ZHANG YI (CN)
CHENG RONGDE (CN)
PENG LINGCHAO (CN)
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EP2062874A1 | 2009-05-27 |
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北京国浩君伍知识产权代理事务所(普通合伙) (CN)
权 利 要 求 书 1、 一种制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其特征在于该方法包括 下述步骤: XV ( 1 )、 式 IX所示化合物 4-溴- 1-曱氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯在醚类 溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂在 - 25°C ~ 20Ό温度条件下 反应, 制备得式 XXII所示中间体; IX XXII (2)、 式 XIX所示化合物在惰性溶液中、 温度为 -10°C ~25°C条件下进 行曱磺酰化反应, 制备式 XX所示中间体, 式中: Ms为曱磺酰基; XIX XX (3)、 式 XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、 温度为 35°C至溶 剂回流温度条件下进行取代反应, 制备得式 XXI所示中间体; XX XXI (4)、 步骤(1) 中制得的式 XXII所示中间体与步骤(3) 中制得的式 XXI所示中间体, 在醚类溶剂中, 有含铁的催化剂存在下, 温度为 - 25°C~ 55°C条件下通过偶联反应制备式 XV化合物; 其中上述反应步骤中式 XV、 式 XIX、 式 XX和式 XXI中的 R1均为叔丁氧 羰酰基或苄氧羰酰基。 2、 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于: 所述步骤(1 ) 中的醚类 溶剂选自乙醚、 四氢呋喃、 乙二醇二曱醚中的一种。 3、 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于: 所述步骤(2 ) 中的惰性 溶剂为二氯曱烷或四氢呋喃。 4、 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于: 所述步骤(3 ) 中的酮类 溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种; 所述取代反应中溴化锂用量以摩尔数计 为式 XIX所示化合物的 1. 1 ~ 5倍。 5、 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于: 所述步骤(4 ) 中醚类溶 剂选自乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二曱醚中的任意一种或两种的混合物; 所述 含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种; 所述温度为― 15 °C ~ 20 。C. 6、 一种制备式 I所示阿利克伦的方法, 其特征在于: 所述制备式 I所 示阿利克伦的方法包括权利要求 1 - 5 中任一权利要求所述的方法, 其中制 备式 I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤: ( a )、 权利要求 1 - 5中任一权利要求制得的式 XV化合物与式 VI I所示 化合物在 2-羟基吡啶和三乙胺存在下, 制备式 XXI I I所示化合物; XV + VII XXIII ( b )式 XXI II所示化合物脱去氨基上的 R1, 得式 I所示阿利克伦; 其中式 XV和式 XXIII中 R1均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。 7、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法, 其特征在于: 物的反应在惰性溶剂中进行。 8、根据权利要求 7所述的制备式 I所示阿利克伦的方法, 其特征在于: 所述惰性溶剂选自二氧六环或甲苯中的一种。 9、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法, 其特征在于: 所述 R1为叔丁氧羰酰基时,在温度为 - 25°C ~ 0°C条件下,酸作用脱去 R1基, 所用酸选自三氟乙酸、 氯化氢或浓疏酸中的一种。 10、根据权利要求 6所述的制备式 I所示阿利克伦的方法,其特征在于: 所述 R1为苄氧羰酰基时, 在温度为 20°C ~ 60° ( 、 压力为 1至 10大气压、 钯 /碳催化剂存在下, 催化加氢脱去 |
技术领域
本发明属于药物的制备方法技术领域,具体涉 及一种制备阿利克伦及阿 利克伦中间体的方法。 背景技术
阿利克伦( Al iskiren, I )是一种作用于腎素血管紧张素醛固酮系统(RA S) 的第二代肾素抑制剂, 临床上, 以阿利克伦半富马酸盐(Ras i lez® )的形式 使用, 美国 FDA于 2007年 5月份批准上市。
阿利克伦的化学名为:(2S, 4S, 5S, 7S) - 5- N- (2-氨基曱酰基- 2-曱基 丙基) -4-羟基- 2-异丙基 -7- [4-甲氧基- 3- (3-甲氧基丙氧基)苄基] -8-曱基 壬酰胺(CAS No: 173334-57-1 ), 化学结构如式 I所示:
US7132569, WO0208172, US5559111 (等同专利 CN1266118 ), US5606078, CN101016253, W02007/045421, EP2062874, Helvet ica Chimica Acta ( 2005, 3263-3273 )等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方 。
US7132569. W00208172等才艮道以 2- (3-甲氧基丙氧基)-4- ( (R) - 2- (溴曱 基) -3-曱基丁基) -1-曱氧基苯(II )与 (2S,4E) - 5-氯 -2-异丙基 -4-戊烯酸 衍生物(III )经偶联反应制备式 IV化合物; 式 IV化合物经卤代内酯化反应 得式 V化合物, 然后与叠氮化物通过取代反应得式 VI化合物; 式 VI化合物与 3-氨基- 2, 2-二曱基丙酰胺(VI I )在 2-羟基吡啶、 三乙胺存在下, 开环得式 VI I I化合物; 最后催化加氢制备阿利克伦( I ), 如反应式 1所示。
该专利制备方法中, 利用手性原料式 I I和式 I I I化合物制备式 IV化合物。 然而, 式 IV化合物的后续制备反应中, 如卤代内酯化反应, 特别是式 V化合 物与叠氮化物的取代反应等, 收率低, 副产物多, 不利于工业生产。
US5559111 (等同专利 CN1266118 ), US5606078等报道了以 4-溴 -1-曱氧 基- 2- (3-曱氧基丙氧基)苯( IX )为原料, 与式 X化合物通过格氏反应制备 式 XI化合物的方法, 如反应式 2所示:
反应式 2:
IX X XI
上述专利制备方法中, 式 X化合物的制备由式 XI I化合物通过多步反应 制备, 其关键步骤需用氢化钠三叔丁氧基铝、 二异丙基氢化铝等选择性还原 制备醛, 反应条件苛刻, 如反应式 3:
上述反应式 2所得的式 XI化合物经过多步催化加氢反应,保护和去保 等多步反应可制备阿利克伦(1 )。 该制备方法中, 为减少催化加氢过程的副 产物, 需要分步催化加氢, 还原叠氮基并脱去羟基; 并且, 需要对游离的羟 基进行必要的保护和去保护, 制备路线步骤多,操作繁瑣, 时间长, 收率低, 并且原料式 X化合物的生产成本高。
W02007/045421 艮道 ί一种改进的方法,以 4-溴- 1-曱 2-(3-曱 丙氧基)苯(IX )为原料,与式 XII I化合物通过格氏反应制备式 XIV化合物, 然后通过催化氢化反应, 还原酮基, 制备式 XV- A化合物, 如反应式 4所示。
反应式 4:
上述制备方法中, 式 XIII化合物的制备避免了氢化钠三叔丁氧基铝 二 异丙基氢化铝等昂贵试剂的使用, 但增加了部分反应步骤。 此外, 式 XIV化 合物还原酮基制备式 XV- A化合物的步骤, 反应时间长, 催化剂用量大, 需 多次加入, 操作要求高。
EP2062874A1提供了制备式 XVI化合物的制备思路, 由式 XVI化合物经 过卤代反应制备式 XVII化合物。 式 IX化合物或式 XVII化合物两者任选之 一, 先与金属镁反应, 制备格氏试剂, 再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙 酮铁(Fe (acac) 3 )作用下, 偶联得式 XVII I化合物, 如反应式 5所示:
反应式 5:
EP2062874A1中, 式 XVIII化合物与 3- J_- 2, 2-二曱基丙酰胺 (VII ) 反应, 再还原叠氮基得到阿利克伦(1)。 该专利中, 未给出具体实验操作, 偶联反应溶剂为 N-曱基吡咯烷酮。我们实验发现: 1)式 IX化合物的格氏试 剂制备困难; 2)式 XVII和 XVIII化合物乙酰丙酮铁存在下不稳定, 产物式 XVIII化合物收率极低。
由此可见, 现有阿利克伦的制备技术中, 不同程度上存在原料成本高, 反应操作复杂, 副产物控制困难, 反应时间长等缺陷。 因此, 研究新的阿利 克伦及其中间体的制备方法, 以克服现有技术的缺陷, 是必要和有意义的。 发明内容
本发明的目的是为了解决现有阿利克伦制备技 术中存在的原料成本高、 反应操作复杂、 副产物难于控制、 反应时间长等缺点, 提供了一种新的制备 阿利克伦及其中间体的方法。
本发明的技术方案如下:
一种制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法,其中该方法包 下述步骤: ( 1 )、 式 IX所示化合物 4-溴- 1-曱氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯在醚类 溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂 在 - 25 ~ 20°C温度条件下 反应, 制备得式 ΧΧΠ所示中间体;
IX XXII
( 2 )、 式 XIX所示化合物在惰性溶液中、 温度为 - 10°C ~ 25°C条件下进 行曱磺酰化反应, 制备式 XX所示中间体, 式中: Ms为曱磺酰基;
XIX XX
( 3 )、 式 XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、 温度为 35°C至溶 剂回流温度条件下进行取代反应, 制备得式 XXI所示中间体;
XX XXI
( 4 )、 步骤(1 ) 中制得的式 XXI I所示中间体与步骤(3 ) 中制得的式 XXI所示中间体, 在醚类溶剂中, 有含铁的催化剂存在下, 温度为 - 25°C ~ 55 条件下通过偶联反应制备式 XV化合物;
其中上述反应步骤中式 XV、 式 XIX、 式 XX和式 XXI中的 R 1 均为叔丁氧 羰酰基或苄氧羰酰基。
上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其中所 述步骤(1 ) 中的用于溶解 4-溴- 1-甲氧基 -2- (3-曱氧基丙氧基)苯的醚类溶 剂选自乙鲢、 四氢呋喃或乙二醇二曱醚中的一种。
上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其中所 述步骤(2 ) 中的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
上述技术方案申所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其中所 述步骤(3 ) 中的酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种; 所述取代反应中 溴化锂用量以摩尔数计为式 XIX所示化合物的 1. 1 ~ 5倍。
上迷技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其中所 述步骤(4 ) 中醚类溶剂选自乙醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意 ""种 或两种的混合物, 所述含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中 的一种, 所 述温度为- 25 °C ~ 55。C ; 本步骤中所述的温度优选- 15 °C ~ 20°C, 更优选 0 °C ~ 20°C。
一种制备式 I所示阿利克伦的方法,所述制备式 I所示阿利克伦的方法 包括上述技术方案中所述的制备式 XV所示阿利克伦中间体的方法, 其中制 备式 I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤:
( a )、 上述技术方案中制得的式 XV化合物与式 VI I所示化合物在 2-羟 基吡啶和三乙胺存在下, 制备式 XXI 11所示化合物;
I
其中式 XV和式 XXI I I中 R 1 均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法, 其中所述步骤(a ) 中由式 XV化合物与式 VI I所示化合物制备式 XXI I I所示化合物的反应在惰 性溶剂中进行。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法,其中所述惰性溶剂 选自二氧六环或曱苯中的一种。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法,其中所述 R 1 为叔丁 氧羰酰基时, 在温度为 - 25°C ~ 0°C条件下, 酸作用脱去 R 1 基, 所用酸选自 三氟乙酸、 氯化氢或浓硫酸中的一种; 本步骤中所述温度优选- 20°C ~ - 5°C; 所述温度最好为 - 15°C ~ - 10°C。
上述技术方案所述的制备式 I所示阿利克伦的方法,其中所述 R 1 为苄氧 羰酰基时, 在温度为 20°C - 60° ( 、压力为 1至 10大气压、钯 /碳催化剂存在 下, 催化加氢脱去 R 1 ; 本步骤中所述温度优选 25°C ~ 45°C、 压力优选 2至 7 个大气压; 所述温度最好为 30°C ~ 40°C、 压力最好为 4至 6个大气压。
本发明具有以下有益效果:
1、现有技术中的式 XV I I和 XV 111化合物在乙酰丙酮铁存在的环境下不 稳定, 由式 IX化合物与金属镁制备的格氏试剂与式 XVI I化合物反应, 目标 产物式 XVII I化合物收率极低; 在本发明专利申请中将式 IX所示化合物先 与异丙基氯化镁和正丁基锂反应制得芳基镁锂 试剂式 ΧΧΠ化合物, 芳基镁 锂试剂式 XXI I化合物与式 XXI化合物在温和条件下,可以通过反应步骤( 4 ) 所述反应, 制备式 XV化合物。
2、 与现有的阿利克伦的合成方法相比, 本发明的制备方法具有原料成 本低、 合成方法简便、 易于工业化等优点。 ' 具体实施方式:
为使本发明的技术方案便于理解, 以下结合具体实施方式对本发明 作进一步的说明, 以下实施例中所述收率为摩尔收率。 实施例 1:中间体 { (IS, 3S) -1- ( (2S, 4S) -4 异丙基- 5-氧代-四氢呋喃 - 2 -基) -3- ί4-曱氧基 -3- (3 -甲氧基-丙氧基) -苄基] -4-曱基-戊基 } -氨 基曱酸叔丁酯 (XV- A ) 的制备:
[第一步]: [ (IS, 3S) -3-羟曱基- 1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢 呋喃 -2-基)- 4-甲基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯 (XIX- A) 的制备: 、 根据 US5606078例 7的方法合成。
[第二步]: [(lS,3S)-3-溴甲基 -1- ((2S,4S)-4-异丙基 - 5-氧代-四 氢呋喃 -2-基) -4-曱基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯 (XXI- A) 的制备:
氮气保护下, 装有氮气导气管、 恒压漏斗、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中, 依次加入 [(IS, 3S)-3-羟甲基 - l-((2S,4S)-4-异丙 基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基) -4-曱基-戊基] -氨基曱酸叔丁酯(式 XIX- A 化合物)( 25. Og, 70mmol ),三乙胺( 9.2g, 91mmol ),二氯曱烷( 135mL ), 搅拌溶解, ;水水浴冷却降温至 0-5°C。 在此温度下, 緩慢滴加甲磺酰氯
( 8.8g, 77mmol )„ 滴毕, 继续反应 1小时; 撤去冰水浴, 升至室温, 反应 4小时, TLC检测原料基本消失。 将反应液转入分液漏斗, 加入去 离子水(50mL), 分层; 水层用二氯曱烷 ( 30mL)提取两次, 合并有机 相, 依次饱和食盐水( 50mL)、 去离子水洗涤( 50mL), 有机相用无水石克 酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩回收溶剂, 所得残余物为式 XX-A化合物。
装有回流冷凝管 (末端装有干燥管)、 机械搅拌和温度计的 250mL 圆底烧瓶中, 依次加入上步式 XX-A 化合物, 加入粉细的无水溴化锂
( 15.2g, 175mmol )和丙酮 ( 120mL), 搅拌下, 加热至回流温度, 反应 15小时左右, TLC检测原料消失。 冷却, 减压回收溶剂。 残余物加入二 氯曱烷 ( lOOmL) 和去离子水( 50mL), 分层; 水层用二氯曱烷 ( 30mL ) 提取一次,合并有机相,依次饱和食盐水( 30mL )、去离子水洗涤( 30mL ), 无水硫酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩回收溶剂, 残余物通过短硅胶柱纯化 后, 得式 XXI- A化合物 (26.8g, 两步收率 91%)。
蜡状物, MS m/z 421.1 (M+H) + ;
: H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 4.50-4.45 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.23—2.15 (m, 3H) , 1.89—1.80 (m, 2H) , 1.64-1.53 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.06 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99—0.91 (m, 9H) ppm。
[第三步] {(1S, 3S)-1-((2S, 4 S)- 4 -异丙基 -5-氧代 -四氢呋喃- 2 - 基) -3- [4 -甲氧基- 3- (3-甲氧基-丙氧基) -苄基] -4-甲基-戊基 } -氨基甲 酸叔丁酯 (XV-A) 的制备 。^
ol. Wt.: 535.71
xv. A
氮气保护下, 150mL反应瓶中加入 4-溴- 1 -曱氧基- 2- (3-甲氧基丙氧 基)苯(式 IX化合物)( 8.3g, 30mmol), 无水四氢呋喃 ( 60mL ), 冰水 浴冷却下搅拌 10 分钟, 然后緩慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液 ( 6.8mL, 1.5mol/L), 滴完后继续搅拌 15分钟, 再滴加正丁基锂的正 己烷溶液(8.0mL, 2.5mol/L), 滴完后继续反应 4小时, 得芳基镁锂试 剂式 XXII化合物, 直接投入下一步反应。
氮气保护下, 250mL 反应瓶中加入 {(1S,3S)- 1- ((2S, 4S 4-异丙基 - 5 -氧代 -四氢呋喃- 2-基)- 3- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基 -西氧基) -苄 基]- 4-曱基-戊基 } -氨基曱酸叔丁酯 (式 XXI - A 化合物) ( 8.4g, 20mmol ), 乙酰丙酮铁( 356mg, lmmol ), 氮气置换两次后, 加入无水四 氢呋喃(60mL), 搅拌溶解。 冷却降温至- 20°C后, 緩慢滴加上一步制备 式 XXII化合物的溶液, 滴毕, 继续在此温度下反应 3小时, 然后緩慢 升至室温并搅拌过夜, TLC检测原料基本消失。 反应结束后, 冰水浴冷 却下, 用饱和氯化铵溶液( 50mL)淬灭反应, 减压回收溶剂, 残余物用 乙酸乙酯 (lOOmL)提取两次, 合并有机相, 依次饱和食盐水 ( 30mL)、 去离子水洗涤( 30mL), 无水硫酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩回收溶剂, 残余物通过短硅胶柱纯化后, 浓缩得式 XV-A化合物 8. lg, 以式 XXI- A 化合物计算收率为 75%。
熔点: 77— 78°C, MS (m/z): 536.3 (M+H) + ;
'H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 6.71 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.83-3.72 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.3 (s, 3H) , 2.60-2.52 (m, 1H), 2.53—2.47 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.21—1.99 (m, 5H) , 1.67-1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) , 1.25-1.17 (m, 1H), 0.96-0.98 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.81-0.76 (m, 6H) ppm。 实施例 2: 中间体 { (IS, 3S) -1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋 喃 -2-基) -3- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基-丙氧基) -苄基] -4-甲基-戊基} - 氨基曱酸叔丁酯 (XV- A ) 的制备:
本实施例的步骤与实施例 1相同,区别在于本实施例 [第二步]中在 式 XIX- A化合物到式 XX- A化合物的制备过程中用四氢呋喃代替了二氯 曱烷;在 [第三步]由 IX化合物到式 XXII化合物制备过程中用乙醚替代 了四氢呋喃,在由式 XXI- A化合物与式 XXII化合物制备式 XV- A化合物 过程中用乙醚和四氢呋喃混合物替代了四氢呋 喃。 实施例 3: 中间体 { (1S, 3S) - 1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋 喃 -2-基) -3- [4-曱氧基- 3- (3-曱氧基-丙氧基) -苄基] -4-甲基-戊基} - 氨基甲酸苄酯 (XV-B) 的制备:
[第一步] [ (1S, 3S) -3-羟曱基 -1- ( (2S, 4S) - 4 -异丙基 - 5 -氧代-四氢 呋喃- 2-基)- 4 -曱基 -戊基]-氨基曱酸苄酯 (XIX- B) 的制备:
参考 US5606078例 6的方法类似合成。 用氯甲酸苄酯( 17. lg )替代 二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐, 21.0g), 其它条件相同。 制备 [(IS, 3S)- 3 - 羟曱基 - 1- ((2S,4S)- 4-异丙基 - 5-氧代 -四氢呋喃- 2-基)- 4-曱基-戊 基] -氨基甲酸苄酯式 XIX- B化合物 (29.2g, 收率 86% )
熔点: 117— 119°C; MS m/z 392.3 (M+H) +
'Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.25-7.16 (m, 5H), 5.4 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.62-4.45 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.75-1.34 (m, 3H) , 1.15 (d, J = 6.7Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.90 (d, J ; 6.7Hz, 3H) , 0.81 (d, J = 6.8Hz, 3H) ppm„
[第二步〗 [(IS, 3S) - 3-溴曱基 - 1- ( (2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢 呋喃- 2-基) -4-曱基-戊基] -氨基甲酸苄酯 ( XXI-B )
根据实施例 1 中 [第二步]的方法, [(IS, 3S)- 3-羟曱基 -1- ((2S, 4S) -4-异丙基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基) -4-曱基-戊基] -氨基曱酸苄酯 (式 XIX- B化合物 ) ( 27.4g,70mmol )替代式 XIX- A化合物,丁酮 ( HOmL) 替代丙酮, 其它方法相同。 制备目标化合物 XXI-B ( 28.6g, 两步收率 89% )。
蜡状物, ESI- MS m/z 455.1 (M+H) +
! H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.24—7.11 (m, 5H) , 5.43 (m, 1H), 5.22
(m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.75—2.63 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 3H) , 1.95-1.86 (m, 2H) ,
1.67-1.58 (m, 2H) , 1.07 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99 (d, J - 6.8Hz,
3H), 0.97—0.89 (m, 6H) ppm.
[第三步] {(1S, 3S)- 1-(( 2 S, 4 S)- 4 -异丙基 - 5-氧代 -四氢呋喃- 2 - 基) -3- [4-甲氧基 -3- (3-甲氧基-丙氧基) -苄基] -4-曱基-戊基 } -氨基曱 酸苄酯 (XV-B) 的制备:
氮气保护下, 150mL反应瓶中加入 4-溴- 1-甲氧基 -2- (3-甲氧基丙氧 基)苯(式 IX化合物)( 8.3g, 30mmol), 无水四氢呋喃 ( 60mL ), 冰水 浴冷却下搅拌 10 分钟, 然后緩慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液 ( 6.8mL, 1.5mol/L), 滴完后继续搅拌 15分钟, 再滴加正丁基锂的正 己烷溶液(8. OmL, 2.5mol/L), 滴完后继续反应 4小时, 得芳基镁锂试 剂式 XXII化合物, 直接投入下一步反应。
氮气保护下, 250mL 反应瓶中加入 [(1S, 3S)- 3-溴曱基 -1- ((2S, 4S) -4-异丙基 -5-氧代-四氢呋喃 -2-基) -4-曱基-戊基] -氨基曱酸苄酯 (式 XXI- B化合物)( 8.2g, 18mmol ), 三氯化铁( 240mg, 1.5mmol ), 氮气置换两次后, 加入无水乙二醇二曱醚( 50mL), 搅拌溶解。 冷却降 温至- 15°C后, 緩慢滴加上一步制备式 XXII化合物的溶液, 滴毕, 继续 在此温度下反应 1小时, 然后緩慢升至盍温并搅拌过夜, TLC检测原料 基本消失。 反应结束后, 冰水浴冷却下, 用饱和氯化铵溶液( 50mL)淬 灭反应, 减压回收溶剂, 残余物用乙酸乙酯 ( lOOmL)提取两次, 合并 有机相, 依次饱和食盐水( 30mL)、 去离子水洗涤( 30mL), 无水疏酸钠 干燥。 过滤, 减压浓缩回收溶剂, 残余物通过短硅胶柱纯化后, 浓缩得 式 XV-A化合物 5.6g, 蜡状物, 以式 XXI-B化合物计算收率为 55%。
MS (m/z): 570.4 (M+H) +
X H-NMR (400 MHz, DMS0): 7.25-7.14 (m, 5H), 6.87 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.92 (t, 2H) , 3.78-3.57 (m, 3H) , 3.45 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.32—2.22 (m, 1H), 1.85-2.10 On, 5H), 1.57-1.50 (m, 2H) , 1.23-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.81 (m, 6H) ppm。 实施例 4: 阿利克伦的制备:
[第一步] ( (1S, 2S, 4S) -4- (2-氨曱酰基 -2-曱基丙基 -氨基曱酰 基) -2-羟基 -1- { (S) -2- [4-曱氧基 -3- (3-甲氧基丙氧基) -苄基] -3-甲基 丁基 }-5-甲基-己基) -氨基曱酸叔丁酯 (ΧΧΠΙ-Α) 的制备:
氮气保护下, 50mL反应瓶中, 依次加入 {(1S, 3S)-1-((2S,4S)- 4-异 丙基- 5-氧代-四氢呋喃 -2-基) -3- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基 -丙氧基) -苄 基] -4-曱基 -戊基 } -氨基曱酸叔丁酯(式 XV- A化合物)( 5.4g, lOmmol ), 2-羟基吡啶(4.8g, 5mmol ), 三乙胺 ( 20mL), 搅拌溶解后, 加入 3 -氨 基- 2-双甲基丙酰胺 (式 VII化合物)( 1.6g, 14mmol) , 加热至 80°C, 反应 18 小时, TLC检测原料基本消失, 减压蒸馏至小体积, 冷却。 加 入乙酸乙酯( 100mL), 依次饱和食盐水( 30niL)、 去离子水洗涤( 30mL), 无水硫酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩, 残余物通过短硅胶柱纯化后, 浓缩 得式 XXII I-A化合物 5. lg, 蜡状物, 以式 XV-A化合物计算收率为 78%。
MS m/z 652.6 (M+H) +
'H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 6.76-6.67 (m, 3H) , 6.55 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.82 (brs, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11-4.08 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.55 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.52-3.43 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H) , 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.43 (s, 9H) , 1.21 (s, 7H) , 0.92 (m, 6H), 0.81 (m, 6H)。
[第二步]阿利克伦的获得:
氮气保护下, lOOmL 反应瓶中, 加入二氯曱烷 (40mL) 和三氟乙酸 ( lOmL), 冰盐浴冷却至 -15° ( 。 搅拌下, 一次加入((IS, 2S, 4S)- 4-(2- 氨曱酰基- 2-曱基丙基-氨基甲酰基)- 2-羟基 -1-{(S)- 2- [4-甲氧基 -3-(3-曱氧基丙氧基)-苄基] - 3-曱基丁基}- 5-曱基-己基) -氨基甲酸叔 丁酯(式 XXIII- A化令物)( 6.5g, lOmmol ), 于此温度下继续反应, 至 TLC检测原料基本消失。 反应结束后, 控制反应液温度小于 0°C, 滴加 氢氧化钠水溶液( lmol/L) 中和。 分出有机相, 水相用异丙醚 ( 30mL) 提取三次,合并有机相,依次饱和食盐水( 30mL )、去离子水洗涤( 30mL ), 无水硫酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩, 残余物通过短硅胶柱纯化后, 浓缩 得式阿利克伦(1 )4.4g,蜡状物, 以式 XXIII- A化合物计算收率为 75%。 MS m/z 552.6 (M+H) +
^-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 6.88-6.75 (m, 3H) , 4.08-4.04 (t, J = 6.3Hz 2H), 3.79 (s, 3H), 3; 60-3.55 (t, J = 6.3Hz 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.30-3.25 (m, 3H) , 2.69 (m, 2H) , 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.78-1.35 (m, 7H), 1.10 (m, 6H), 0.90 (m, 12H) ppm。 实施例 5: 阿利克伦的制备:
本实施例的操作过程与实施例 4相同, 区别在于: 在 [第二步]中用 浓硫酸替代了三氟乙酸, 冰盐浴冷却至 - 25 。 实施例 6: 阿利克伦的制备:
[第一步] ((lS,2S,4S)-4- (2-氨曱酰基 -2-曱基丙基-氨基曱酰 基) -2-羟基 -1- { (S) -2- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基丙氧基) -苄基] -3-曱基 丁基 }- 5-甲基-己基) -氨基曱酸苄酯 (XXIII- B) 的制备: 氮气保护下, 50mL反应瓶中, 依次加入 {(1S, 3S)- 1- ((2S, 4S)-4- 异丙基 -5-氧代-四氢呋喃 -2-基) -3- [4-甲氧基 -3- (3-曱氧基-丙氧基) - 苄基] -4-曱基-戊基 } -氨基甲酸苄酯(式 XV- B化合物)( 5.7g, lOmmol ), 2-羟基吡啶(4.8g, 5mmol ), 甲苯(20mL), 三乙胺( lOmL), 搅拌溶解 后, 加入 3 -氨基 -2-双甲基丙酰胺 (式 VII化合物)( 2. lg, 18mmol) , 加热至回流, 反应 16 小时, TLC检测原料基本消失, 减压蒸馏至小体 积, 冷却。 加入乙酸乙酯 (lOOinL), 依次饱和食盐水 (30mL)、 去离子 水洗涤( 3QmL), 无水疏酸钠干燥。 过滤, 减压浓缩, 残余物通过短硅 胶柱纯化后, 浓缩得式 ΧΧΠΙ-Β化合物 5.6g, 蜡状物, 以式 XV-B化合 物计算收率为 82%。
MS m/z 686.1 (M+H) +
'Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.25-7.14 (m, 5H) , 6.85-6.76 (m, 3H), 6.41 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 5.78 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.13-4.10 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61—3.57 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.57 (s, 3H) , 3.52-3.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25—2.05 (m, 3H) , 1.96 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H) , 1.68-1.59 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 0.91 On, 6H), 0.83 (m, 6H) ppm 0
[第二步]阿利克伦的制备:
氢化釜中, ((1S, 2S, 4S)-4- (2-氨曱酰基- 2-曱基丙基-氨基甲酰 基) - 2-羟基- 1- { (S) -2- [4-曱氧基 -3- (3-曱氧基丙氧基) -苄基] -3-申基 丁基 }- 5-曱基-己基)-氨基曱酸苄酯 (式 ΧΧΠΙ-Β 化合物) ( 6.8g, lOmmol )溶于甲基叔丁基醚( lOOmL), 5%钯碳( 0.5g ); 于 3个大气压、 25°C下氢化 16 小时, TLC检测原料消失。 反应液过滤, 催化剂用曱基 叔丁基醚( 50mL)洗涤。 合并滤液, 减压浓缩, 残余物通过短硅胶柱纯 化后, 浓缩得阿利克伦( I) 4.8g, 蜡状物, 以式 XXIII- B化合物计算 收率为 86%。 所得产物分析数据与实施例 8所得产物完全一致。 以上所述, 仅为本发明的较佳实施例, 并非对本发明作任何形式上和实 质上的限制, 凡熟悉本专业的技术人员, 在不脱离本发明技术方案范围内, 当可利用以上所揭示的技术内容, 而作出的些许更动、修饰与演变的等同变 化, 均为本发明的等效实施例; 同时, 凡依据本发明的实质技术对以上实施 例所作的任何等同变化的更动、 修饰与演变, 均仍属于本发明的技术方案的 范围内。