La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ qui présentent des propriétés antileucémiques et antitumorales remarquables. Dans la formule générale (I) : R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle azoté, et Ar représente un radical aryle.

Plus particulièrement, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la-partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ar représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonylamino et Ar représente un radical phényle.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical tbutoxycarbonyle correspondent à ceux qui font l'objet du brevet européen EP 0 253 738.

Selon le procédé qui est décrit dans la demande internationale PCT WO 92/09589, les dérivés de formule générale (I) peuvent être obtenus par :

- condensation d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Boc représente le radical tbutoxycarbonyle et R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles, ou un radical aryle, ou bien R'2 et R'3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, sur la baccatine ni ou la désacétyl-10 baccatine III protégée de formule générale :

dans laquelle Gi représentf un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un raccal acétyie ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R'2, R'3, Gj, G2 et Boc sont définis comme précédemment, - traitement en milieu acide du produit de formule générale (IV) dans des conditions qui sont sans effet sur G et G2 pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Gj et G2 sont définis comme précédemment,

- traitement du produit de formule générale (V) par un réactif convenable pour introduire un radical benzoyle ou R2-O-CO-, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R\, et G2 sont définis comme précédemment, et

- remplacement des groupements protecteurs et G2 du produit de formule générale (VI) par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I). II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par :

- condensation d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué ou d'un dérivé de cet acide, sur la baccatine m ou la désacétyl-10 baccatine m de formule générale (III) dans laquelle représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R , R-, G et G2 sont définis comme précédemment,

- déprotection de la chaîne latérale et éventuellement des fonctions hydroxy protégées par Gi et G2 pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment, G'j représente un atome d'hydrogène ou uri groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, puis - éventuellement remplacement des groupements protecteurs G' et éventuellement G'2 du produit de formule générale (IX) par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I).

Selon l'invention, l'estérification du produit de formule générale (lu) est effectuée au moyen d'un acide de formule générale (VII) éventuellement sous forme d'anhydride ou sous forme d'halogénure ou d'anhydride mixte.

De préférence, on utilise un acide de formule générale (VII), ou ses dérivés activés, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux électro-donneurs choisis plus particulièrement dans le groupe des radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le

dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro- 1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre -10 et 90°C. Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'estérification en opérant dans un solvant aromatique à une température voisine de 20°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride de formule :

dans laquelle Ar, R\ et R3 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro- 1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte de formule générale :

dans laquelle Ar, R et R3 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy ou aroyloxy, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une aminé aliphatique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers lus que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que racétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro- 1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, risopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 10 et 80°C, de préférence voisine de 20°C. De préférence, on utilise un dérivé activé de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy contenant 1 à 5 atomes de carbone ou aroyloxy dans lequel la partie aryle est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome) et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy.

La déprotection de la chaîne latérale peut être effectuée en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélanges, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol), ..es éthers (tétrah ^y drofuranne, éther diisopropylique, méthyl Lbutyléther), les esters (acétate d'étk a, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et

30°C. L'acide minéral ou organique peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique ou en excès.

La déprotection peut être également réalisée dans des conditions oxydantes en utilisant par exemple le nitrate d'ammonium et de cérium IV dans un mélange acétonitrile-eau ou la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans l'eau.

La déprotection peut être également réalisée dans des conditions réductrices, par exemple par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur.

Les groupements protecteurs G et G2 sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.

Le remplacement des groupements protecteurs G et éventuellement G2 représentant un radical silylé par des atomes d'hydrogène peut être effectué simultanément avec la déprotection de la chaîne latérale.

Le remplacement des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 pro- poxy)-2 carbonyle, est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.

Ce remplacement peut aussi être effectué par réduction électrolytique. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj et R3 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, potassium, sodium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.

L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale :

R3-CHO (XIII)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'un dialkylacétal ou d'un alkyléther d'énol ou d'un orthoformiate de formule générale :

HC(OR3) ₃ (XIV)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :

Ar COOR ₄

/ \ (XV)

R _r NH OH dans laquelle Ar, Rj et R4 sont définis comme précédemment, de préférence sous forme 2R.3S en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort minéral, tel que l'acide sulfurique, ou organique, tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont les hydrocarbures aromatiques.

Le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (XV) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :

dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. L'acylation es. effectuée par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :

R ₂ -O-CO-Y (XVII)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2 en opérant dans un

solvant organique tel qu'un ester aliphatique comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.

Le produit de formule générale (XVI) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589.

L'anhydride de formule générale (X) peut être obtenu en faisant réagir un agent de déshydratation tel que le dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 30°C.

L'acide activé de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un halogénure de sμlfuryle, de préférence, le chlorure ou d'un produit de formule générale :

R5-CO-Z (XVIII)

dans laquelle R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, méthyle et méthoxy et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore sur un acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire comme la triéthylamine à une température comprise entre 0 et 30°C. Le procédé selon la présente invention est particulièrement utile pour préparer les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Ri représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonyle et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué. Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,25 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 200 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 20 cm3 de solvant. On ajoute 6,34 cm3 de diméthylacétal du p.méthoxybenzaldéhyde en 5 minutes sur le mélange reactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on distille 50 cm3 de solvant puis on distille encore 100 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, en 10 minutes, 80 cm3 de cyclohexane. Le mélange est refroidi à 0-5°C. La bouillie obtenue est filtrée sur verre fritte et le gâteau de filtra- tion est lavé avec 40 cm3 de cyclohexane puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 10,39 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazoli- dine-l,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435,

1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques à en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,11 (s, 9H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (d, J = 5, 1H) ; 5,42 (d large, J = 5, 1H) ; 6,38 (s large, 1H) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).

A une solution de 3,0 g du produit obtenu précédemment dans 27 cm3 de méthanol, on ajoute 14 cm3 d'une solution aqueuse contenant 0,31 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite puis on ajoute 40 cm3 de dichlorométhane. Sous forte agitation, le mélange reactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 1. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, avec un t i -.ment de 94,5 %, 2,88 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 pht_.„yl-4 oxazolidine-1,3 carbαxylique-5-(2R,4S,5R) dont les caracté«,stiques sont les suivantes :

- spec.-e infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 et 705 cm' ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 9H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,61 (d, J = 5, IH) ; 5,42 (d large, J = 5, IH) ; 6,38 (s large, IH) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).

EXEMPLE 2

A une solution agitée de 1,0 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R), de 1,34 g d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 et de 0,061 g de diméthylamino-4 pyridine dans 7,6 cm3 de toluène anhydre, on ajoute, à 0°C, 0,52 g de dicyclohexylcarbodi- imide. On agite pendant 2 heures à une température de 20°C. La dicyclohexylurée est séparée par filtration et lavée avec du toluène. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, une solution saturée d'hydrogé- nocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concen- tration à sec sous pression réduite, on obtient 2,09 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy- 4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α brut dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (CHCI3) : bandes d'absorption caractéristiques à 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,09 (s, 9H) ; 1,18 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) ; 1,67 (s, 3H) ; 1,72 (s, IH) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) ; 2,02 (m, IH) ; 2,13 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,25 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) ; 3,83 (d, J = 7, IH) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,12 (d, J = 8, IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 5, IH) ; 4,61 (d, J = 12, IH) ; 4,78 (ab limite, J = 11, 2H) ; 4,90 (d large, J = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12, IH) ; 5,45 (d large, J = 5, IH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,66 (d, J = 7, IH) ; 6,12 (t, J = 9, IH) ; 6,18 (s, IH) ; 6,39 (s large) ; 6,94 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,42 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H) ; 7,49 (t, J = 5, 2H) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J =V,5, 2H).

A une solution de 0,161 g du produit obtenu précédemment dans 2,1 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 9 μl d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %

(p/p). On agite pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Un dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 ben- zoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α est de 95 .

Le t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13 est transformé en t.butoxycarbonylamino-3 phenyl- 3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy-l,7β,10β taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) dans les conditions décrites dans le brevet EP 0 253 738.

EXEMPLE 3

Une solution de 2,43 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,059 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 60 cm3 de toluène est déshydratée en distillant 5 cm3 de solvant. On ajoute, en 15 minutes, une solution de 1,7 g de diméthylacétal du diméthoxy-3,4 benzaldéhyde dans 14 cm3 de toluène sur le mélange reactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on disitlle 15 cm3 de toluène puis on distille encore 25 cm3. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, sous agitation, 40 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, le résidu est repris par 8 cm3 de diisopropyléther. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, rincé avec du diisopropyléther puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 50 %, 1,7 g de t.butoxycarbonylamino-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (comprimés en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 et 700 cm" ¹ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dg ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 1,00 (s, 9H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,68 (d, 3 = 4, IH) ; 5,31 (mf, IH) ; 6,34 (mf, IH) ; 6,95 à 7,10 (mt, 3H) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H).

A une solution de 1,63 g de l'ester ainsi obtenu dans 25 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,24 g de potasse à 86 %. On agite pendant 40 minutes à une température voisine de 20°C. Après élimination du méthanol par distillation sous pression réduite et acidification du milieu à pH = 3-4 par addition d'acide chlorhydrique IN, le précipité obtenu est séparé par filtration. Le gâteau de filtration est lavé à l'eau puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 %, 1,45 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dont la pureté est de 95 %, et dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (comprimés en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; DMSO dg ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,00 (s, 9H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,55 (d, J = 4, IH) ; 5,23 (mf. IH) ; 6,29 (mf, IH) ; 6,90 à 7,10 (mt,3H) ; 7,30 à 7,50 (mt, 5H).

EXEMPLE 4

A une suspension agitée de 0,155 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy- 3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) et de 0,24 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 2,5 cm3 de toluène anhydre, on ajoute, en une seule fois, à 0°C, 0,076 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,0075 g de dimé- thylamino-4 pyridine. On agite pendant 1 heure à 0°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration. Le gâteau est lavé avec du toluène. Les phases toluéniques réunies sont lavées successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient, avec un rendement quantitatif, 0,435 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730. 1715. 1605, 1520, 1500, 1465. 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 et 695 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 9H) ; 1,17 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1.70 (s, IH) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) ; 2,02 (mt, IH) ; 2,13 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,24 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) ; 3,83 (d, J = 7. IH) ; 3,89 (s, 3H) ; 3.93 (s. 3H) ; 4.12 (d, J = 8, IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 4,5, IH) ; 4,60 (d. J = 12, IH) ; 4,78 (ab limite, 2H) ; 4,89 (d large, J = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12. IH) ; 5.46 (d large, J = 4,5, IH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,66 (d, J = 7, IH) ; 6,13 (t, J = 9, IH) ; 6,15 (s, IH) ; 6,39 (s, IH) ; 6,90 (d, J = 7,5, IH) ; 7,03 (d, J = 1, IH) ; 7,07 (dd, J = 7,5 et 1, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H) ; 7,48 (t, J = 7,5. 2H) ; 7,62 (t. J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H).

A une solution de 0,223 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 2,5 cm3 de méthanol, on ajoute 2 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que°ie rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est de 88 %.

EXEMPLE 5 ^v

Une solution de 0,497 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 0,021 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 0,295 g de diméthoxy-2,4 benzaldéhyde dans 20 cm3 de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 24 heures. L'eau formée pendant la réaction est éliminée au moyen d'un Dean-Stark. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la solution est lavée avec mie solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium à 37 % (p/p) puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après concentration de la phase organique sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 80 %, 0,700 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(4S,5R) sous forme d'un mélange des formes diastéréoisomériques A et B quasi équimoléculaire dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935. 2840, 1760. 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; DMSO d ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,00 (s,

-C(CH ₃ ) ₃ de B) ; 1,22 (s, -C(CH ₃ ) ₃ de A) ; 3.55 (mf. -COOCH3 ou -OCH3 de B) ; 3,87 à 3,85 (mt, -COOCH3 ou -OCH3 de A et B) ; 4,64 (d. J = 4,5, -H5 de B) ; 5,01 (d, J = 2,5, -H5 de A) ; 5,21 (d, J = 2,5, -H4 de A) ; 5.26 (d, J = 4,5, -H4 de B) ; 6,46 [dd, J = 7,5 et 1,5, -Cβϋ ₅ en 2 (-H5) de A] ; 6,52 (s, -H2 de A) ; 6,50-6,65 [mt, -H2 et -C6H5 en 2 (-H5 et -H3) de B + -0^5 en 2 (-H3) de A] ; 7,00 [d, J = 7,5. -C ₆ H ₅ en 2 (-H6) de B] ; 7,30 à 7,55 [mt, 5H, -C ₆ H ₅ en 4 (-H2 à -H6) de A et B].

A une solution de 0,700 g de l'ester obtenu précédemment dans un mélange de 9 cm3 de méthanol et de 3 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,073 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 3 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. La phase aqueuse est lavée avec du toluène puis est acidifiée jusqu'à pH = 3-4 par addi¬ tion d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu est séparé par filtration et le gâteau de filtration est lavé abondamment à l'èau jusqu'à neutralité puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 0,450 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthyl-2,4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'un mélange des formes diastéréoisomériques A et B quasi équimoléculaire dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 et 700 cπr ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; DMSO dβ ; température : 393°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz ; mélange des 2 diastéréoisomères dans la proportion 55/45) : 1,00 (s, -C(CH3)3 de B) ; 1,25 (s, -C(CH ₃ ) ₃ de A) ; 3,75 à 3,85 (mt. 6H, -OCH3 de A et B) ; 4,43 (d, J = 5, -H5 de B) ; 4,77 (d, J = 2, -H5 de A) ; 5.21 (d. J = 2, -H4 de A) ; 5.21 (d, J = 2, -H4 de B) ; 6.42 [dd, J = 7,5 et 1,5, -C ₆ H ₅ en 2 (-H5) de A] ; 6,49 (s, -H2 de A) ; 6,45-6,60 [mt, -H2 et -C ₆ H ₅ en 2 (-H5 et -H3) de B + -C ₆ H ₅ en 2 (-H3) de

A] ; 7,02 [d, J = 7,5, -C ₆ H ₅ en 2 (-H6) de A] ; 7,15 [d, J = 7,5, -C ₆ H ₅ en 2 (-H6) de

B] ; 7,25 à 7,50 [mt. 5H, -C ₆ H ₅ en 4 (-H2 à -H6) de A et B].

EXEMPLE 6

A une suspension agitée de 1,671 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy- 2,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(4S,5R) et de 1,003 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 8 cm3 de toluène anhydre on ajoute, en une seule fois, à 0°C, 0,656 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,0287 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 10 minutes à 0°C puis pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée avec du toluène. Les phases toluéniques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage, filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 1,623 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate- 5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α brut sous forme d'un mélange diastéréoisomérique dont on sépare les constituants par chromatographie liquide sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (75-25 en volumes).

Un des deux diastéréoisomères présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ c ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H)

1,25 (s, 9H) ; 1,30 (s, 3H) ; 1,76 (s, IH) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,05 (mt, IH) 2,17 (s, 3H) ; 2,26 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,34 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) 3,82 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3.95 (d, J = 7, IH) ; 4,14 (d, J = 8, IH) ; 4,30 (d, J = 8, IH) ; 4,62 (d, J = 12, IH) ; 4,80 (ab limite, 2H) ; 4,90 (mt. IH) ; 4,92 (mt, IH) ; 4,92 (d, J = 12, IH) ; 5,36 (d, J = 2, IH) ; 5,63 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,70 (d, J = 7, IH) ; 6,28 (s, IH) ; 6,34 (t, J = 9, IH) ; 6,43 (dd, J = 7,5 et 1,5, IH) ; 6,51 (d, J = 1,5, IH) ; 6,69 (s, IH) ; 7,16 (d, J = 7,5, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 3H) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,67 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH) ; 8,04 (d, J = 7,5, 2H).

L'autre diastéréoisomère présente les caractéristiques suivantes : - spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 et 700 cπr

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz; : 1,10 [s, 9H : -C(CH ) ₃ ] ; 11,16 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,53 (s,

3H : -CH ₃ 19) ; 1,66 (s, IH : -OH 1) ; 1,82 (s, 3H : -CH ₃ 18) ; 2,00 (s, 3H : -COCH3) ; 2,00 (mt. IH : -(CH)-H6) ; 2,12 (dd, J = 15 et 9, IH : -(CH)-H14) ; 2,24 (dd, J = 15 et 9, IH : -(CH)-H14) ; 2,60 (mt, IH : -(CH)-H6) ; 3,82 (d, J = 7, IH : -H3) ; 3,82 (s, 3H : -OCH3) ; 3,90 (s, 3H : -OCH3) ; 4,12 (d. J = 8, IH : -(CH)-H20); 4,26 (d, J = 8, IH : -(CH)-H20) ; 4,55 (d, J = 4, IH : -H5') ; 4,62 (d, J = 12, IH : -O(CH)-H du CCI3CH2OCOO en -7) ; 4,78 (ab, J = 11, 2H : O-CH ₂ du CI3CH2OCOO en -10) ; 4,89 (d large, J = 10, IH : -H5) ; 4,89 (d; J = 12, IH : -O(CH)-H du Cl ₃ CCH ₂ OCOO en -7) ; 5,46 (d large, J = 4, IH : -H4') ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH : -H7) ; 5,65 (d, J = 7, IH : -H2) ; 6,05 (t, J = 9, IH : -H13) ; 6,16 (s, IH : -HIO) ; 6,50 [mt, 2H : -C ₆ H ₅ en 2' (-H3 et -H5)] ; 6,72 (mf, IH : -H2') ; 7,22 [d, J = 7,5, IH : -C ₆ H ₅ en 2* (-H6)] ; 7.30 à 7.50 [mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 4' (-H2 à -H6)] ; 7,48 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H3 et -H5)] ; 7,63 [t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H4)] ; 8,03 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H2 et -H6)].

A une solution de 1,623 g de l'ester brut obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 80 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est de 88 %.

EXEMPLE 7

Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 1,0 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 5,7 cm3 de diméthylacétal de benzaldéhyde dans 250 cm3 de toluène anhydre est chauffée au reflux. On distille 200 cm3 de solvant en 2 heures. La solution est refroidie à une température voisine de 20°C et est lavée avec 50 cm3 d'eau. Après décantation, séchage et concentration à sec de la phase organique, le résidu obtenu est repris dans 14 cm3 de diisopropyléther. La bouillie obtenue est filtrée, rincée et esso¬ rée. On obtient ainsi, avec un rendement de 65 %, 8,4 g de t.butoxycarbonylamino-3 diphényl-2,4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R) sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiqueS-sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (comprimé en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dβ ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,95 (s, 9H) ; 4,26 (mf, IH) ; 5,10 (mf, IH) ; 6,20 (s, IH) ; 7,25-7,55 (mt, 5H).

A une solution de 7,07 g de l'ester obtenu précédemment dans 88 cm3 de méthanol et 22 cm3 d'eau, on ajoute 1,26 g de potasse à 86 %. On agite pendant une nuit à une température voisine de 25°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 2. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé abondamment à l'eau jusqu'à neutralité puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement quantitatif, 7,0 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxy- lique-5-(2R,4S,5R) sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (comprimé en mélange avec KBr) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 et 700 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; DMSO dβ ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 0,98 (s, 9H) ; 3,38 (s, 3H) ; 4,71 (d, J = 4, IH) ; 5,30 (d large, J = 4. IH) ; 6,38 (s, IH) ; 7,25 à 7,55 (mt, 5H).

EXEMPLE 8

A une suspension agitée de 1,25 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) et de 1,08 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 12 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 0,70 g de dicyclohexylcarbodumide et 0,030 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée par du toluène. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 2,27 g d'un produit brut qui est purifié par chromatographie liquide sur., gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 75 %, 1,05 g de t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 όxo-9

bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3250, 3095, 3070, 3030. 2975, 1710. 1500. 1460,1165, 760 et 700 cm- ¹ ;

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz ) : 1,05 (s, 9H) 1,15 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,63 (s, 3H) ; 1,73 (s, IH) ; 1,80 (s. 3H) ; 1.87 (mf, 3H) 2,01 (mt, IH) ; 2,08 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,23 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,58 (mt.lH) 3,81 (d, J = 7, IH) ; 4.10 (d, J = 8. IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 12, IH) 4,61 (d, J = 4, IH) ; 4,78 (ab, J = 11. 2H) ; 4,87 (d largej = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12 IH) ; 5,46 (mt, IH) ; 5,50 (dd. J= 11 et 7, IH) ; 5,63 (d, J = 7. IH) ; 6,13 (mt, IH) 6,13 (s, IH) ; 6,43 (mf, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 10H) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J = 7,5. 2H).

A une solution de 41 mg de l'ester obtenu précédemment dans 0,4 cm3 de méthanol, on ajoute 2,6 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que l'on obtient le t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α avec un rendement de 50 %.

EXEMPLE 9

Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 0,334 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 3,75 cm3 d'orthoformiate de triméthyle dans 70 cm3 de toluène est chauffée au reflux. On distille 4 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C et filtration, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'hexane. La bouillie obtenue est filtrée, rincée et essorée. On obtient ainsi, avec un rendement de 40 %, 4,6 g de t.butoxycarbonyl-3 méthoxy-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine._l,3-(4S,5R), sous forme d'un mélange des diastéréoisomères dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (CH2CI2) : bandes d'absorption caractéristiques à 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745. 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 et 1065 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dβ ; température : 393°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) sur le mélange 65/35 des diastéréoisomères : 1,22 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,43 (s, 3H) ; 3,75 (s. 3H) ; 4.55 (d, J = 3, IH) ; 4,68 (d, J = 8, IH) ; 4,98 (d, J = 8, IH) ; 5,17 (d, J = 3, IH) ; 6,10 (s, IH) ; 6.13 (s. IH) ; 7,20 à 7,50 (mt, 5H).

A une solution de 11,27 g du produit obtenu ci-dessus dans 85 cm3 de méthanol et 28 cm3 d'eau, on ajoute 16,1 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par dis relation sous pression réduite puis on ajoute 145 cm3 d'eau et 245 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange biphasique est refroidi à 0°C sous agitation puis acidifié par de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 5. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite avec 2 fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite à 25°C jusqu'à un volume de 50 cm3, on ajoute à cette solution résiduelle, à 0°C, 9,80 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis- (trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11, 4,29 g de dicylohexylcarbodiimide et 0,25 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 15 minutes à 0°C puis pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 14,75 g de t.butoxycarbonyl-3 méthoxy-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, sous la forme d'un mélange diastéréoisomérique, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (CH2CI2) : bandes d'absorption caractéristiques à 1760, 1725- 1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 et 815 cm" ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,35 (mf, 9H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,91 (s, 3H) ; 2,08 (s,3H) ; 2,08 (mt, IH) ; 2,26 (ab dédoublé, J = 15 et 9, IH) ; 2,65 (mt, H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,92 (d, J = 7, IH) ; 4,18 (d, J = 8, IH) ; 4,31 (d, J = 8, IH) ; 4,64 (d, J = 12, IH) ; 4,80 (d, J = 7, IH) ; 4,83 (ab limite, 2H) ; 4.95 (d large, J = 10, IH) ; 4.95 (d. J = 12, IH) ; 5,04 (d large, J = 7, IH) ; 5,58 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,72 (d, J = 7,

IH) ; 6,25 (s, IH) ; 6,31 (s, IH) ; 6,34 (t, J = 9, IH) ; 7,30 à 7,55 (mt, 5H) ; 7,54 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,68 (t, J = 7,5, IH) ; 8,08 (d, J = 7,5, 2H).

A une solution agitée de 0,617 g d'ester obtenu précédemment dans 7,6 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 47 μl d'acide chlorhydrique à 37 % (p/p). On agite pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. L'analyse par chromatographie liquide à haute performance montre que l'on obtient le t.butoxycarbonylamino-3 phenyl- 3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-ll yle-13α, avec un rendement de 53 %.

EXEMPLE 10

Une solution de 4,01 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de méthyle et de 0,01 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 70 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 30 cm3 de solvant. On ajoute 30 cm3 de toluène et distille 20 cm3 de solvant. Après refroidissement, on ajoute une solution de 2,57 g de diméthylacétal de p.méthoxybenzaldéhyde dans 6 cm3 de toluène. On ajoute 20 cm3 de toluène puis on chauffe pendant 40 minutes à une température voisine de 100°C tout en distillant 60 cm3 de solvant. Après refroidissement, la solution trouble est filtrée sur coton puis concentrée à sec. On obtient ainsi 6,13 g d'une huile jaunâtre que l'on agite pendant 12 heurse avec 30 cm3 de cyclohexane. Après filtration sur verre fritte et lavage du précipité par 2 fois 10 cm3 de cyclohexane, on obtient, avec un rendement de 91%, 5,09 g de benzoyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R).

A une solution de 4,80 g du produit obtenu précédemment dans 120 cm3 de méthanol, on ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse contenant 834 mg de potasse à 86%. On agite pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite puis on ajoute 25 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther isopropylique. La phase aqueuse est séparée par décantation puis lavée par 2 fois 25 cm3 d'oxyde isopropylique. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 25 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec

un rendement de 97%, 4,49 g d'acide benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique -5-(2R,4S,5R).

EXEMPLE 11

A une solution de 0,137 g de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 à 85% et de 0,0521 g de dicyclohexylcarbodumide dans 1 cm3 de toluène, on ajoute une solution de 0,1023 g d'acide benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique -5- (2R.4S.5R) et de 5,2 mg de diméthylamino-4 pyridine dans 3 cm3 de toluène. On agite pendant 2 heures 15 minutes à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée est séparée par filtration. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient 0,2108 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 7 g de silice contenus dans une colonne de 30 cm de hauteur et de 1,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 70,54%, 127,4 mg de benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate- 5-(2R,4S,5R) de diacêtoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et dont la pureté est voisine de 95%.

A une solution de 40 mg du produit obtenu précédemment dans 2 cm3 d'éthanol, on ajoute 400 μl d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 0,9 N. On agite pendant 6 heures à une température voisine de 20°C. Un dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en benzoyl-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13 (ou taxol) est de 51,4%.