La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale :

qui présentent des propriétés antileucémiques et antitumorales remarquables.

Dans la formule générale (I) : R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétéro- cyclyle azoté, et Ar représente un radical aryle.

Plus particulièrement, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou tin radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclique azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ar représente un radical phényle ou - ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonylamino et Ar représente un radical phényle.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle représente un radical benzoyle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (I) dans laquelle R\ représente un radical tbutoxycarbonyle correspondent à ceux qui font l'objet du brevet européen EP 0 253 738.

Selon le procédé qui est décrit dans la demande internationale PCT WO 92/09589, les dérivés de formule générale (I) peuvent être obtenus par : - condensation d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :

(II)

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical t.butoxycarbonyle et R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles, ou un radical aryle, ou bien R'2 et R'3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, sur la baccatine El ou la désacétyl-10 baccatine III protégée de formule générale :

dans laquelle G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R'2, R'3, Gj, G2 et Boc sont définis comme précédemment,

- traitement en milieu acide du produit de formule générale (IV) dans des conditions qui sont sans effet sur Gj et G2 pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Gj et G2 sont définis comme précédemment,

- traitement du produit de formule générale (N) par un réactif convenable pour introduire un radical benzoyle ou R2-O-CO-, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, G\ et G2 sont définis comme précédemment, et

- remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 du produit de formule générale (NI) par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale

(I). II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus :

1) en estérifiant la baccatine El ou la désacétyl-10 baccatine lu de formule générale (m) dans laquelle Gj et éventuellement G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, de préférence, un radical trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle et plus particulièrement encore un radical R5-O-CO- dans lequel R5 est défini ci-après au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone , ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou

plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien, R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R3, R4, R5, G et G2 sont définis comme précédemment.

2) en remplaçant les groupements protecteurs des fonctions hydroxy et amino du produit obtenu de formule générale (VIII) par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment,

3) en traitant le produit obtenu de formule générale (IX) par un réactif qui permet d'introduire un substituant Rj sur la fonction amino pour obtenir un produit de formule générale (I).

Selon la présente invention, l'estérification de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III protégée de formule générale (III) au moyen d'un acide de formule générale (Vu) dans laquelle R5 représente de préférence un radical trichloro-

2,2,2 éthyle ou trichlorométhyl-2 isopropyle, peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un diimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une

aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre -10 et 90°C. Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'estérification en opérant dans un hydrocarbure aromatique à une température voisine de 20°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride de formule générale :

dans laquelle Ar, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, R5 représentant de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou trichlorométhyl-2 isopropyle, en présence d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le diisopropyléther, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou d'anhydride mixte de formule générale :

dans laquelle Ar, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, R5 représentant de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou trichlorométhyl-2 isopropyle, et X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy ou aroyloxy, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une amine aliphatique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine ou une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les cétones, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 10 et 80°C, de préférence voisine de 20°C.

De préférence, on utilise un dérivé activé de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy contenant 1 à 5 atomes de carbone, aroyloxy dans lequel la partie aryle est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome) et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy.

Le remplacement par des atomes d'hydrogène des groupements protecteurs des fonctions hydroxy et amino du produit de formule générale (VIII), dans laquelle R5 représente, de préférence, un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2, Gj et éventuellement G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou

(trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle et est effectué généralement par traitement par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique

tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre. Le remplacement par des atomes d'hydrogène des groupements protecteurs des fonctions hydroxy et amino du produit de formule générale (VHI), dans laquelle R5 représente , de préférence, un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2, G\ et éventuellement G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, de préférence, un radical trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle est effectué généralement par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C, pour remplacer les groupements protecteurs Gi et éventuellement G2, et par traitement par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre pour remplacer R5.

Le remplacement des groupements protecteurs du produit de formule générale (VIII) par des atomes d'hydrogène peut être également effectué par réduction électrolytique.

L'introduction d'un substituant Rj sur la fonction amino du produit de formule générale (IX) est effectuée par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :

R2-O-CO-Y (XII)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-OR2 en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, un ester aliphatique comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.

L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification en milieu basique de l'ester de formule générale :

dans laquelle Ar, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, potassium, sodium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.

L'ester de formule générale (XDI) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :

dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment éventuellement sous forme d'un dialkylacétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :

Ar _^ .COOR ₆

> ^" (XV)

R ₅ -0-CO-NH OH

dans laquelle Ar, R5 et R sont définis comme précédemment, sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort minéral, tel que l'acide sulfurique, ou organique tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont les hydrocarbures aromatiques.

Le produit de formule générale (XV) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589.

L'anhydride de formule générale (X) peut être obtenu en faisant réagir un agent de déshydratation tel que le dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 30°C.

L'acide activé de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un halogénure de sulfuryle, de préférence le chlorure, ou d'un produit de formule générale :

R7-CO-Z (XVI)

dans laquelle R7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine à une température comprise entre 0 et 30°C. Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 11,7 g (60 mmoles) de phénylisosérinate (2R.3S) de méthyle et de 5,22 g de pyridine dans 180 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, en 50 minutes, à 0°C, 9,48 cm3 de chlorure de trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. On laisse revenir la température du mélange réactionnel remonter au voisinage de 20°C tout en agitant pendant 3 heures. La solution est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N puis par 2 fois 50 cm3 d'eau. Après séchage et concentration sous pression réduite de la phase organique, le résidu est repris par 300 cm3 de cyclohexane. Le solvant est alors concentré partiellement sous pression réduite (60 kPa) à 40°C jusqu'à apparition des premiers cristaux. Le précipité ainsi obtenu est isolé par filtration puis lavé au cyclohexane et séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 86 , 19,1 g d'hydroxy-2 phényl-3 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonylamino)-3 propionate (2R.3S) de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de RMN du proton (360 MHz ; DMSO-d£ ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,12 (d, J = 9,2, 1H) ; 7,20 (M, 5H) ; 5,63 (M, 1H) ; 4,89 (dd, J = 5,1 et 9,2, 1H) ; 4,77 et 4,67 (syst AB, J = -12,3, 1H) ; 4,29 (m, 1H) ; 3,46 (s, 3H). A une solution de 11,1 g (30 mmoles) d'hydroxy-2 phényl-3 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonylamino)-3 propionate (2R,3S) de méthyle et de 3,24 g de méthoxy-2 propène dans 100 cm3 de toluène on ajoute 151 mg de paratoluène sulfonate de pyridinium. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à ébullition. On ajoute en 2 heures 50 cm3 d'une solution toluénique contenant 19,5 g de méthoxy-2 propène. On effectue une distillation jusqu'à l'obtention de 80 cm3 de distillât. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, traité au bicarbonate de sodium puis lavé à l'eau. La solution organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 14,5 g de produit brut huileux qui est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90-10 en volumes). On isole 5,68 g de méthoxycarbonyl-5 diméthyl-2,2 ρhényl-4 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-1,3 (4S,5R) pur (rendement = 46 %) et 4,95 g de méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 isobutényl-2 phényl-4 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-1,3 (4S,5R) pur (rendement = 36,7 %).

EXEMPLE 2

On ajoute une solution méthanolique de potasse à 6 % (p/v) à une solution de 1,24 g (3 mmoles) de méthoxycarbonyl-5 diméthyl-2,2 phényl-4 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-1,3 (4S.5R). Le mélange réactionnel est maintenu pendant 4 heures, sous agitation, à une température voisine de 20°C. Après addition de 5 cm3 d'eau et agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec. Le résidu huileux est repris par 20 cm3 d'eau et extrait par 2 fois 20 cm3 d'éther diisopropylique. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 2 puis est extraite par 20 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 96 %, 1,15 g de carboxy- 5 diméthyl-2,2 phényl-4 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-1,3 (4S.5R).

Des résultats analogues sont obtenus en utilisant la méthoxycarbonyl-5 méthyl-2 isobutényl-2 phényl-4 (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-11,3 (4S.5R).

EXEMPLE 3

A une solution agitée de 0,95 g de carboxy-5 diméthyl-2,2 phényl-4

(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 oxazolidine-1,3 (4S,5R) et de 1,43 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β taxène-11 et de 0,039 g de diméthylamino-4 pyridine dans 20 cm3 de toluène anhydre, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,495 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures. La dicyclohexylurée est séparée par filtration puis lavée par le toluène. Les phases toluéniques sont rassemblées, lavées successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 78 %, 2,15 g de (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β taxène-11 yle-13α.

EXEMPLE 4

A une solution agitée de 1,28 g du produit obtenu à l'exemple 3 dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,65 g de zinc en poudre puis, en 5 minutes, goutte à goutte, 1,8 cm3 d'acide acétique glacial. On note une légère exothermie et un dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors maintenu à 45°C pendant 90 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le zinc est séparé par filtration puis lavé à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par du toluène. La solution obtenue est à nouveau concentrée à sec sous pression réduite. Cette opération est répétée une première fois avec de l'heptane puis avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle. Cette solution est alors extraite par 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N. La phase aqueuse est neutralisée par addition d'une solution de soude IN. On ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis on ajuste le pH à 8 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séparation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases

organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 49 %, 0,355 g d'amino- 3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7α,10α oxo-9 taxène-11 yle-13 .

EXEMPLE 5

A une solution de 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 4 dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,108 g de dicarbonate de di-tertbutyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20°C. Après addition de 20 cm3 d'eau, le mélange réactionnel est extrait par 3 fois 15 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases aqueuses sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, 0,395 g de tert.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α.