用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方 法、

以及安立生坦的制备 技术领域

本发明涉及药物化学领域， 具体涉及制备安立生坦的中间体化合物， 以及这 些中间体的制备方法和制备安立生坦的方法。 背景技术

肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 是在病理学上以肺动脉 血管压力异常升高和肺血管床进行性闭塞为主 要特征的一类疾病， 最终导致进行 性血管阻力增加和右心衰竭。 目前， 肺动脉高压药物根据作用机制的不同， 主要 分为磷酸二酯酶 -5 (PDE-5 ) 抑制剂、 前列环素和内皮素受体拮抗剂。 其中内皮素 受体拮抗剂能完全与内皮素受体结合， 从而达到延缓疾病恶化的目的， 因此， 近 年对肺动脉高压药物的研究趋向于内皮素受体 拮抗剂。 安立生坦 （ambrisentan, Letairis )是由美国 Myogen生物制药公司开发的一种选择性内皮素受 体 A拮抗剂， 其化学名为 (+)-(2S)-2-[(4， 6-二甲基嘧啶 -2-基)氧] 3-甲氧基 -3，3-二苯丙酸， 分子式 为 C ₂₂ H ₂₂ N ₂ O ₄ ， 相对分子量为 378.42。该药以 S-活性构型于 2007年 6月获得美国 FDA批准上市， 2011年 8月中国 肺动脉高压。其结构式如下：

(S- I )

安立生坦在治疗肺动脉高血压上疗效显著， 对其合成进行研究有着重大意 义。

美国专利 US5703017公开了一系列 3-芳香丙酸衍生物的合成方法。以二苯甲 酮为原料， 经过 Darzens缩合反应、 开环反应、 取代反应得到化合物 I。 其合成路 线如下： 该专利未报到化合物 I拆分出安立生坦 (S- I )的方法。

美国专利 US5932730公开了一种与 US5703017相似的合成方法， 以二苯甲 酮为原料，经过 Darzens反应、醇解、碱性条件水解、利用 L-脯氨酸甲酯或 (S)-l-(4- 硝基 一的对映异构体。 其方法为：

但该方法第一步 Darzens反应需要在 -100 °C下滴加氯代乙酸甲酯， 且拆分收 率仅为 35%。根据美国专利 US6559338报道， 当放大到 100kg时， （S)-2-羟基丙酸 衍生物与拆分剂 L-脯氨酸甲酯或 (S l-(4-硝基苯)乙胺很难析晶， 需要复杂的工艺 才能达到很高的手性纯度。 另外， （S)-l-(4-硝基苯)乙胺价格较为昂贵。

US6559338公开了一种利用 (S) -4-氯苯乙胺为拆分剂， 其方法为：

该方法收率为 36.4%， 虽然该方法克服了专利 US5932730放大时难析晶的缺 点， 但拆分剂较为昂贵， 增加了成本， 不适合于工业化。

专利 WO2010070658公开了一种利用 L-脯氨酸甲酯为拆分剂制备安立生坦 的方法， 其方法为:

但该方法路线较长， 收率较低， 不适合工业生产。

专利 WO2011004402公开了一种新的合成安立生坦的中间 体及其制备方法。 利用手性胺为拆分剂，得到的非对映异构体（ IX)在强碱性条件下与 4，6-二甲基 -2-

该方法路线总收率为 24%， 但拆分剂均较为昂贵。

目前已有文献报道均采用拆分的方法来制备安 立生坦 (S- I )，拆分收率不高， 原子的利用率较低， 增加了成本。 发明内容

本发明的目的是提供了制备安立生坦的中间体 化合物， 该中间体化合物为 S 构型的化合物， 可以不经过拆分直接合成安立生坦， 克服了现有技术上的缺陷， 提高合成的原子利用率， 降低成本， 并且适用于工业生产。 本发明利用廉价易得的 D-甘露糖醇为原料， 利用 D-甘露糖醇天然存在的手 性构型构建安立生坦的 2-S-手性中心， 不需经过拆分直接获得高光学纯度 （光学 纯度 ee值大于 99.9%) 的手性中间体， 合成安立生坦。 由于使用拆分剂的方法理 论收率最高不会超过 50%， 有一半的底物不能利用而弃去， 造成大量浪费； 而本 发明的方法是绿色化学方法， 提高合成的原子利用率和合成效率， 该方法操作简 便、 反应条件温和、 收率高， 适合于工业上大规模生产。 本发明还提供了用上述中间体制备安立生坦的 方法， 该方法所用原料廉价易 得， 操作简便， 收率高， 适合工业上大规模生产。 第一方面， 本发明提供一种 IV所示的化合物，

第二方面， 本发明提供一种制备式 IV所示的化合物的方法， 该方法包括由式 III所示的化合物在反 脱除保护基得到式 IV所示的化合物，

其中， ！^、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基。

在一优选的实施方式中， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子 一起形成环己基或环戊基。

在一优选的实施方式中， 是氢， R ₂ 三氯甲基、 叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯 在一优选的实施方式中， ^和 均为甲基， 均为乙基或均为11。

在一优选的实施方式中， 所述反应溶剂是有机溶剂中一种或多种或者有 机溶 剂与水的混合溶剂。

在一优选的实施方式中， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 乙腈、

N，N-二甲基甲酰胺、 丙酮、 二氧六环或其混合物。

在一优选的实施方式中， 所述反应是在质子酸或固体超强酸的催化下完 成的， 以化合物 III的当量为 1当量计， 质子酸的用量是 0.1~2eq， 优选 0.2~1.8eq， 更优 选 0.3~0.8eq; 固体超强酸的用量是 0.1eq~ ² .5eq， 优选 0.3~leq; 反应温度是 0°C~100°C， 优选 20°C~80°C ; 反应时间是 lh~60h， 优选 2h~60h。

在一优选的实施方式中， 所述质子酸选自浓硫酸、 浓盐酸、 冰醋酸、 三氟乙 酸、 对甲苯磺酸或其混合物， 所述固体超强酸选自磷钨酸、 磷钼酸、 Nafion 或其 混合物。 第三方面， 本发明提供一种用于制备式 IV所示的化合物的中间体化合物 III， 其结构式如下：

其中， ！^、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基。

在一优选的实施方式中， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子 一起形成环己基或环戊基。

在一优选的实施方式中， 是氢， R ₂ 三氯甲基、 叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯 基。 在一优选的实施方式中， ^和 均为甲基， 均为乙基或均为11。 第四方面， 本发明提供一种制备式 III所示化合物的方法， 所述方法包括将式

II所示的化合物在反应溶剂的存在下进行甲� ��化反应得到式 III所示化合物，

其中， 、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基。

在一优选的实施方式中， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 R ₂ 与它们所连接的碳原子 一起形成环己基或环戊基。

在一优选的实施方式中， 是氢， R ₂ 三氯甲基、 叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯 基。

在一优选的实施方式中， ！^和 R ₂ 均为甲基， 均为乙基或均为11。

在一优选的实施方式中， 反应溶剂为非质子溶剂， 优选选自四氢呋喃、 二氯 甲垸、 乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺、 甲苯、 环己垸、 氯仿、 二甲苯； 所述甲基 化试剂选自碘甲垸、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯 ；反应温度为 0°C~80°C，优选为 20V ~40°C ; 反应时间是 lh~32h， 优选为 4h~16h。 第五方面， 本发明提供一种制备安立生坦的方法， 其包括如下步骤： a) 将化合物 IV在缓冲盐和溶剂的存在和 TEMPO催化下， 被氧化剂选择性氧 化， 然后进行酸化生成化合物 V；

b) 在碱性条件下和相转移催化剂的存在下， 化合物 V与 4，6-二甲基 -2-甲磺酰 基嘧啶在溶剂中进行取代反应；

c) 将步骤 b) 的得到的产物进行酸化反应得到安立生坦 S- I， 其反应路线如

S- I 在一优选的实施方式中， 步骤 a)中， 所述溶剂选自乙腈、 四氢呋喃、 N，N-二 甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃， 更优选四氢呋喃； 所述缓冲盐为 KH ₂ PO ₄ -K ₂ HPO ₄ 缓冲液， 并且所述缓冲溶液 pH=4~7， 优选 pH=6; 所述氧化剂为 亚氯酸钠， 并且以化合物 IV的当量为 1 当量计， 氧化剂的用量为 l~10eq， 优选 2~6eq，更优选 3~5eq;以化合物 IV的当量为 1当量计， TEMPO的用量 0.001~0.5eq， 优选 0.01~0.3eq， 更优选 0.01~0.1eq; 步骤 a)中的酸化所使用的酸选自稀盐酸、 稀硫酸或稀磷酸； 更优选稀盐酸。 1，2二醇选择性的氧化是一个难题， 对于化合 物 IV， 按照现有的技术， 极易生成脱羧的产物， 本发明中 TEMPO-NaClO ₂ 的方法 可以以较高的收率制备出化合物 V。

在一优选的实施方式中， 步骤 b)中， 所述溶剂选自乙腈、 四氢呋喃、 N，N-二 甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃， 更优选四氢呋喃， 所述碱性条件 是通过加入碱来实现的， 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氨基钠， 更优 选氢氧化钠； 所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化 铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵 (Aliquat 336)， 更优 选四丁基硫酸氢铵。

在一优选的实施方式中， 步骤 c)中， 所述酸化反应所使用的酸选自稀盐酸、 稀硫酸、 稀磷酸， 更优选稀盐酸。 第六方面， 本发明提供一种制备安立生坦的方法， 其包括如下步骤： a) 化合物 IV与酰氯 R ₃ -C1在溶剂和碱的存在下进行反应生成化合 物 VI， 其中 选自特戊酰基、 苯甲酰基或苯环的 4位上被羟基、 卤素、 C _r C ₆ 垸基或 C _r C ₆ 垸 氧基取代的苯甲酰基， 更优选特戊酰基或苯甲酰基；

b) 在碱性条件和相转移催化剂的存在下， 化合物 VI与 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基 嘧啶取代反应生成化合物 νπ;

c) 在碱性条件和溶剂的存在下， 将化合物 ΥΠ脱去酰基生成化合物珊； d) 在溶剂的存在下， 用氧化剂将化合物 W【氧化得到化合物 S- I，

在一优选的实施方式中， 步骤 a)中， 所述溶剂选自二氯甲垸、 乙酸乙酯、 四 氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、 氯仿、 四氢呋喃、 乙腈或其混合物， 更优选二氯甲 垸、 四氢呋喃； 所述碱性条件是通过加入碱来实现的， 所述碱选自吡啶、 三乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠， 更优选吡啶、 三乙胺。

在一优选的实施方式中， 步骤 b)中， 所述溶剂选自乙腈、 四氢呋喃、 N，N-二 甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃或其混合物， 更优选四氢呋喃； 所 述碱性条件是通过加入碱来实现的， 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氨 基钠， 更优选氢氧化钠； 所述相转移催化剂优选四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵 (Aliquat 336), 更优选四丁基硫酸氢铵。

在一优选的实施方式中， 步骤 c)中， 所述的溶剂选自二氯甲垸、 乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇或其混合物， 更优选甲醇、 甲醇与二氯甲垸； 所述碱性条件是通过加 入碱来实现的， 所述碱选自氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 甲醇钠或乙醇钠， 更优 选甲醇钠。

在一优选的实施方式中， 步骤 d)中， 所述的溶剂选自二氯甲垸、 氯仿或其混 合物， 所述的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂或 Pt。 第七方面， 本发明提供一种用于制备 S- I的中间体化合物 VI或 νπ或珊， 其结 构式分别如下：

π 珊

其中 优选特戊酰基、 苯甲酰基或苯环的 4位上被羟基、 卤素、 C _r C ₆ 垸基 或^- 垸氧基取代的苯甲酰基， 更优选特戊酰基、 苯甲酰基。 发明详述

在本说明书中使用以下术语。 这些术语如下定义：

本文所用的术语"烷基"除非另有说明， 包括具有直链、 支链的饱和单 价烃基。 优选 C _r C ₆ 烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 叔丁基。

"环烷基"表示环状的饱和单价烃基，优选 c ₃ -c _2Q 环烷基，更优选 c ₃ -c ₆ 环烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环己基、 环戊基。

"卤代烷基"表示被卤素原子取代的如上述所定� ��的烷基， 优选 c _r c ₆ 卤代烷基， 例如三氟甲基、 三氯甲基等。

本文使用的术语 "芳基"除非另作说明， 包括通过除去芳烃中的一个氢 得到的有机基团， 如苯基或萘基。

除非另作说明， 本文所述的"烷基"、 "环烷基"、 "芳基"、各自任选独立 地被 1-3个取代基取代， 所述取代基选自： 氰基、 ¾素、 羟基、 硝基或 d-C ₆ 院基或。广。 ₆ 院氧基。 术语 "R"和 " S"指所画的化学结构中不对称碳原子上取代基� ��特定立 体化学构型。 术语 "Me"表示甲基。 具体实施方式

本发明提供了制备安立生坦及 体化合物 IV， 其结构式如下:

采用该中间体制备安立生坦， 不经过拆分， 原子经济性高。 本发明进一步提供了如式 IV所示的化合物的制备方法， 该方法包括由式 III所 示的化合物在反应溶 保护基得到式 IV所示的化合物，

其中， ！^、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基， 更优选地， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、 丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 与它们所连接的 碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选 地， 是氢， R ₂ 三氯甲基、叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 最优选地， R n 均为甲基， 均为乙基或均为11。

上面所述的反应溶剂是有机溶剂中一种或多种 或者有机溶剂与水的混合溶 剂， 所述的有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺、 丙 酮、 二氧六环。 上面所述的反应是在质子酸或固体超强酸的催 化下完成的， 质子酸选自浓硫 酸、 浓盐酸、 冰醋酸、 三氟乙酸、 对甲苯磺酸， 优选为浓硫酸、 冰醋酸、 对甲苯 磺酸； 固体超强酸选自磷钨酸、 磷钼酸、 Nafion等。 以化合物 III的当量为 1 当量 计， 质子酸的用量是 0.1~2eq， 优选 0.2~1.8eq， 更优选 0.3~0.8eq; 以化合物 III的 当量为 1 当量计， 固体超强酸的用量是 0.1eq~2.5eq， 优选 0.3~leq。 反应温度是 0 °C ~ 100 °C， 优选 20 °C ~80 °C。 反应时间是 1 h~60h， 优选 2h~60h。

本发明进一步提供了一种用于制备如式 IV所示的化合物的中间体化合物 III， 其结构式如下：

其中， ！^、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 c ₃ -c ₆ 环垸基， 更优选地， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、 丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 R ₂ 与它们所连接的 碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选 地， 是氢， 三氯甲基、叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 最优选地， ！^和 R ₂ 均为甲基， 均为乙基或均为11。 本发明还提供了式 III所示化合物的制备方法， 所述方法包括将式 II所示的化 合物在反应溶剂的存在下进行甲基化反应得到 式 III所示化合物，

其中， 、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基， 更优选地， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、 丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 R ₂ 与它们所连接的 碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选 地， 是氢， R ₂ 三氯甲基、叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 最优选地， R n 均为甲基， 均为乙基或均为11。

其中式 II所示的化合物可按现有技术文献公开的方法� ��得。

上述反应溶剂为非质子溶剂， 优选四氢呋喃、 二氯甲垸、 乙酸乙酯、 N，N-二 甲基甲酰胺、 甲苯、 环己垸、 氯仿、 二甲苯， 更优选四氢呋喃、 二氯甲垸、 甲苯； 甲基化试剂优选为碘甲垸、硫酸二甲酯、碳酸 二甲酯；反应温度优选为 20°C~80°C， 更优选 20 V -40 V 反应时间是 1 h~32h， 优选 4h~ 16h。 本发明还提供了两种安立生坦的制备方法：

方法一共经过三步反应。 步骤一： 将化合物 IV在缓冲盐和溶剂的存在和 TEMPO 催化下， 被氧化剂选择性氧化， 然后进行酸化生成化合物 V；步骤二： 在 碱性条件下和相转移催化剂的存在下， 化合物 V与 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶在 溶剂中进行取代反应；步骤三： 将步骤二得到的产物进行酸化反应得到安立生 坦 S- I， 其反应路线如下：

S- I 上述步骤一， 反应所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂 ， 包括乙腈、 四 氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃， 更优选四氢呋喃。 本反应所用的缓冲盐为缓冲溶液，优选 KH ₂ PO ₄ -K ₂ HPO ₄ 缓冲液，缓冲溶液 pH=4~7， 优选 pH=6。 步骤一所用的氧化剂为亚氯酸钠， 用量为化合物 IV的 l~10eq， 优选 2~6eq， 更优选 3~5eq。 步骤一所用的催化剂为 TEMPO, 以化合物 IV的当量为 1 当量计， TEMPO的用量为 0.001~0.5eq， 优选 0.01~0.3eq， 更优选 0.01~0.1eq。 步 骤一所用的酸优选稀盐酸、 稀硫酸、 稀磷酸， 更优选稀盐酸。

上述步骤二， 所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂， 包括乙腈、 四氢呋 喃、 N，N-二甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃， 更优选四氢呋喃。 步 骤二所用的碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氨基钠， 更优选氢氧化钠。 步骤 二所用的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁 基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵 （Aliquat 336), 更优选四丁 基硫酸氢铵。

上述步骤三， 所用的酸优选稀盐酸、 稀硫酸、 稀磷酸， 更优选稀盐酸。 方法二有四步反应。

步骤一：化合物 IV与酰氯 R ₃ -C1在溶剂的存在下于碱性条件下进行反应 生成化 合物 VI， 其中 选自特戊酰基、 苯甲酰基或苯环的 4位上被羟基、 卤素、 C _r C ₆ 垸基或 C _r C ₆ 垸氧基取代的苯甲酰基， 更优选特戊酰基或苯甲酰基；

步骤二: 在碱性条件和相转移催化剂的存在下， 化合物 VI与 4，6-二甲基 -2-甲 磺酰基嘧啶取代反应生成化合物 νπ ;

步骤三： 在碱性条件和溶剂的存在下， 将化合物 νπ脱去酰基生成化合物珊； 步骤四： 在溶剂的存在下， 用氧化剂将化合物 W【氧化得到化合物 S- I， 反应路线如下：

上述步骤一中， 所用的溶剂优选二氯甲垸、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 N，N-二甲 基甲酰胺、 氯仿、 四氢呋喃、 乙腈， 更优选二氯甲垸、 四氢呋喃。 步骤一的碱性 条件是通过加入碱来实现的， 所述碱优选吡啶、 三乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠， 更优 选吡啶、三乙胺。其中 优选特戊酰基、 苯甲酰基或苯环的 4位上被羟基、 卤素、 C _r C ₆ 垸基或 C _r C ₆ 垸氧基取代的苯甲酰基， 更优选特戊酰基或苯甲酰基。

上述步骤二中， 反应所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂 ， 包括乙腈、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、 二氧六环， 优选乙腈、 四氢呋喃， 更优选四氢呋 喃。 步骤二的碱性条件是通过加入碱来实现的， 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 氢 氧化钠、 氨基钠， 更优选氢氧化钠。 步骤二所用的相转移催化剂选自四丁基氯化 铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵、 甲基 三辛基氯化铵 （Aliquat 336)等， 更优选四丁基硫酸氢铵

上述步骤三中， 所用溶剂选自二氯甲垸、 乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇中一种或几 种， 更优选甲醇、 甲醇与二氯甲垸。 步骤三的碱性条件是通过加入碱来实现的， 所述碱选自氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 甲醇钠或乙醇钠， 更优选甲醇钠。

上述步骤四中， 所用溶剂选自二氯甲垸、 乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇中一种或几 种， 更优选二氯甲垸、 氯仿。 所用的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂或 Pt。 本发明进一步提供了一种用于制备 S- 1的中间体化合物 VI、 vn、 w【， 其结构 式分别如下：

π 珊

其中其中 优选特戊酰基、 苯甲酰基或苯环的 4位上被羟基、 卤素、 C _r C ₆ 垸基或 C _r C ₆ 垸氧基取代的苯甲酰基， 更优选特戊酰基、 苯甲酰基。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比为重量百分比。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外， 均市售可得。

实施例中所述的室温均指 20〜35 。 除非特别指出， 所述的试剂不经纯化直 接使用。所有溶剂均购自商业化供应商， 例如奧德里奇 (Aldrich), 并且不经处理就 可使用。 反应通过 TLC分析和 /或通过 LC-MS分析， 通过起始材料的消耗来判断 反应的终止。 分析用的薄层层析 (TLC)是在预涂覆硅胶 60 F254 0.25毫米板的玻璃 板 (EMD化学品公司 (EMD Chemicals))上进行的， 用 UV光 (254nm)和 /或硅胶上的 碘显象， 和 /或与 TLC染色物如醇制磷钼酸、 水合茚三酮溶液、 高锰酸钾溶液或硫 酸高铈溶液一起加热。

1H-NM 谱是在万瑞安-默丘利 -VX400 (Varian Mercury- VX400)仪上， 在 400MHz操作下记录的。 NMR谱从 CDC1 ₃ 溶液 (单位 ppm)中得到， 用氯仿作为参 比的标准物 (对质子为 7.27ppm)， 或内标的四甲基甲硅垸 (0.00ppm)。 其它的 NMR 溶剂可按需使用。 若报道峰多重性时， 使用下列缩写： s (单峰)、 d (双峰)、 t (三重 峰)、 m (多重峰)、 br (加宽的峰)、 bs (宽单峰)、 dd (成对的双峰)、 dt (成对的三重峰)。 偶合常数记录为赫兹 (Hz)。

化合物的 ee值是通过 aglinentl lOO高效液相色谱仪， 大赛璐 AD-H手性色谱 柱进行测定， 流动相条件 MeOH:H2O=95:5，波长 230nm， 流速 lmL/min。

所述的合成途径和实验过程中使用了许多常见 的化学缩写： PE表示石 油醚， EA表示乙酸乙酯， DCM表示二氯甲垸， MeOH表示甲醇。 式 Π所示的化合物可按现有技术文献公开的方法� ��得， 本发明参考路线如

上述制备式 II的路线以及制备方法可参考的文献： （1) J.CHEM.SOC, PERKIN

TRANS 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry 1986， 765. (2) Synth. 1988， 10， 790. (3) Tetrahedron: Asym. 2000, 11， 4885.

式中， 、 R ₂ 各自独立地选自氢原子、 C _r C ₆ 垸基、 C _r C ₆ 卤代垸基、 苯基或 被^- 垸氧基、 卤素、 羟基取代的苯基， 或者 和 与它们所连接的碳原子一 起形成 C ₃ -C ₆ 环垸基， 更优选地， 和 各自独立地选自氢原子、 甲基、 乙基、 丙基、 叔丁基、 三氯甲基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 或者 和 R ₂ 与它们所连接的 碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选 地， 是氢， R ₂ 三氯甲基、叔丁基、 苯基或 4-甲氧基苯基， 最优选地， ！^和 R ₂ 均为甲基， 均为乙基或均为11。 本发明实施例 la~3a 提供了当 RfR^Me 时， 式 II所示的化合物（当 RfR^Me时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -a所示的化合物)的制备方法。 其中 实施例 la-3a的反应路线如下所示：

甘露糖醇 X-a XI- _a II-a 实施例 la

称取甘露糖醇 80g (0.44mol) 和氯化锌 480g (3.5mol) , 溶于 1000ml丙酮 20°C下搅拌反应 14h。 TLC (PE: EA=1 :2) 监测， 反应完毕。 称取 500g碳酸钾溶 解在 1000ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 1.5L二氯甲垸加入到体系中搅拌 30min， 过滤、 滤渣用 lOOmL二氯甲垸洗涤， 水相用 500ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 300mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体（化合物 X-a) 125 加入 150ml异丙醚和 100ml石油醚， 80°C 加热， 冷却至室温， 得白色固体 49g。 收率 43%。 其结构鉴定数据如下：

MS: [M+H] ⁺ : 263.18[M+Na] ⁺ : 303 实施例 2a

称取 （化合物 X-a) 48.3g (0.18mol)， 溶于 480mL二氯甲垸。 依次加入水

33ml和 NaIO ₄ 49.5g (0.23mol) , 于 20°C搅拌反应 5h。 TLC (PE: EA=1 :1 )监测， 反应完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 500ml和碳酸氢钠 70g (0. 83mol)，冰水浴下滴加溴素 18.8ml (0.36mol)，于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 )检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 15ml， 体系完全 褪色， 加入二氯甲垸 700ml， 水 300ml分液， 有机相用饱和食盐水 300mL洗涤一 次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体（化合物 XI-a) 44.3g。

MS: [M+H] ⁺ :161.08; 实施例 3a

称取溴代苯 97ml (0.97mol) 滴加到镁屑 25g ( l.Omol) 禾卩 THF400ml中， 回 流 30min后， 称取 （化合物 XI-a) 44.3g (0.28mol) 的四氢呋喃 100ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 30ml后过滤、 滤渣用 50ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 500mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 200mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到白色固体 80.3g， 力 P 240ml无水乙醇， 70°C加热， 冷却至室温后过滤， 得白色 固体 （化合物 Π -a) 57g, 收率 54.4%。

MS:[M+Na] ⁺ :307.20 本发明实施例 lb~3b提供了当 = =Η时， 式 II所示的化合物 (当 = =Η 时，式 II所示的化合物也成为式 Π -b所示的化合物)的制备方法。其中实施例 lb-3b 的

甘露糖醇 X-b XI- b II-b

实施例 lb

称取甘露糖醇 8g (0.044mol) 和氯化锌 9.6g (0.07mol)， 溶于 80mlDMF中， 加入三聚甲醛 15.8g (0.18mol)后， 20°C下搅拌反应 14h。 TLC (PE: EA=1 :2)监 测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml 二氯甲垸加入到体系中搅拌 30min， 过滤、 滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体 （化合物 X-b) 6.2g。 柱层 析 PE: EA=3:1， 得白色固体 5.8g。 收率 56.8%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 229.12。 实施例 2b

称取 （化合物 Xb) 4.3g (0.02mol)， 溶于 43mL二氯甲垸。 依次加入水 3ml 禾口 NaIO ₄ 8.5g (0.04mol), 于 20°C搅拌反应 5h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 50ml和碳酸氢钠 7g (0. 08mol)， 冰水浴下滴加溴素 1.9ml (0.04mol)， 于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-b) 3.6g。

MS: [M+H] ⁺ : 133.08; 实施例 3b

称取溴代苯 5.2ml (0.05mol) 滴加到镁屑 0.7g (0.05mol) 禾卩 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 (化合物 Xlb) 3.6g (0.025mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 5.1g，柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 II -b) 4.8g，收率 82.7%。

MS:[M+Na] ⁺ :279.20 本发明实施例 lc~3c提供了当 RfR^Et时， 式 II所示的化合物 (当 RfR^Et 时，式 II所示的化合物也成为式 Π -c所示的化合物)的制备方法。其中实施例 lc-3c 的反应路线如下所示：

甘露糖醇 实施例 lc

称取甘露糖醇 8g (0.044mol) 和氯化锌 9.6g (0.07mol)， 溶于 80mlDMF中， 加入 3-戊酮 15.1g后， 20°C下搅拌反应 16ho TLC (PE: EA=1 :2)监测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中，将碳酸钾的水溶液和 200ml二氯甲垸加入到体 系中搅拌 30min，过滤、滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤，水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体 （化合物 X-c) 6.2g。 柱层析 PE: EA=3:1 , 得白 色固体 5.0g。 收率 36.1%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 341. 20 实施例 2c

称取（化合物 X-c) 4.3g (0.016mol), 溶于 43mL二氯甲垸。依次加入水 3ml 禾口 NaIO ₄ 6.4g (0.03mol), 于 20°C搅拌反应 8h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 50ml和碳酸氢钠 lO.lg (0. 12mol)，冰水浴下滴加溴素 1.9ml (0.04mol)，于 20°C搅拌反应过夜， TLC CPE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-c) 3.1g。

MS: [M+H] ⁺ :189.10 实施例 3c

称取溴代苯 4.1ml (0.04mol) 滴加到镁屑 lg (0.04mol) 禾卩 THF30ml中， 回 流 30min后， 称取 （化合物 XI-c) 4.0g (0.02mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加到 体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和氯 化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀释 后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到 白色固体 5.7g， 柱层析 PE: EA=6:1， 得白色固体（化合物 Π -c) 5.3g， 收率 88.3%。

MS:[M+Na] ⁺ :335.14 本发明实施例 ld~3d提供了当 R^Me, ₂ =Pr时，式 II所示的化合物 (当 R^Me. R ₂ =Pr时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -d所示的化合物)的制备方法。 其中实施 例 l -3c的反应路线如下所示：

实施例 Id

称取甘露糖醇 8g (0.044mol) 和氯化锌 9.6g (0.07mol)， 溶于 80mlDMF中， 加入 2-戊酮 15.1g后， 20°C下搅拌反应 32h。 TLC (PE: EA=1 :2)监测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中，将碳酸钾的水溶液和 200ml二氯甲垸加入到体 系中搅拌 30min，过滤、滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤，水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体 （化合物 X-d) 6.0g。 柱层析 PE: EA=3:1 , 得白 色固体 4.8g。 收率 34.3%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 341. 20 实施例 2d

称取（化合物 X-d) 3.2g (O.Olmol), 溶于 32mL二氯甲垸。 依次加入水 3ml 禾口 NaIO ₄ 4.3g (0.02mol), 于 20°C搅拌反应 8h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 50ml和碳酸氢钠 lO.lg (0. 12mol)，冰水浴下滴加溴素 1.9ml (0.04mol)，于 20°C搅拌反应过夜， TLC CPE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-d) 3.0g。

MS: [M+H] ⁺ :189.10 实施例 3d

称取溴代苯 4.1ml (0.04mol) 滴加到镁屑 lg (0.04mol) 禾卩 THF30ml中， 回 流 30min后， 称取 （化合物 XI-d) 4.0g (0.02mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加到 体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和氯 化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀释 后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到 白色固体 5.7g， 柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 Π -d) 4.8g， 收率 75.0%。

MS:[M+Na] ⁺ :335.14 本发明实施例 le~3e提供了当 =Η， ₂ =t-Bu时，式 II所示的化合物 (当 =Η，

R ₂ =t-Bu时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -e所示的化合物)的制备方法。 其中实 施例 le-3e的反应路线如下所示：

甘露糖醇

实施例 le

称取甘露糖醇 8g (0.044mol) 和氯化锌 9.6g (0.07mol)， 溶于 80mlDMF中， 加入 2，2-二甲基丙醛 15.1g (0.18mol)后， 20 °C下搅拌反应 32h。 TLC (PE: EA=1 :2) 监测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml 二氯甲垸加入到体系中搅拌 30min， 过滤、 滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体（化合物 X-e) 6.2g。 柱层析 PE: EA=3:1， 得白色固体 4.5g。 收率 32.1%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 341. 20 实施例 2e

称取（化合物 X-e) 3.2g (O.Olmol) , 溶于 32mL二氯甲垸。 依次加入水 3ml 禾口 NaIO ₄ 4.3g (0.02mol), 于 20°C搅拌反应 8h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 50ml和碳酸氢钠 lO.lg (0. 12mol)，冰水浴下滴加溴素 1.9ml (0.04mol)，于 20°C搅拌反应过夜， TLC CPE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-e) 2.8g。

MS: [M+H] ⁺ :189.10 实施例 3e

称取溴代苯 2.1ml (0.02mol) 滴加到镁屑 0.5g (0.02mol) 禾卩 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 （化合物 XI-e) 2.0g (O.Olmol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 2.6g，柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 II -e) 2.6g，收率 83.9%。

MS:[M+Na] ⁺ :335.14 本发明实施例 lf~3f提供了当 RfH, ₂ =CC1 ₃ 时，式 II所示的化合物 (当 RfH, R ₂ =CC1 ₃ 时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -f 所示的化合物)的制备方法。 其中实 施 lc-3c的反应路线如下所示：

实施例 if

称取甘露糖醇 8g (0.044mol) 和氯化锌 9.6g (0.07mol)， 溶于 80mlDMF中， 加入三氯乙醛 25.9g后， 30°C下搅拌反应 32h。 TLC (PE: EA=1 :2)监测， 反应完 毕。称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml二氯甲垸加入 到体系中搅拌 30min， 过滤、滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲垸 萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体（化合物 X-f) 14.2g。 柱层析 PE: EA=3:1， 得白色固体 12.5g。 收率 65.1%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 460. 88 实施例 2f

称取 （化合物 Xf) 4.4g (O.Olmol) , 溶于 32mL二氯甲垸。 依次加入水 3ml 禾口 NaIO ₄ 4.3g (0.02mol), 于 20°C搅拌反应 8h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入 （甲醇： 水 =9:1 ) 混合液 50ml和碳酸氢钠 lO.lg (0. 12mol)，冰水浴下滴加溴素 1.9ml (0.04mol)，于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-f) 3.7g。

MS: [M+H] ⁺ :248.94 实施例 3f

称取溴代苯 2.1ml (0.02mol) 滴加到镁屑 0.5g (0.02mol) 禾卩 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 （化合物 XI-f) 2.5g (O.Olmol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 2.8g，柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 II -f) 2.7g，收率 73.0%。

MS:[M+Na] ⁺ :395.01 本发明实施例 lg~3g提供了当 R^I^ RfPh时， 式 II所示的化合物 (当 =Η， R ₂ =Ph时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -f所示的化合物)的制备方法。 其中实施 例 l

实施例 lg

称取甘露糖醇 8g (0.044mol)和对甲苯磺酸 1.5g (0.008mol)，溶于 80mlDMF 中， 加入苯甲醛缩二甲醇 26.7g后， 40°C下搅拌反应 24h。 TLC (PE: EA=1 :2)监 测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml 二氯甲垸加入到体系中搅拌 30min， 过滤、 滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体 （化合物 X-g) 12.2g。 柱层 析 PE: EA=3:1， 得白色固体 10.3g。 收率 65.6%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 381.14。 实施例 2 _g

称取（化合物 Xg) 5.0g (O.O mol), 溶于 50mL二氯甲垸。 依次加入水 5ml 和 NaIO ₄ 5.5g (0.03mol), 于 20°C搅拌反应 2h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入（甲醇： 水 =9:1 )混合液 50ml和碳酸氢钠 4.2g (0. 05mol)， 冰水浴下滴加溴素 1.5ml (0.03mol), 于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-g) 3.4g。

MS: [M+H] ⁺ :209.07; 实施例 3 _g

称取溴代苯 4.2ml (0.04mol) 滴加到镁屑 l .Og (0.04mol) 和 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 （化合物 XI-g) 4.2g (0.02mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 6.4g，柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 II -g) 6.1g，收率 92.4%。

MS:[M+Na] ⁺ :355.20

OMe

本发明实施例 lh~3h提供了当 =Η， ₂ = T 时， 式 II所示的化合物 (当 OMe i=H, ₂ = T 时， 式 II所示的化合物也成为式 II -h所示的化合物)的制备方法。 其中实施例 lh-3h的反应路线如下所示：

实施例 lh

称取甘露糖醇 8g (0.044mol)和对甲苯磺酸 1.5g (0.008mol)，溶于 80mlDMF 中，加入 4-甲氧基苯甲醛缩二甲醇 32.3g后， 40°C下搅拌反应 24h。TLC(PE: EA=l :2) 监测， 反应完毕。 称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml 二氯甲垸加入到体系中搅拌 30min， 过滤、 滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体 （化合物 X-h) 13.1g。 柱层 析 PE: EA=3:1， 得白色固体 9.7g。 收率 56.7%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 443.14。 实施例 2h

称取（化合物 X-h) 5.4g (0.013mol)， 溶于 50mL二氯甲垸。依次加入水 5ml 和 NaIO ₄ 5.5g (0.03mol), 于 20°C搅拌反应 2h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入（甲醇： 水 =9:1 )混合液 50ml和碳酸氢钠 4.2g (0. 05mol)， 冰水浴下滴加溴素 1.5ml (0.03mol), 于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-h) 4.1g。

实施例 li

称取甘露糖醇 8g (0.044mol)和对甲苯磺酸 1.5g (0.008mol)，溶于 80mlDMF 中， 加入环戊酮 14.7g后， 40°C下搅拌反应 24h。 TLC (PE: EA=1 :2)监测， 反应 完毕。称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml二氯甲垸加 入到体系中搅拌 30min， 过滤、滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲 垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体（化合物 X-i) lO.lgo 柱层析 PE: EA=3:1， 得白色固体 7.8g。 收率 56.5%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 337.14。 实施例 2i

称取（化合物 X-i) 4.1g (O.O mol), 溶于 50mL二氯甲垸。 依次加入水 5ml 和 NaIO ₄ 5.5g (0.03mol), 于 20°C搅拌反应 2h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入（甲醇： 水 =9:1 )混合液 50ml和碳酸氢钠 4.2g (0. 05mol)， 冰水浴下滴加溴素 1.5ml (0.03mol), 于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-i) 3.3g。

MS: [M+H] ⁺ : 187.07 实施例 3i

称取溴代苯 4.2ml (0.04mol) 滴加到镁屑 l .Og (0.04mol) 和 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 （化合物 XI-i) 3.7g (0.02mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 4.6g，柱层析 PE: EA=6:1，得白色固体（化合物 II -i) 4.4g，收率 71.0%。

MS:[M+Na] ⁺ :333.14 本发明实施例 lj~3j提供了当 、 R ₂ 与相连碳原子形成六元环时， 式 II所示 的化合物 (当 Ri、 R ₂ 与相连碳原子形成六元环时， 式 II所示的化合物也成为式 Π -j 所示的化合物)的制备方法。 其中实施例 lj-3j的反应路线如下所示：：

实施例 lj

称取甘露糖醇 8g (0.044mol)和对甲苯磺酸 1.5g (0.008mol)，溶于 80mlDMF 中， 加入环己酮 17.2g后， 25°C下搅拌反应 16h。 TLC (PE: EA=1 :2)监测， 反应 完毕。称取 10g碳酸钾溶解在 50ml水中， 将碳酸钾的水溶液和 200ml二氯甲垸加 入到体系中搅拌 30min， 过滤、滤渣用 50mL二氯甲垸洗涤， 水相用 100ml二氯甲 垸萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 100mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到淡黄色固体（化合物 X-j ) lO. l go 柱层析 PE: EA=3:1， 得白色固体 8.1g。 收率 50.0%。 其结构鉴定数据如下：

[M+Na] ⁺ : 365.14 实施例 2j

称取（化合物 X-j ) 5.0g (0.014mol)， 溶于 50mL二氯甲垸。 依次加入水 5ml 和 NaIO ₄ 5.5g (0.03mol), 于 20°C搅拌反应 2h。 TLC (PE: EA=1 : 1 ) 监测， 反应 完毕。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入（甲醇： 水 =9:1 )混合液 50ml和碳酸氢钠 4.2g (0. 05mol)， 冰水浴下滴加溴素 1.5ml (0.03mol), 于 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4:1 ) 检测， 磷钼酸显色， 冰水浴下加饱和硫代硫酸钠 5ml， 体系完全褪色， 加入二氯甲垸 40ml， 水 30ml分液， 有机相用饱和食盐水 30mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色液体 （化合物 XI-j ) 3.8g。

MS: [M+H] ⁺ :201.07; 实施例 3j

称取溴代苯 5.3ml (0.05mol) 滴加到镁屑 1.3g (0.05mol) 禾卩 THF30ml中， 回流 30min后， 称取 （化合物 Xlj ) 5.1g (0.024mol) 的四氢呋喃 20ml溶液， 滴加 到体系中， 20°C搅拌反应过夜， TLC (PE: EA=4: 1 ) 检测， 反应完毕。 加入饱和 氯化铵溶液 10ml后过滤、 滤渣用 20ml乙酸乙酯洗涤， 滤液用 50mL乙酸乙酯稀 释后， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得 到白色固体 7.8g，柱层析 PE: EA=6: 1，得白色固体（化合物 Π -j ) 7.4g，收率 91.3%。

MS:[M+Na] ⁺ :347.20 本发明实施例 4a-5a提供了式 IV化合物的制备方法

-5a的反应路线如下所示：

实施例 4a

称取 （化合物 Π -a) 50g (0.18mol)， 溶于 500mL 四氢呋喃中， 冰水浴下加 入 NaH 17.5g(0.44mol)于 20°C下搅拌反应 30min后，滴加碘甲垸 16.4ml(0.26mol)。 TLC (PE: EA=15: 1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅 拌 30min， 体系浓缩后， 用 500mL乙酸乙酯稀释， 饱和食盐水 200mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化合物 Ill-a) 61.2g, 直接下一步。

MS:[M+Na] ⁺ :321.14 实施例 5a

称取 （化合物 ΙΠ-a) 61.2g, 溶于 300mL甲醇： 水 =20: 1的溶液中。 滴加浓硫 酸 2.8ml (0.05mol)， 于 25°C搅拌反应 40h。 TLC (PE: EA=15: 1 ) 监测， 反应完 毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 500ml乙酸乙酯和 100ml水稀释滤液 后， 用饱和食盐水 150mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 经柱层析 （PE: EA=4: 1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 41.2g， 收率 77.8%。 Ή NM : δ 3.12 (s, 3H), 3.38 (dd,lH), 3.64 (d, 1H)， 4.65 (m, 1H)， 7.28-7.49 (m.

10H)

MS:[M+Na] ⁺ :281.13 本发明实施例 4b-5b提供了式 IV化合物的制备方法

以下实施例 4b-5b的反应路线如下所示：

实施例 4b

称取 （化合物 lib) 2.6g (O.Olmol), 溶于 20mL四氢呋喃中， 冰水浴下加入 NaH 1.2g (0.03mol) 于 20°C下搅拌反应 30min后， 滴加碘甲垸 1.3ml (0.02mol), 20°C下反应 lh后。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 5mL 饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 30mL 乙酸乙酯稀释， 饱和食盐水 15mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化 合物 Illb) 2.9g， 直接下一步。

MS:[M+Na] ⁺ :293.13

实施例 5b

称取 （化合物 Illb) 2.7g， 溶于 30mL乙醇： 水 =10:1 的溶液中。 滴加浓盐酸 0.08ml (0.001mol,0.1eq), 于 20°C搅拌反应 10h。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反 应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释滤 液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 经柱层析 （PE: EA=4:1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 1.86g， 收率 72.3%。

MS:[M+Na] ⁺ :281.13 本发明实施例 4c-5c提供了式 IV化合物的制备方法 -5C的反应路线如下所示:

IIIc 实施例 4c

称取 （化合物 li e) 3.3g (O.Olmol) , 溶于 20mL的 DMF中， 冰水浴下加入 NaH 1.2g(0.03mol)于 20°C下搅拌反应 30min后，滴加硫酸二甲酯 1.4ml(0.015mol， 1.5eq)， 25°C下反应 10h后。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙酯稀释， 饱 和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色 油状物 （化合物 IIIc) 3.6g, 直接下一步。

MS:[M+Na]+:335.14 实施例 5c

称取 （化合物 IIIc) 3.3g, 溶于 30mL四氢呋喃： 水 =15:1 的溶液中。 滴加冰 醋酸 Llml (0.02mol, 2eq)， 于 30°C搅拌反应 60h。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释 滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干 后， 经柱层析（PE: EA=4:1 )得到白色糖浆状物（化合物 IV ) 1.56g， 收率 60.3%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4d-5d提供了式 IV化合物的制备方法

以下实施例 4d-5d的反应路线如下所示：

li d Illd

实施例 4d

称取 （化合物 li d) 3.2g (O.Olmol) , 溶于 20mL的 DMF中， 冰水浴下加入 NaH 1.2g(0.03mol)于 20°C下搅拌反应 30min后，滴加碳酸二甲酯 1.7ml(0.02mol， 2eq)， 80°C下反应 32h后。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加 入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙酯稀释， 饱和 食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油 状物 （化合物 Illd) 3.4g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:349.17 实施例 5d

称取 （化合物 Illd) 3.3g, 溶于 30mL DMF: 水 =20:1的溶液中。 滴加三氟乙 酸 0.11ml (0.0015mol,0.15eq) , 于 40°C搅拌反应 lh。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释 滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干 后， 经柱层析（PE: EA=4:1 )得到白色糖浆状物（化合物 IV ) 1.12g， 收率 43.6%。

MS:[M+Na]+:281.13

实施例 4e

称取 （化合物 li e) 3.1g (O.Olmol) , 溶于 20mL的 DMF中， 冰水浴下加入 NaH 1.2g (0.03mol) 于 20°C下搅拌反应 30min后， 滴加碘甲垸 1.3ml (0.02mol), 30°C下反应 16h后。 TLC (PE: EA=15:1 )监测， 反应完毕。冰水浴下， 加入 20mL 饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL 乙酸乙酯稀释， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化 合物 Ille) 4.0g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:395.14 实施例 5e

称取 （化合物 Ille) 3.3g, 溶于 30mL丙酮： 水 =15:1的溶液中。 滴加对甲苯 磺酸 0.57g (0.003mol,0.3eq), 于 60°C搅拌反应 4h。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释 滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干 后， 经柱层析（PE: EA=4:1 )得到白色糖浆状物（化合物 IV ) 1.89g， 收率 73.1%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4f-5f提供了式 IV化合物的制备方法

-5f的反应路线如下所示:

实施例 4f

称取 （化合物 II f) 3.9g (O.Olmol) , 溶于 20mL的 DMF中， 冰水浴下加入 NaH 1.2g(0.03mol)于 20°C下搅拌反应 30min后，滴加碳酸二甲酯 1.7ml(0.02mol， 2eq)， 48°C下反应 27h后。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加 入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙酯稀释， 饱和 食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油 状物 （化合物 Illf) 4.0g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:409.07 实施例 5f

称取 （化合物 Illf) 3.9g， 溶于 30mL二氧六环： 水 =20:1 的溶液中。 滴加磷 钨酸 0.28g (0.001mol,0.1eq), 于 45°C搅拌反应 30h。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释 滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干 后， 经柱层析（PE: EA=4:1 )得到白色糖浆状物（化合物 IV ) 1.38g， 收率 53.3%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4 -5 _g 提供了式 IV化合物的制备方法

实施例 4 _g

称取 （化合物 Il g) 3.4g (O.Olmol), 溶于 20mL的四氢呋喃中， 冰水浴下加 入 NaH 1.2g (0.03mol) 于 20°C下搅拌反应 30min 后， 滴加硫酸二甲酯 1.4ml (0.015mol, 1.5eq)， 65°C下反应 32h后。 TLC (PE: EA=15: 1 )监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙 酯稀释， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化合物 Illg) 3.8g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:369.16 实施例 5 _g

称取 （化合物 Illg) 3.9g， 溶于 30mL 甲醇： 乙醇： 水 =10:10: 1的溶液中。 滴加磷钼酸 0.18g (0.001mol,0.1eq), 于 0°C搅拌反应 30h。 TLC (PE: EA=15: 1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml 水稀释滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤 液旋干后， 经柱层析 （PE: EA=4:1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 1.22g， 收率 47.4%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4h-5h提供了式 IV化合物的制备方法

-5h的反应路线如下所示:

实施例 4h

称取 （化合物 Ilh) 3.7g (O.Olmol) , 溶于 20mL的 DMF中， 冰水浴下加入

NaH 1.2g(0.03mol)于 20°C下搅拌反应 30min后，滴加硫酸二甲酯 1.4ml(0.015mol， 1.5eq)， 50°C下反应 12h后。 TLC (PE: EA=15:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙酯稀释， 饱 和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色 油状物 （化合物 Ii ) 4.1g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:399.17 实施例 5h

称取 （化合物 Iim ) 3.9g， 溶于 30mL 甲醇： 水 =15: 1 的溶液中。 滴加 Nafion0.22g, 于 20°C搅拌反应 16h。 TLC (PE: EA=15: 1 )监测， 反应完毕。 加饱 和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释滤液后， 用饱和 食盐水 10mL洗涤一次，无水 Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（ PE: EA=4: 1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 0.8g， 收率 31.8%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4i-5i提供了式 IV化合物的制备方法

-5i的反应路线如下所示:

实施例 4i

称取 （化合物 Il i) 3.1g (O.Olmol) , 溶于 20mL的四氢呋喃中， 冰水浴下加 入 NaH 1.2g ( 0.03mol) 于 20°C下搅拌反应 30min 后， 滴加硫酸二甲酯 1.4ml (0.015mol， 1.5eq)， 72°C下反应 12h后。 TLC (PE: EA=15: 1 )监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙 酯稀释， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化合物 Illi) 3.5g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:347.14 实施例 5i

称取 （化合物 Illi) 3.2g， 溶于 30mL 甲醇： 水 =15: 1的溶液中。 滴加磷钼酸

45.6g (0.025mol,2.5eq) , 于 10°C搅拌反应 1.5h。 TLC (PE: EA=15: 1 ) 监测， 反 应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml乙酸乙酯和 10ml水稀释滤 液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 经柱层析 （PE: EA=4: 1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 0.54g， 收率 20.8%。

MS:[M+Na]+:281.13 本发明实施例 4j-5j提供了式 IV化合物的制备方法

-5j的反应路线如下所示:

实施例 4j

称取 （化合物 Ilj ) 3.3g (O.Olmol) , 溶于 20mL的四氢呋喃中， 冰水浴下加 入 NaH 1.2g (0.03mol) 于 20°C下搅拌反应 30min 后， 滴加硫酸二甲酯 1.4ml (0.015mol, 1.5eq)， 20°C下反应 18h后。 TLC (PE: EA=15: 1 )监测， 反应完毕。 冰水浴下， 加入 20mL饱和氯化铵后， 搅拌 30min， 体系浓缩后， 用 50mL乙酸乙 酯稀释， 饱和食盐水 20mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 得到无色油状物 （化合物 Illj ) 3.7g， 直接下一步。

MS:[M+Na]+:361.14 实施例 5j

称取 （化合物 Illj ) 3.4g， 溶于 30mL 甲醇： 水 =15: 1的溶液中。 滴加磷钨酸

2.8g (0.001mol,0.1eq)和磷钼酸 1.8g (0.001mol,0.1eq), 于 80°C搅拌反应 4h。 TLC (PE: EA=15: 1 ) 监测， 反应完毕。 加饱和碳酸钠溶液调节 PH=9后， 加入 20ml 乙酸乙酯和 10ml水稀释滤液后， 用饱和食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干 燥。 过滤， 将滤液旋干后， 经柱层析 （PE: EA=4:1 ) 得到白色糖浆状物 （化合物 IV ) 0.65g, 收率 25·3%。

MS:[M+Na]+:281.13 安立生坦的制备 (反应过程 1) (实施例 6-14)

S- I 反应过程 1

实施例 6

称取 （化合物 IV ) 8.6g (33mmol), 溶于 70mL 四氢呋喃中。 依次加入 3g KH ₂ PO ₄ 和 6g K ₂ HPO ₄ 的 35ml水溶液、 TEMPO 52mmg (0.3mmol)、 亚氯酸钠 12g (0.13mol)， 于 25下搅拌反应 14h。 TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水 浴下， 滴加饱和亚硫酸钠， 100ml乙酸乙酯稀释后， 滴加浓盐酸调节 PH=2后， 用 200mL 乙酸乙酯和 50ml水稀释后， 再用饱和食盐水 150mL洗涤， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 环己垸重结晶， 得 (化合物 V)白色固体 10.2g， 收率 74.5%, 光学纯度 99.95 % ee 。

MS: [M+Na] ⁺ :295.15 实施例 7

称取（化合物 V ) 0.2g (24mmol)，溶于 2mL 四氢呋喃。依次加入 50%NaOH 水溶液 lml， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 0.14g (24mmol)， 四丁基硫酸氢铵 12mg (0.03mmol) , 于 25°C下搅拌反应 4h。 TLC (DCM: MeOH=9:l ) 监测， 反应完 毕。 体系加水稀释后， 滴加盐酸搅拌， 析出固体后过滤， 得到淡黄色固体 （安立 生坦 S- I ) 0.15g， 收率 53.6%

MS:[M+Na] ⁺ :401.13

1H NM : (DMSO) 52.35 (s, 6H)， 3.38 (s, 3H), 6.15(s, 1H)， 6.95 (s, 1H)，

7.20-7.38 (m, 10H) 实施例 8 将粗品安立生坦 30g (0.08mol) 和异丙醇 189ml和甲醇 21ml加热回流， 热 滤后滤液冷却至 25°C， 搅拌 45分钟， 过滤， 滤饼用异丙醇和甲醇洗涤， 60°C下干 燥， 得安立生坦 (21g， 收率 70%)， 光学纯度 99.97 % ee。

MS: [M+Na] ⁺ :401.13

1H NM : (DMSO) 52.35 (s, 6H)， 3.38 (s, 3H), 6.15(s, 1H)， 6.95 (s, 1H)， 7.20-7.38 (m, 10H) 实施例 9

称取（化合物 IV ) 2.6g ( lOmmol) ,溶于 30mL 乙腈中。依次加入 lg KH ₂ PO ₄ 禾卩 2g K ₂ HPO ₄ 的 10ml水溶液、 TEMPO 0.15g ( lmmol, 0.1eq)、 亚氯酸钠 1.8g (0.02mol， 2eq)， 于 25下搅拌反应 16h。 TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠， 100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓硫酸调节 PH=2后， 用 50mL 乙酸乙酯和 20ml水稀释后， 再用饱和食盐水 20mL洗涤， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 环己垸重结晶， 得 (化合物 V)白色固体 1.96g， 收率 72.1%, 光学纯度 99.95 % ee。

MS: [M+Na] ⁺ :295.15 实施例 10

称取 （化合物 V ) 2.8g ( lOmmol), 溶于 2mL 乙腈。 依次加入 50%NaOH 水溶液 lml， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 1.9g ( lOmmol) , 四丁基溴化铵 40mg (O.lmmol) , 于 25°C下搅拌反应 8h。 TLC (DCM: MeOH=9:l )监测， 反应完毕。 体系加水稀释后， 滴加盐酸搅拌， 析出固体后过滤， 得到淡黄色固体 （安立生坦 S- I ) 1.7g， 收率 43.8%， 光学纯度 99.95 % ee。

MS:[M+Na] ⁺ :401.13 实施例 11

称取 （化合物 IV ) 2.62g ( lOmmol), 溶于 30mL二氧六环中。 依次加入 2g KH ₂ PO ₄ 和 lg K ₂ HPO ₄ 的 10ml水溶液、 TEMPO 0.75g (5mmol, 0.5eq)、 亚氯酸钠 3.6g (0.02mol, 4eq)， 于 25下搅拌反应 16h。 TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完 毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠， 100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓磷酸调节 PH=2 后，用 50mL 乙酸乙酯和 20ml水稀释后，再用饱和食盐水 20mL洗涤，无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 环己垸重结晶， 得 (化合物 V)白色固体 1.26g， 收率 46.5%, 经 HPLC测定， 纯度大于 99%， 光学纯度 99.96 % ee。

MS: [M+Na] ⁺ :295.15 实施例 12

称取（化合物 V )2.76g ( lOmmol)，溶于 2mL二氧六环。依次加入 50%NaOH 水溶液 lml， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 1.9g ( lOmmol) , 四丁基碘化铵 45mg (O.lmmol) , 于 25°C下搅拌反应 8h。 TLC (DCM: MeOH=9:l )监测， 反应完毕。 体系加水稀释后， 滴加盐酸搅拌， 析出固体后过滤， 得到淡黄色固体 （安立生坦 S- I ) 1.5g， 收率 39.6%， 光学纯度 99.96 % ee。

MS:[M+Na] ⁺ :401.13 实施例 13

称取 （化合物 IV ) 2.5g ( lOmmol), 溶于 30mL 四氢呋喃中。 依次加入 lg KH ₂ PO ₄ 和 2.5g K ₂ HPO ₄ 的 10ml水溶液、 TEMPO 1.5mg (O.Olmmol, 0.001eq)、 亚氯酸钠 0.9g ( lOmol, leq)， 于 25下搅拌反应 20h。 TLC (PE: EA=2: 1 ) 监测， 反应完毕。冰水浴下， 滴加饱和亚硫酸钠， 100ml乙酸乙酯稀释后， 滴加浓磷酸调 节 PH=2后， 用 50mL 乙酸乙酯和 20ml水稀释后， 再用饱和食盐水 20mL洗涤， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 环己垸重结晶， 得 (化合物 V)白色固体 1.58g， 收率 56.5%， 经 HPLC测定， 纯度大于 99%。

MS: [M+Na] ⁺ :295.15 实施例 14

称取（化合物 V )2.71g ( lOmmol)，溶于 2mL二氧六环。依次加入 50%NaOH 水溶液 lml， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 1.9g ( lOmmol) , 四丁基氯化铵 38mg (O.lmmol), 于 25°C下搅拌反应 10h。 TLC (DCM: MeOH=9:l ) 监测， 反应完 毕。 体系加水稀释后， 滴加硫酸搅拌， 析出固体后过滤， 得到淡黄色固体 （安立 生坦 S- I ) 1.3g, 收率 34.5%。

MS:[M+Na] ⁺ :401.13 安立生坦的制备 (反应过程 2) (实施例 15-29)

反应过程 2 实施例 15-19， R ₃ 为苯甲酰基， 反应式如下:

实施例 15

称取 (化合物 IV ) 7.3g (0.03mol), 溶于 48mL二氯甲垸。 加入吡啶 6.8ml (0.08mol)， 冰水浴下滴加苯甲酰氯 3.4ml (0.03mmol)， 滴加完毕后立即加入甲 醇 5ml。体系中加入浓盐酸调节 PH=2后，加入 200二氯甲垸水稀释，依次用 80mL 水洗涤 2次， 80ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水 100mL洗涤一次，无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 石油醚打浆， 得到白色固体 （化合物 VI-a) 8.3g， 收 率 81.4%， 经 HPLC测定， 纯度大于 99%， 99.98 % ee。

MS:[M+Na] ⁺ :385.10 实施例 16

称取 （化合物 VI-a ) 0.2g ( 0.5mmol )， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 O.lg (0.5mmol) , 碳酸钾 38mg (0.3mmol)， DMF 2ml, 80°C加热过夜后， 加入二氯甲 垸 20ml和水 7ml稀释， 食盐水 10mL洗涤， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋 干后， 柱层析得到白色固体 （化合物 Vn-a) 0.13g， 收率 50.4%%， 经 HPLC测定， 纯度大于 99%, 99.98 % ee。

MS:[M+Na] ⁺ :391.16 实施例 17

称取 (化合物 W-a) 1.6g (4.4mmol) , 溶解于 16ml甲醇溶液中， 加入 0.05g 甲醇钠固体， 室温搅拌 2小时后， TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 乙酸乙 酯水稀释， 食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 柱 层析（PE: EA=2:1 )， 得到白色糖浆状物（化合物珊） 1.5g， 收率 93.7%， 经 HPLC 测定， 纯度大于 99%， 99.98 % ee。

MS:[M+Na]+:387.23 实施例 18

称取 （化合物珊） 5.1g ( 14mmol)， 溶于 30mL二氯甲垸。 0°C下加入戴斯- 马丁氧化剂（Dess-Martin Periodinane) 12g (28mmol), 自然升至室温反应 2h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下加入 10%的 Na2S2O3溶液 10ml， 室 温搅拌 10min， 加入 EA50ml后， 分别用饱和 NaHCO3溶液 10ml， 饱和 NaCl溶 液 20ml洗涤， 无水硫酸钠干燥过夜。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入异丙醇 20ml加热 回流， 自然冷却至室温后过滤，得固体（安立生坦 S- I ) 3.8g，收率 72.2%， 99.94 % ee ₀

MS: [M+Na] ⁺ :401.13 实施例 19

称取 （化合物珊） 5.1g ( 14mmol)， 溶于 20ml丙酮和 20ml水的混合液中。 加入 PtO2共 0.16g (0.7mmol), 60°C反应 24h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 过滤， 加入 EA50ml后， lmol/L的稀盐酸 5ml酸化， 至 PH等于 2后， 饱和 NaCl 溶液 20ml洗涤， 无水硫酸钠干燥过夜。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入异丙醇 20ml加 热回流，自然冷却至室温后过滤，得固体（安 立生坦 S- I )3.2g，收率 60.8%， 99.96 % ee。

MS: [M+Na]+:40L13。 实施例 20-24， R ₃ 为特戊酰基， 反应式如下：

实施例 20

称取（化合物 IV ) 2.6g (O.Olmol), 溶于 20mL 乙酸乙酯。加入三乙胺 4.1ml (0.03mol)， 冰水浴下滴加特戊酰氯 1.3ml (O.Ol lmmol) , 滴加完毕后立即加入甲 醇 5ml。体系中加入浓盐酸调节 PH=2后， 加入 40二氯甲垸水稀释， 依次用 20mL 水洗涤 2次， 20ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水 20mL洗涤一次，无水 Na2SO4 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 石油醚打浆， 得到白色固体 （化合物 VI-b) 2.5g， 收 率 72.3%， 经 HPLC测定， 纯度大于 95%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na]+:365.18 实施例 21

称取（化合物 VI-b )3.3g( l Ommol )， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 1.4g( 1 Ommol )， 碳酸钠 0.53g (5mmol)， 乙腈 15ml， 80°C加热过夜后， 加入二氯甲垸 40ml和水 20ml稀释， 食盐水 20mL洗涤， 无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 柱层析 得到白色固体 （化合物 Vn-b) 2.5g， 收率 56.4%， 经 HPLC测定， 纯度大于 99%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na] ⁺ :471.16 实施例 22

称取（化合物 Vn-b) 0.5g ( l.lmmol), 溶解于 5ml甲醇中， 加入甲醇钠 10mg， 室温搅拌 2小时， TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 乙酸乙酯水稀释， 食盐 水 10mL洗涤一次，无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析（PE: EA=2:1 )， 得到白色糖浆状物（化合物 WD 0.26g，收率 64.7%，经 HPLC测定，纯度大于 99%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na]+:387.23 实施例 23

称取 （化合物珊） 1.7g (5mmol)， 溶于 20mL氯仿。 0°C下加入戴斯-马丁氧 化剂 （Dess-Martin Periodinane) 4g (9mmol), 自然升至室温反应 4h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下加入 10%的 Na2S2O3溶液 10ml， 室温搅拌 lOmin, 加入 EA20ml后， 分别用饱和 NaHCO3溶液 10ml， 饱和 NaCl溶液 20ml 洗涤， 无水硫酸钠干燥过夜。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入异丙醇 20ml加热回流， 自 然冷却至室温后过滤， 得固体 （安立生坦 S- I ) 1.18g， 收率 67.2%， 99.95 % ee。

MS: [M+Na] ⁺ :401.13 实施例 24

称取 （化合物珊） 2.6g (7mmol)， 溶于 10ml丙酮和 10ml水的混合液中。 加 入 Pt共 0.16g (0.7mmol), 40°C反应 24h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 过滤， 加入 EA50ml后， lmol/L的稀盐酸 5ml酸化， 至 PH等于 2后， 饱和 NaCl 溶液 20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、 40°C旋蒸后，柱层析（PE: EA=2:1 )， 得固体 （安立生坦 S- I ) 1.6g， 收率 60.8%， 99.94 % ee。

MS: [M+Na]+:401.13。 实施例 25-29， R ₃ 为对甲氧基苯甲酰基， 反应式如下：

实施例 25

称取（化合物 IV )2.6g ( 0.0111 01)，溶于2011 1^1^。加入碳酸钾 13.9g(0.1mol)， 冰水浴下滴加对甲氧基苯甲酰氯 1.5ml (O.Ol lmmol) , 滴加完毕后立即加入甲醇 5ml。 体系中加入浓盐酸调节 PH=2后， 加入 40二氯甲垸水稀释， 依次用 20mL 水洗涤 2次， 20ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水 20mL洗涤一次，无水 Na2SO4 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 石油醚打浆， 得到白色固体 （化合物 VI-c) 3.0g， 收 率 77.3%， 经 HPLC测定， 纯度大于 95%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na]+:415.16 实施例 26

称取（化合物 VI-c )3.9g( l Ommol )， 4，6-二甲基 -2-甲磺酰基嘧啶 1.4g ( 1 Ommol )， 氨基钠 0.4g ( lOmmol) , DMF 15ml, 80°C加热过夜后， 加入二氯甲垸 40ml和水 20ml稀释， 食盐水 20mL洗涤， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 柱层 析得到白色固体（化合物 W-C ) 1.8g， 收率 36.4%， 经 HPLC测定， 纯度大于 99%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na]+:521.22 实施例 27

称取 （化合物 W-c) 0.4g ( l.lmmol) , 溶于 4ml甲醇溶液中， 加入 8mg甲醇 钠， 室温搅拌 3小时， TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 乙酸乙酯水稀释， 食盐水 10mL洗涤一次， 无水 Na2SO4干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 柱层析 （PE: EA=2:1 )， 得到白色糖浆状物（化合物珊） 0.28g， 收率 68.7%， 经 HPLC测定， 纯 度大于 99%， 99.96 % ee。

MS:[M+Na]+:387.23 实施例 28

称取 （化合物珊） 1.7g (5mmol)， 溶于 20mL氯仿。 0°C下加入戴斯-马丁氧 化剂 （Dess-Martin Periodinane) 4g (9mmol), 自然升至室温反应 4h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下加入 10%的 Na2S2O3溶液 10ml， 室温搅拌 lOmin, 加入 EA20ml后， 分别用饱和 NaHCO3溶液 10ml， 饱和 NaCl溶液 20ml 洗涤， 无水硫酸钠干燥过夜。 过滤、 40°C旋蒸后， 加入异丙醇 20ml加热回流， 自 然冷却至室温后过滤， 得固体 （安立生坦 S- I ) 1.18g， 收率 67.2%， 99.96 % ee。

MS: [M+Na]+:401.13 实施例 29

称取 （化合物珊） 2.6g (7mmol)， 溶于 10ml丙酮和 10ml水的混合液中。 加 入 Pt共 0.16g (0.7mmol), 40°C反应 24h。 TLC (PE: EA=1 :1 ) 监测， 反应完毕。 过滤， 加入 EA50ml后， lmol/L的稀盐酸 5ml酸化， 至 PH等于 2后， 饱和 NaCl 溶液 20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、 40°C旋蒸后，柱层析（PE: EA=2:1 )， 得固体 （安立生坦 S- I ) 1.6g， 收率 60.8%， 99.96 % ee。

MS: [M+Na]+:40L13。 实施例 30

IV 称取（化合物 IV ) 8.6g (33mmol) ,溶于 70mL 四氢呋喃中。加入 3g KH ₂ PO ₄ 和 6g K ₂ HPO ₄ 的 35ml水溶液、 TEMPO 52mmg(0.3mmol)、次氯酸钠 9.7g(0.13mol)， 四丁基氯化铵 0.9g， 室温下搅拌反应 12h。 TLC (PE: EA=2:1 ) 监测， 反应完毕。 冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠， 100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓盐酸调节 PH=2后， 用 200mL 乙酸乙酯和 50ml水稀释后，再用饱和食盐水 150mL洗涤，无水 Na ₂ SO ₄ 干燥。 过滤， 将滤液旋干后， 环己垸重结晶， 得 (化合物 V " )白色固体 6.5g， 收率 81%。

MS: [M+Na] ⁺ :265.1 应当明白， 前述内容是例举和解释性的， 它仅供阐述本发明和其优选的实施 方式用。 通过常规的实验， 所述领域的技术人员能容易地了解在不背离本 发明精 神做出明显的修饰和改变。