarbinole der allgemeinen Formel (II) lässt sich zweckmäßigerweise so durchführen, dass man den umzusetzenden Benzaldehyd der Formel (I) zusammen mit der gewählten Pyruvatquelle in einem geeigneten Rektionsmedium vorlegt und anschließend die Pyruvatdecarboxylase in der gewählten Form, d.h. z.B. in Form von getrockneter Biomasse oder einer Kulturlösung zusetzt.

Die Menge an einzusetzenden Pyruvatdecarboxylase bestimmt sich dabei nach der Form in der diese eingesetzt wird und nach der Aktivität die diese dann aufweist. Pro mol an umzusetzendem Aldehyd setzt man beispielsweise etwa 600 g Biofeuchtmasse oder etwa 200 g getrocknete Biomasse des Pyruvatdecarboxylase enthaltenden Mikroorganismus, insbesondere von Candida utilis ein.

Als Reaktionsmedium zur Durchführung der Umsetzung eignen sich Wasser oder wässrige Pufferlösungen. Durch Zusatz geeigneter organischer Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie etwa Ethanol oder Isopropanol lassen sich die Löslichkeiten der Edukte in den wässrigen Reaktionsmedien erhöhen und so die Reaktionsge- schwindigkeit positiv beeinflussen. Der pH-wert des Reaktionsgemisches wird bevorzugt auf einen Wert von etwa 4 bis etwa 8, bevorzugt etwa 5 bis etwa 7 eingestellt. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter guter Durchmischung sowie unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie beispielsweise dem Cofaktor Thiaminpyrophosphat oder Thiaminium-hydrochlorid oder Magnesiumionen, beispielsweise in Form von Magnesi- umsulfat bei einer Temperatur im Bereich von üblicherweise etwa 10 bis etwa 40°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 30°C durchgeführt. Es hat sich darüber hinaus als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung unter aeroben Bedingungen, d.h. in Gegenwart von Sauerstoff bzw. Luftsauerstoff durchzuführen. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa 24 h, oft nach etwa 12 h weitgehend abgeschlossen, wobei in der Regel ein auf den eingesetzten Aldehyd der Formel (I) bezogener Umsatz von etwa 90 bis etwa 95% erhalten wird.

Aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen lassen sich durch dem Fachmann bekannten Methoden das hergestellte (R)-Phenylacetylcarbinole der Formel (II) isolieren, beispielsweise durch Filtration, anschließende Extraktion und schließlich Destillation.

Auf diese Weise können (R)-Phenylacetylcarbinol der Formel (II) in hoher Ausbeute, Reinheit und hohem Enantiomerenüberschuss von üblicherweise 97% und darüber hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Aminen der Formel (IM) oder deren Salze wird unter reduktiven Bedingungen durchgeführt. Dabei sind unter dem Begriff reduktive Bedingungen die dem Fachmann zur Durchführung von reduktiven Aminierungen bekannten Reaktionsbedingungen zu verstehen wie sie umfassend beispielsweise beschrieben sind in Houben-Weyl 1957 VoI XI/1 S. 602 und 1976 VoI Vll/2b S. 2004. Erfindungsgemäß bevorzugt sind dabei die katalytischen Verfahren in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators. Als erfindungsgemäß einsetzbare Hydrierkatalysatoren eignen sich dazu ebenfalls eine Vielzahl von homogenen oder nicht-homogenen, geträgerten oder ungeträgerten Katalysa- toren, speziell übergangsmetallkatalysatoren von Metallen der Vlll-ten Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, speziell Pt and Pd. Im Fall der Verwendung von erfindungsgemäß bevorzugten geträgerten Katalysatoren seien als mögliche Träger etwa genannt: Aktivkohle, AI2O3, Siü2. Als bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung einsetzbare Katalysatoren seien genannt: Pt/C (5%), Pt/C (10%), Pt/C (3%).

Darüber hinaus lassen sich auch weitere Hydrierkatalysatoren wie beispielsweise Ra- ney-Nickel im Rahmen der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung einsetzen.

Der erfindungsgemäß einzusetzende Wasserstoff kann gasförmig in das Reaktions- gemisch aus den genannten Ausgangsverbindungen eingeleitet oder unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 20 bar, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 6 bar aufgepresst werden. Alternativ eignen sich auch die dem Fachmann bekannten Verfahren der Phasentransferhydrierung zur Durchführung der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit dem gewählten Amin der Formel (IM) lässt sich durchführen indem man ein Gemisch oder eine Lösung der genannten Ausgangsstoffe vorlegt, mit dem gewählten Hydrierkatalysator versetzt und dann unter Wasserstoffatmosphäre, vorteilhaft unter den vorstehend genannten Drucken hydriert. Als Lösungsmittel eignet sich dabei eine breite Vielfalt organischer Lösungsmittel, die unter reduktiven Bedingungen inert sind wie beispielsweise cycli- sche oder acylische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-Butylether oder Tetrahydrofu- ran oder auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und dergleichen mehr. Die organischen Lösungsmittel können in reiner Form oder in Form von Gemischen untereinander oder bevorzugt auch in Form von Gemischen mit Wasser eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel (II) wird vorteilhaft, insbesondere unter Berücksichtigung des wirtschaftlichen Aspekts, in etwa äquimolarer Menge bzw. mit einem nicht zu ho- hen überschuss an dem gewählten Amin der Formel (IM) umgesetzt. Bevorzugt setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (II) etwa 1 bis etwa 3, besonders bevorzugt etwa 1 bis etwa 2,5 Mole des gewählten Amins ein. Der gewählte Katalysator wird vorteilhaft in molaren Mengen von etwa 0,0001 bis etwa 0,01 , bevorzugt etwa 0,0003 bis etwa 0,001 äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an katalytisch aktivem Metall pro Menge an umzusetzenden Verbindung der Formel (M), eingesetzt. Je nach Art der gewählten Reaktionspartner bzw. Lösungsmittel kann die reduktive Aminierung über einen breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, üblicherweise bei Temperaturen von etwa 10°C bis etwa 100°C, bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 50°C.

Nach erfolgter reduktiver Aminierung kann das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst in üblicher weise, beispielsweise durch Filtration, vom gegebenenfalls eingesetzten heterogenen Katalysator befreit werden. Aus der so erhaltenen Produktlösung lässt sich die gewünschte Produktverbindung der Formel (I) durch Einengen und/oder Abkühlung, üblicherweise auf Raumtemperatur oder nötigenfalls auch darunter, und ge- gebenenfalls Zusatz von Wasser und/oder anderer geeigneter polarer Lösungsmittel auskristallisieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (Ia) in racemischer oder optisch aktiver Form, bevorzugt in optisch aktiver Form durch Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa)

mit dem entsprechenden Amin der Formel (IM).

Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)

in racemischer oder optisch aktiver Form durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Benzylamin. Wiederum bevorzugt ist dabei die Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-1-ol durch erfindungsgemäße reduktive Aminierung von (1 R)-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-2-on ((-)-tert.-Butoxy-phenylacetylcarbinol) in Gegenwart von Benzylamin.

Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ic)

in racemischer oder optisch aktiver Form durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Methylamin. Wiederum bevorzugt ist dabei die Herstellung von (1 R, 2S)-2-Methylamino-1-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-1-ol durch erfindungsgemäße reduktive Aminierung von (1 R)-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-2-on ((-)-tert.-Butoxy-phenylacetylcarbinol) in Gegenwart von Methylamin.

Die genannten, gemäß dem vorstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich durch Abspaltung der tert.-Butylgruppe unter sauren Bedingungen in Verbindungen der Formel (IV)

überführen, wobei die Reste R ¹ und R ² die für Formel (I) angegebene Bedeutung be- sitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umfassend die Schritte

a) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (II) mit einem Amin der Formel (IM) unter reduktiven Bedingungen und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.

Die Spaltung der jeweiligen tert.-Butylether kann nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden vorgenommen werden, wie sie beispielsweise in Green/Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis S. 265, third edition, beschrieben sind. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt man die Spalung des tert.-Butylethers in Gegenwart verdünnter, etwa 10%-iger Schwefelsäure oder Phosphorsäure durch. Dazu versetzt man praktischerweise das in kristalliner Form erhaltenen Zwischenprodukt der Formel (I) als solches oder in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetra hydrofu ran mit der gewählten Säure, beispielsweise mit der verdünnten Schwefelsäure und erhitzt das Gemisch, gegebenfalls unter Rückfluss, bis zum vollständigen Umsatz. Die Behandlung mit Salzsäure ist in diesem Fall weniger empfehlenswert, da es dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums unter Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Chlorid kommen kann.

Zur Aufarbeitung der im Rahmen der Etherspaltung erhaltenen Reaktionsgemische eignen sich die dem Fachmann geläufigen Verfahren zur Aufarbeitung flüssiger zwei- phasiger Reaktionsgemische. Vorteilhaft geht man dabei so vor, dass man die eingesetzte Schwefelsäure durch Zugabe einer geeigneten wässrige Base, bevorzugt Natronlauge neutralisiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol, bevorzugt mit n-Butanol oder Pentanol extrahiert. Dadurch gelingt es, den Wertstoff der Formel (IV) unter Abtrennung von den anorganischen Nebenkomponenten bzw. Salzen mit der organischen Phase abzutrennen.

In gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ausgehend von den tert.-Butylethern der allgemeinen Formel (I) eignet

sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVa)

in denen die Reste R ¹ und R ² die für Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form ausgehend von den entsprechenden tert.-Butylethern der Formel (Ia) durch wie vorstehend beschriebene Spaltung des tert- Butylethers unter wie vorstehend beschriebenen sauren Bedingungen. Die Behandlung mit Salzsäure ist in diesem Fall wie vorstehend erläutert weniger empfehlenswert, da es dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums kommen kann.

Im Rahmen von bevorzugten Ausführungsformen eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren demnach auch zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVb)

in racemischer oder optisch aktiver Form durch Herstellung einer Verbindung der For- mel (Ib) gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa) mit Benzylmin unter reduktiven Bedingungen und anschließender Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.

In gleichem Maße eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung der Verbindung der Formel (IVc)

in racemischer oder optisch aktiver Form durch Herstellung einer Verbindung der For- mel (Ic) gemäß der vorstehend beschriebenen und Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa) mit Methylamin unter reduktiven Bedingungen und anschließender, wie vorstehend beschriebener Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen. Auch in diesem Fall ist die Behandlung mit Salzsäure weniger empfehlenswert, da es

dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums kommen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft in einem weiteren Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrinen der Formel (V)

in racemischer oder optisch aktiver Form, durch Herstellung der Verbindung der For- mel (IVb) gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der Formel (IIa) durch Umsetzung mit Benzylamin unter reduktiven Bedingungen unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ib) und anschließender Spaltung des tert- Butylethers unter sauren Bedingungen unter Erhalt der Verbindung der Formel (IVb) und anschließender hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe. In einer be- vorzugten Ausführungsform lässt sich demgemäß auch 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin in optisch aktiver Form herstellen durch ein Verfahren, umfassend die Schritte

a) Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol ge- maß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.

Die genannte hydrogenolytische Debenzylierung lässt sich nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren zur Debenzylierung von Aminen durchführen, wie sie bei- spielsweise in Green/Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis S. 579, third editi- on, beschrieben sind. Bevorzugt führt man die genannte Debenzylierung in Gegenwart von Wasserstoff und eines geeigneten Hydrierkatalysators, beispielsweise eines homogenen oder heterogenen geträgerten oder ungeträgerten übergangsmetallkatalysators durch. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Katalysatoren sind sol- che, die Palladium, vorzugsweise in geträgerter Form, enthalten. Ein bezüglich dieses Verfahrensschritts besonders bevorzugter Katalysator ist auf Aktivkohle geträgertes Palladium, beispielsweise 5 Gew.-% Pd/C.

Zur Durchführung der genannten Debenzylierung kann man vorteilhaft beispielsweise die durch vorstehend beschriebene Etherspaltung erhaltenen alkoholischen, speziell n- butanolischen Lösungen der Verbindungen der Formel (IV) bzw. (IVa) bzw. (IVb) einsetzen. Daneben eignen sich noch weitere unter den Reaktionsbedingungen stabile Lösungsmittel wie beispielsweise andere niedere Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Ether wie beispielsweise Diethylether oder Tetra- hydrofuran oder Gemische von Lösungsmitteln. Nach Zugabe des gewählten Hydrier-

katalysators erfolgt die Debenzylierung üblicherweise bei Wasserstoffdrucken von etwa 1 bar (d.h. unter Atmosphärendruck) bis etwa 10 bar und Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 50°C, bevorzugt etwa 25°C bis etwa 40°C. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa 1 bis etwa 10 h, oft nach etwa 5 h abgeschlossen. Nach Entfernung des eingesetzten Katalysators, im Falle eines heterogenen Katalysators vorzugsweise durch Filtration, und nach Entfernung des jeweils eingesetzten Lösungsmittel erhält man die genannte Verbindung der Formel (V) in hoher Reinheit von in der Regel über 95%, oft über 98% in Form eines üblicherweise nahezu farblosen Feststoffes. Zur Steigerung von Reinheit und Enantiomerenüberschuss des gewünschten Produktes hat es sich als vorteilhaft erwiesen die erhaltene Produktlösung nach Entfernung des Katalysators aufzukonzentrieren und das gewünschte Produkt auszukristallisieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich darüber hinaus auch zur Herstellung von 4-tert.-Butoxy-norephedrin der Formel (VI)

in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte

a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)

gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch Umsetzung der Ver- bindung (lia) in racemischer oder optisch aktiver Form mit Benzylamin unter re- duktiven Bedingungen und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.

Die Reihenfolge der in den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten durchzu- führenden Schritte kann auch abgewandelt werden. Dies eröffnet eine Möglichkeit zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin der Formel (V) in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte

a) Herstellung der Verbindung der Formel (VI) wie vorstehend beschrieben durch durch Umsetzung der Verbindung (IIa) in racemischer oder optisch aktiver Form mit Benzylamin unter reduktiven Bedingungen und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)

in der die Reste R ¹ und R ² die in Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form umfassend die Schritte

a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren, b) Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit Salzsäure zu Intermediaten der Formel (VIII)

und c) Umsetzung der in Schritt b) erhaltenen Intermediat der Formel (VIII) mit wässrigem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.

Im Rahmen dieser Verfahrensvariante behandelt man zunächst wie vorstehend beschrieben erhältliche Verbindungen der Formel (Ia) mit Salzsäure, bevorzugt mit wäss- riger Salzsäure. Dabei entstehen unter Spaltung des tert.-Butylethers und Substitution der benzylischen Hydroxy-Gruppe zunächst die Intermediate der Formel (VIII) mit in der Regel nicht einheitlicher Konfiguration des benzylischen Stereozentrums.

Diese Intermediate der Formel (VIII) lassen sich anschließend durch Umsetzung mit wässrigem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid in die stereochemisch einheitliche Verbindung der Formel (Ia) überführen. Als geeignete Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide seien beispielsweise LiOH, NaOH, KOH, CsOH oder Ca(OH)2 genannt, die in Form wässriger Lösungen eingesetzt werden können. Eine im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugtes wässriges Alkalimetallhydroxid ist wässrige Natronlauge.

Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet somit einen attraktiven Zugang zu einer breiten Vielfalt stereochemisch einheitlicher Derivate des 4-Hydroxy-norephedrins bzw.

des 4-Hydroxyephedrins sowie des 4-Hydroxy-norpseudoephedrins bzw. des 4- Hydroxypseudoephedrins ausgehend von den tert-Butyl-geschützten Intermediaten der Formel (I) bzw. (Ia). Diese ermöglichen durch ihre gute Kristallisationsfähigkeit die verfahrenstechnisch vorteilhafte Herstellung der genannten Verbindungen in hoher Enan- tiomeren- bzw. Diastereomerenreinheit. Darüber hinaus eröffnen die genannten Inter- mediate durch die wohlfeile und leicht unter definierten Bedingungen zu entfernende ter.-Butyl-Schutzgruppe vorteilehafte Verfahren zur gezielten Herstellung der genannten Derivate des 4-Hydroxy-norephedrins bzw. des 4-Hydroxyephedrins sowie verwandter Verbindungen durch Anwendung orthogonaler Schutzgruppenstrategien.

Beispiele:

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:

Beispiel 1 : Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert.-butoxy-phenyl)-propan-1- ol (Ib)

100 g (0,45 mol) (-)-tert.-Butoxyphenylacetylcarbinol der Formel (IIa) mit einem Enanti- omerenüberschuss von 94% ee wurden in 40 g Wasser und 270 g Isopropanol mit 96 g Benzylamin und 1 ,0 g eines Katalysators von 5% Platin auf Aktivkohle (Pt/C 5%, 50% wasserfeucht) bei einem Wasserstoffdruck von 6 bar und bei einer Temperatur von 20°C unter Rühren über 1 ,5 h umgesetzt. Anschließend wurde das erhaltene Reaktionsgemisch durch Filtration vom Katalysator befreit und der Filterkuchen mit 27 g I- sopropanol gewaschen.

Durch Zugabe von ca. 670 g Wasser, Erwärmung auf 40°C und anschließender Abkühlung auf -10°C, Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffes und Nachwaschen erhielt man 94 g (67% d.Th.) des gewünschten Produktes mit einer Reinheit von 96% (GC- Flächen %), (Schmelzpunkt: 76°C).

Beispiel 2: Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan-1-ol (IVb)

100 g (0,319 mol) (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert.-butoxy-phenyl)-propan-1-ol der Formel (Ib) wurden in 104 g Tetra hydrofu ran gelöst und unter Rückfluss innerhalb von

30 min ein Gemisch aus 63 g 50 %-iger Schwefelsäure und 209 ml Wasser zugesetzt. Nach einer Nachreaktionszeit von 4 bis 6 h wurde das Gemisch abgekühlt und durch Zugabe von 50 %iger Natronlauge auf pH 9,5 gebracht und mit ca. 250 ml n-Butanol versetzt. Nach Extraktion und Phasentrennung erhielt man eine hellgelbe, die gewünschte Verbindung enthaltende Phase.

Beispiel 3: Herstellung von 4-Hydroxy-(1 R, 2S)-norephedrin:

Die in Beispiel 2 erhaltene organische Produktlösung wurde mit 70 g Methanol und13,5 g eines Katalysators aus 5% Palladium auf Aktivkohle ( Pd/C 5%, 50% wasserfeucht) bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C unter Wasserstoffatmosphäre innerhalb von 4 h umgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und bei einer Temperatur von 80°C unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 150 ml reduziert. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Rate von etwa 0,2 K/min auf eine Temperatur von 4°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 h gehalten. Man erhielt 43 g (85% d.Th. über beide Stufen aus den Beispielen 2 und 3) der gewünschten Verbindung in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Gehalt von 98 Gew.-% und einem Enan- tiomerenüberschuss von über 99,5% ee, (Schmelzpunkt: 162°C).

Beispiel 4: Herstellung von (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon:

(ODδoo- Werte wurden nach einem Standardverfahren mittels eines Pharmacia Biotech Ultraspec 300 UVA/isible Spectrometers bei 600 nm bestimmt.)

Eine Impfkultur des Stammes Candida utilis wurden von Agarplatten in fünf separate mit MES-Puffer Spurenelementlösung und Glukose befüllte 200 ml Schüttelflaschen inokuliert und 24 h bei 30°C inkubiert.

Die Impfkulturen wurden in einen 10 I Fermenter (zusammen mit Phosphat-Puffer, Glukose, Ammonium- und Magnesiumphosphat und Spurenelementen) überführt und durch Zugabe von Natronlauge ein pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die Fermentation wurde bei einem Sauerstoffpartialdruck von 0 und einer Rührgeschwindigkeit von 300 min- ¹ und einem konstanten Luftdurchfluss von 1 ,0 l/min 24 h durchgeführt bis ein ODδoo- Wert von 35 erreicht wurde.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde in einen 200 I Fermenter überführt, mit 160 I Phosphatpuffer aufgefüllt und zusätzlich mit 4 kg (2,5 % w/v) Hefeextrakt aufgefüllt. Der pH-Wert des Gemischs wurde durch Zusatz von Essigsäure oder Natronlauge

konstant auf 6,0 eingestellt. Das Gemisch wurde wurde weiterhin mit 1 m ³ /h mit einem Druck von 0,1 bar belüftet und bei einer Rührgeschwindigkeit von 100 min ^~1 gerührt und so der Sauerstoffpartialdruck bei 0 gehalten. Nach 27 h betrug der ODδoo-Wert der Fermentationsbrühe konstant 29. Anschließend wurde die Biomasse durch Zentrifuga- tion (Zentrifuge MS-01 , Carl Padberg GmbH, Typ 61 G) abgetrennt. Man erhielt 5,75 kg feuchter Zellmasse (cell wet weight, cww) und nach dem Trocknen 1 ,9 kg getrockneter Zellmasse (cell dry weight, cdw). Die so gewonnene Biomasse wies eine Pyru- vatdecarboxylase-aktivitat von 50 units/g cdw auf.

Beispiel 4a:

1 kg (5,6 mol) 4-tert-Butoxybenzaldehyd wurden in 13,5 I Ethanol gelöst und zu einer Pufferlösung aus 1 ,2 kg (1 1 ,2 mol) Natriumpyruvat, 20 g (0,04 mol) Thiamin- pyrophosphat, 0,1 kg (0,4 mol) MgSO ₄ , 1 ,24 kg NaSO ₄ und 0,45 kg Zitronensäure in 82 I Wasser. Der pH-Wert des resultierenden Gemischs wurde durch Zugabe von Natronlauge auf 6,5 eingestellt und anschließend 1 kg (cdw) Candida utilis zugegeben. Der pH-Wert wurde im Laufe der Reaktion konstant gehalten. Nach 4 h wurde eine Lösung von weiteren 0,46 kg (4,2 mol) Natriumpyruvat, 0,03 kg (0,13 mol) MgSO ₄ und 7 g (0,013 mol) Thiaminpyrophosphat in 5 I Wasser mit einer Rate von 0,8 kg/h zugegeben. Nach 6 h wurde mittels HPLC-analyse ein Umsatz von 4-tert-Butoxybenzaldehyd von 95% zu (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon festgestellt. Anschließend wurde die Fermentationsbrühe durch Membranfiltration von der Biomasse befreit und die wässrige Produktlösung (138 I) mit 100 kg Methyl-tert.-butylether 30 min bei eienr Rührerdrehzal von 100 min ^"1 extrahiert. Anschließend wurden 4 I Ethanol zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und bei einem Druck von 500 mbar und einer Temperatur von 55°C vom Lösemittel befreit. Man erhielt 0,8 kg (3,6 mol) (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon entsprechend einer Ausbeute von 65% in Form eines gelben öls.