以下に添付図面を参照して、この発明に� ��かる分子ネットワーク分析支援プログラム� ��該プログラムを記録した記録媒体、分子ネ� ��トワーク分析支援装置、および分子ネット� ��ーク分析支援方法の好適な実施の形態を詳� ��に説明する。なお、本明細書において、分� ��間相互作用を構成する「分子」とは、生体� ��に存在する化学物質を構成する分子のほか� ��遺伝子やタンパク質、化合物も「分子」と� ��て扱う。

(分子ネットワーク分析支援装置のハードウ� �ア構成)
 まず、この発明の実施の形態にかかる分子� ��ットワーク分析支援装置のハードウェア構� ��について説明する。図1は、この発明の実施 の形態にかかる分子ネットワーク分析支援装 置のハードウェア構成を示すブロック図であ る。

 図1において、分子ネットワーク分析支援 装置100は、コンピュータ本体110と、入力装置 120と、出力装置130と、から構成されており、 不図示のルータやモデムを介してLAN,WANやイ� �ターネットなどのネットワーク140に接続可� �である。

 コンピュータ本体110は、CPU,メモリ,イン� �ーフェースを有する。CPUは、分子ネットワ� �ク分析支援装置100の全体の制御を司る。メ� �リは、ROM,RAM,HD,光ディスク111,フラッシュメ� �リから構成される。メモリはCPUのワークエ� �アとして使用される。

 また、メモリには各種プログラムが格納� ��れており、CPUからの命令に応じてロードさ� ��る。HDおよび光ディスク111はディスクドラ� �ブによりデータのリード/ライトが制御され� ��。また、光ディスク111およびフラッシュメ� ��リはコンピュータ本体110に対し着脱自在で� ��る。インターフェースは、入力装置120から� ��入力、出力装置130への出力、ネットワーク1 40に対する送受信の制御をおこなう。

 また、入力装置120としては、キーボード1 21、マウス122、スキャナ123などがある。キー� ��ード121は、文字、数字、各種指示などの入� ��のためのキーを備え、データの入力をおこ� ��う。また、タッチパネル式であってもよい� ��マウス122は、カーソルの移動や範囲選択、� ��るいはウィンドウの移動やサイズの変更な� ��をおこなう。スキャナ123は、画像を光学的� ��読み取る。読み取られた画像は画像データ� ��して取り込まれ、コンピュータ本体110内の� ��モリに格納される。なお、スキャナ123にOCR� ��能を持たせてもよい。

 また、出力装置130としては、ディスプレ� ��131、プリンタ132、スピーカ133などがある。� ��ィスプレイ131は、カーソル、アイコンある� ��はツールボックスをはじめ、文書、画像、� ��能情報などのデータを表示する。また、プ� ��ンタ132は、画像データや文書データを印刷� ��る。またスピーカ133は、効果音や読み上げ� ��などの音声を出力する。

(医学文献DBの記憶内容)
 つぎに、この発明の実施の形態にかかる分� ��ネットワーク分析支援装置100に用いられる� ��学文献DBの記憶内容について説明する。図2� ��、この発明の実施の形態にかかる分子ネッ� ��ワーク分析支援装置100に用いられる医学文� ��DBの記憶内容を示す説明図である。

 図2において、医学文献DB200は一般に公開� ��れているデータベースであり、医学文献を� ��定する文献IDごとに、医学文献のタイトル� �アブストラクト(要約)、著者、出版年月日、 MeSHタームが記憶されている。MeSHタームは、� ��献検索に使用される生物医学用語である。� ��学文献に付与されたMeSHタームの統計量を算 出することで、特定の医学文献群が、生物・ 医学的にどのような意味を持つのかを解析す ることができる。

 医学文献DB200は、HDや半導体メモリなどの 記録媒体によってその機能を実現する。また 、医学文献DB200は、分子ネットワーク分析支� ��装置100に備えられていてもよく、また、外� ��のサーバからネットワーク140を介して分子� ��ットワーク分析支援装置100とアクセス可能� ��してもよい。

(相互作用DBの記憶内容)
 つぎに、この発明の実施の形態にかかる分� ��ネットワーク分析支援装置100に用いられる� ��互作用DBの記憶内容について説明する。図3� ��、この発明の実施の形態にかかる分子ネッ� ��ワーク分析支援装置100に用いられる相互作� ��DBの記憶内容を示す説明図である。

 図3において、相互作用DB300は、分子Aの標 準分子表記および分子タイプ、分子Bの標準� �子表記および分子タイプ、文献ID、相互作用 タイプ、相互作用の方向を記憶することで、 レコードごとに、分子間相互作用(以下、単� �「相互作用」という)を特定する。

 ここで、分子Aとは、相互作用を構成する 一端の分子であり、分子Bとは他端の分子で� �る。また、標準分子表記とは、相互作用を� �成する分子の標準的な表記である。分子タ� �プとは、相互作用を構成する分子の種別(タ� ��パク質、化合物など)をあらわす。

 文献IDとは、相互作用を特定する分子が� �述された医学文献の文献IDであり、この文献 IDにより医学文献DB200と関連付けられる。相� �作用タイプとは、両分子(分子Aおよび分子B)� ��の相互作用の種別(阻害、結合、活性化など )をあらわす。相互作用の方向とは、相互作� �を特定する分子が影響先か影響元かを特定� �る情報である。たとえば、「→」となって� �る場合、その相互作用では分子Aが分子Bに影 響を与えていることを示す。

 相互作用は、分子Aの標準分子表記および 分子タイプ、分子Bの標準分子表記および分� �タイプ、文献ID、相互作用タイプ、および相 互作用の方向により、レコードごとに特定さ れる。相互作用は、キュレーションや自然言 語処理による構文解析(例えば非特許文献4)に より抽出された情報により構築される。

 相互作用DB300は、HDや半導体メモリなどの 記録媒体によってその機能を実現する。また 、相互作用DB300は、分子ネットワーク分析支� ��装置100に備えられていてもよく、また、外� ��のサーバからネットワークを介して分子ネ� ��トワーク分析支援装置100とアクセス可能と� ��てもよい。

(薬理DBの記憶内容)
 つぎに、この発明の実施の形態にかかる分� ��ネットワーク分析支援装置100に用いられる� ��理DBの記憶内容について説明する。図4は、� ��の発明の実施の形態にかかる分子ネットワ� ��ク分析支援装置100に用いられる薬理DBの記� �内容を示す説明図である。

 図4において、薬理DB400は、以下の例1およ び例2で示すように、特定タンパクの変異、� �ックアウト、ノックダウン、過剰発現など� �験の結果が疾患に関与したという事実に関� �る情報を記憶するデータベースである。

 例1)二型糖尿病で遺伝子Xが過剰発現した。
 例2)RNAi実験で遺伝子Yをノックダウンすると 、肝硬変が誘発された。

 薬理DB400には、データベースID、対象とす るタンパク質の標準分子表記、関連する生体 内現象名、その関連記述が記憶されている。 データベースIDとは、キュレーションされた� ��ータベースを特定するIDであり、関連記述� �は、実験の種類や関連有りとされた疾患が� �述されたテキストデータである。なお、本� �施の形態の分子ネットワーク分析支援装置10 0により発見した新規薬理情報や、実験など� �発見した情報も追加登録することとしても� �い。これにより、薬理DB400の網羅性を向上さ せることもできる。

 薬理DB400は、HDや半導体メモリなどの記録 媒体によってその機能を実現する。また、薬 理DB400は、分子ネットワーク分析支援装置100� ��備えられていてもよく、また、外部のサー� ��からネットワーク140を介して分子ネットワ� ��ク分析支援装置100とアクセス可能としても� ��い。

(分子ネットワーク分析支援装置100の機能的� �成)
 つぎに、この発明の実施の形態にかかる分� ��ネットワーク分析支援装置100の機能的構成� ��ついて説明する。図5は、この発明の実施の 形態にかかる分子ネットワーク分析支援装置 100の機能的構成を示すブロック図である。図 5において、分子ネットワーク分析支援装置10 0は、分子ネットワーク生成処理部501と、関� �強度算出/経路探索処理部502とを備えている� ��これら各機能501,502は、メモリに格納された 当該機能に関するプログラムをCPUに実行させ ることにより、または、入出力I/Fにより、当 該機能を実現することができる。

 また、各機能501,502からの出力データはメ モリに保持される。また、図5中矢印で示し� �接続先の機能は、接続元の機能からの出力� �ータをメモリから読み込んで、当該機能に� �するプログラムをCPUに実行させる。

 まず、分子ネットワーク生成処理部501は� ��医学文献DB200および相互作用DB300を参照する ことにより、パスウェイの中からユーザが分 析したい分子ネットワーク510を生成する機能 を有する。生成された分子ネットワーク510は 表示画面500に表示される。なお、分子ネット ワーク生成処理部501の詳細は図6において説� �する。

 また、関連強度算出/経路探索処理部502は 、薬理DB400を参照することにより、分子ネッ� ��ワーク510の各相互作用の関連強度を算出し� ��り、分子ネットワーク510に含まれている膨� ��な経路の中から生物学的意味のある経路を� ��索する。また、探索された経路の関連強度� ��算出することもできる。

 算出された関連強度は、分子ネットワー� ��510中の該当する相互作用にその関連強度に� ��じた色を施したり、数値情報を相互作用の� ��傍に位置するようにして、表示画面500に表� ��される。また、探索された経路をあらわす� ��画も分子ネットワーク510中の相互作用に沿� ��ようにして表示画面500に表示される。なお� ��関連強度算出/経路探索処理部502の詳細は図 11において説明する。

(分子ネットワーク生成処理部501の機能的構� �)
 つぎに、図5に示した分子ネットワーク生成 処理部501の機能的構成について説明する。図 6は、図5に示した分子ネットワーク生成処理� ��501の機能的構成を示すブロック図である。� ��6において、分子ネットワーク生成処理部501 は、入力部601と、検索部602と、取得部603と、 生成部604と、を備えている。

 まず、入力部601は、分子または相互作用� ��関する検索条件の入力を受け付ける機能を� ��する。ここで、分子または相互作用に関す� ��検索条件とは、ユーザが分析したい分子ネ� ��トワーク510に含まれている分子や相互作用� ��識別情報であり、たとえば、図3に示した分 子Aの標準分子表記および分子タイプ、分子B� ��標準分子表記および分子タイプ、文献ID、� �互作用タイプ、相互作用の方向などが挙げ� �れる。また、MeSHタームなどのフリーキーワ� ��ドを検索条件として入力することとしても� ��い。

 ここで、検索条件の入力例について説明� ��る。図7-1は、検索条件の検索画面を示す説� ��図である。図7において、検索画面700には、 医学文献の文献単位で検索条件を入力する文 献単位領域710と、ユーザが分析したい相互作 用単位で検索条件を入力する相互作用単位領 域720と、が表示されている。

 文献単位の検索条件で検索を実行する場� ��には、文献単位領域710において、「使用」� ��あらわすチェックボックス711にチェック入� ��し、文献単位の検索条件で検索を実行しな� ��場合には、「不使用」をあらわすチェック� ��ックス712にチェック入力する。図7では、チ ェックボックス711にチェック入力されている 。

 また、キーワード入力欄713には、ユーザ� ��自由にキーワードを入力する。図7では、キ ーワードとして「Diabetes Mellitus」が入力され ている。また、出版年月入力欄714,715に出版� �月を入力することにより、検索対象となる� �学文献を絞り込むこともできる。

 また、相互作用単位の検索条件で検索を� ��行する場合には、相互作用単位領域720にお� ��て、「使用」をあらわすチェックボックス7 16にチェック入力し、相互作用単位の検索条� ��で検索を実行しない場合には、「不使用」� ��あらわすチェックボックス717にチェック入� ��する。図7では、チェックボックス716にチェ ック入力されている。したがって、図7の入� �例では、文献単位で、かつ相互作用単位に� �り検索を実行することとなる。

 また、分子Aの入力領域721-1は、分子Aの分 子タイプおよび標準分子名を検索条件として 入力することができ、分子Bの入力領域722-1は 、分子Bの分子タイプおよび標準分子名を検� �条件として入力することができ、相互作用� �入力領域723-1は、相互作用タイプおよび相互 作用の方向を検索条件として入力することが できる。また、指定ボタン730をクリックする と、あらたに相互作用の検索条件を入力する ことができる。

 図7-2は、指定ボタン730のクリック後の検� ��画面700を示す説明図である。図7-2において� ��、あらたな入力領域721-2,722-2,723-3が出現す� �。このように、指定ボタン730をクリックす� �度に、入力領域{721-1,722-1,723-1},{721-2,722-2,723-2 },・・・が出現して、あらたな検索条件を入� ��することができる。

 検索条件を入力した後、描画ボタン740を� ��リックすると、医学文献の検索処理、相互� ��用の特定情報の取得処理、分子ネットワー� ��510の生成処理を実行する。そして、生成さ� ��た分子ネットワーク510が表示画面500に表示� ��れる。

 また、図6において、検索部602は、医学文 献DB200の中から入力部601によって入力された� ��索条件に一致または関連する医学文献を検� ��する機能を有する。具体的には、たとえば� ��図7-1や図7-2に示した文献単位領域710のチェ� ��クボックス711にチェック入力されている場� ��には、文献単位領域710に入力された検索条� ��と一致または関連する医学文献を医学文献D B200から検索する。検索結果は、医学文献の� �献IDの集合となる。

 より具体的には、キーワード入力欄713に� ��力されたキーワード(入力キーワード)と一� �するキーワードが含まれている医学文献や� �入力キーワードと一部一致する医学文献を� �索する。また、入力欄714,715により出版年月� ��期間が指定されている場合には、当該期間� ��出版年月とする医学文献に絞り込むことが� ��きる。

 また、図7-1や図7-2に示した相互作用単位� ��域720のチェックボックス716にチェック入力� ��れている場合には、相互作用単位領域720に� ��力された検索条件と一致または関連する医� ��文献を医学文献DB200から検索する。より具� �的には、入力領域721-1により分子Aが特定さ� �ている場合には、分子Aの分子タイプまたは� ��準分子名が記述された医学文献の文献IDが� �索される。

 また、入力領域722-1により分子Bが特定さ� ��ている場合には、分子Bの分子タイプまたは 標準分子名が記述された医学文献が検索され る。また、入力領域723-1により相互作用が特� ��されている場合には、相互作用のタイプお� ��び方向が記述された医学文献の文献IDが検� �される。

 なお、図7-1の入力例では、分子Aの分子タ イプが「化合物」、標準分子名が「Drug1」で� ��り、かつ、分子Bの分子タイプが「タンパク 質」であり、かつ、相互作用方向が「⇒」(� �子Aが⇒の左端、分子Bが⇒の右端)とする分� �A,B間の相互作用が記述されている医学文献� �文献IDが検索される。

 なお、医学文献DB200のMeSHタームは階層構� ��をとる構成であるため、下位階層のMeSHター ムを含めて検索することとしてもよい。具体 的には、たとえば、「Diabetes Mellitus, Type 2� �(2型糖尿病)というMeSHタームがあるが、異な� ��階層に「Diabetes Mellitus, Lipoatrophic」が存在� ��るため、この属性を持つ医学文献も合わせ� ��検索することにより、より広範な相互作用� ��抽出することができる。

 また、図6において、取得部603は、相互作 用DB300の中から、検索部602によって検索され� ��医学文献に関連付けられている相互作用の� ��合を取得する機能を有する。具体的には、� ��とえば、検索された医学文献の文献IDをキ� �として、当該文献IDを有するレコードを相互 作用として相互作用DB300から抽出する。

 図8は、取得部603によって取得された相互 作用の集合を示す説明図である。相互作用の 集合800では、検索された文献IDの医学文献か� ��特定される相互作用がすべて網羅されるこ� ��となるが、ここでは、簡単に説明するため� ��タンパク質P1が分子A、タンパク質P2が分子B� ��ある場合の取得結果のみを示している。

 また、図6において、生成部604は、取得部 603によって取得された相互作用の集合800によ り特定される分子ペアを連結することにより 、検索条件に応じた分子ネットワーク510を生 成する機能を有する。具体的には、たとえば 、分子Aと分子Bの組み合わせが同一であって� ��、相互作用タイプや相互作用の方向が医学� ��献により異なっているため、取得部603によ� ��て取得された相互作用の集合800を集約する� ��

 その集約方法を図8の相互作用の集合800を 用いて説明する。符号810は相互作用の集合800 の集約結果である。集約結果810を「非冗長相 互作用」と称す。相互作用の集合800は、分子 Aがタンパク質P1であり分子Bがタンパク質P2に 関する相互作用の集合である。

 この分子Aと分子Bの組み合わせにおいて� �相互作用タイプおよび相互作用の方向の組� �合わせごとに文献ID数の多数決を取り、最多 となった組み合わせを分子Aおよび分子B間の� ��冗長相互作用に決定する。図8の例では、相 互作用タイプ「活性化」でかつ相互作用の方 向「→」の文献ID数(=4個)が最多となる。

 そして、図8に示した集約処理を、相互作 用を特定する分子ペア(分子Aおよび分子B)ご� �におこない、各非冗長相互作用を共通する� �子どうしで連結することにより、分子ネッ� �ワーク510を生成する。

 図9は、非冗長相互作用810の集合とその連 結結果を示す説明図である。図9において、� �結結果910は分子ネットワーク510となる。な� �、分子ネットワーク510において、分子タイ� �は図形であらわし、標準分子表記はその図� �内の文字列であらわし、相互作用の方向は� �印であらわし、相互作用タイプは矢印の種� �によって表現している。

 また、分子ネットワーク510は単純な有向� ��ラフではなく、ノード自体に種類(タンパク 質、化合物、DNAなど)や、相互作用について� �性(活性化、阻害、転写活性など)と、直接結 合が実験によって確認されているか否かの情 報が盛り込まれている。

(分子ネットワーク生成処理手順)
 つぎに、この発明の実施の形態にかかる分� ��ネットワーク分析支援装置100の分子ネット� ��ーク生成処理手順について説明する。図10� �、この発明の実施の形態にかかる分子ネッ� �ワーク分析支援装置100の分子ネットワーク� �成処理手順を示すフローチャートである。

 図10において、まず、入力部601により検� �条件を入力する(ステップS1001)。具体的には� ��たとえば、図7-1や図7-2に示した検索画面700� ��ユーザ操作により各種検索条件を入力する� ��そして、描画ボタン740のクリックが検出さ� ��るまで待ち受ける(ステップS1002:No)。

 そして、描画ボタン740のクリックが検出� ��れた場合(ステップS1002:Yes)、検索部602によ� �、検索条件に一致または関連する医学文献� �文献IDを検索する(ステップS1003)。そして、� �得部603により、相互作用DB300から分子ペアご とに相互作用の集合を取得する(ステップS1004 )。

 つぎに、生成部604により、分子ペアごと� ��相互作用の集合を集約する(ステップS1005)。 これにより、分子ペアごとの非冗長相互作用 を得ることができる。そして、非冗長相互作 用を共通する分子どうしで連結する(ステッ� �S1006)。これにより、分子ネットワーク510を� �成することができる。そして、このあと、� �示画面500に分子ネットワーク510を表示する(� ��テップS1007)。

 このように、上述した生成部604によれば� ��膨大な相互作用が数珠状に連なったパスウ� ��イの中から、ユーザが分析したい分子ネッ� ��ワーク510のみを抽出することができる。

(関連強度算出/経路探索処理部502の機能的構� ��)
 つぎに、図5に示した関連強度算出/経路探� �処理部502の機能的構成について説明する。� �11は、図5に示した関連強度算出/経路探索処� ��部502の機能的構成を示すブロック図である� ��図11において、関連強度算出/経路探索処理� ��502は、指定部1101と、抽出部1102と、算出部11 03と、表示制御部1104と、選択部1105と、探索� �1106と、から構成されている。

 まず、指定部1101は、任意の生体内現象の 指定を受け付ける機能を有する。生体内現象 とは、疾患、病気など生体内で発生する現象 である。具体的には、たとえば、ユーザ操作 により生体内現象の名称となるMeSHタームを� �力することにより、生体内現象の指定が受� �付けられる。このような生体内現象を指定� �体内現象と称す。

 図12は、分子ネットワーク510の表示画面� �示す説明図である。図12の表示画面1200は、� �7-1または図7-2に示した描画ボタン740をクリ� �クすることで表示される画面である。入力� �1201は生体内現象名を入力する入力欄である� ��ここでは、「Diabetes Mellitus,Type 2」(二型糖� ��病)が入力されている。そして、適用ボタン 1202をクリックすることで、生体内現象の指� �が受け付けられる。

 また、図11において、抽出部1102は、生体� ��現象が指定された場合、分子ネットワーク5 10の中から任意の相互作用を抽出する機能を� ��する。分子ネットワーク510は非冗長相互作� ��を連結したネットワークであるため、抽出� ��れる相互作用は、非冗長相互作用となる。� ��体的には、たとえば、図9に示した非冗長相 互作用810の集合の中から非冗長相互作用を抽 出する。

 また、算出部1103は、指定生体内現象と抽 出部1102によって抽出された相互作用(非冗長� ��互作用)との関連強度を算出する機能を有す る。ここで、生体内現象と相互作用との関連 強度は、生体内現象と相互作用との結びつき の強さをあらわす情報である。この情報を数 値であらわす場合、数値が高いほど関連強度 が強いこととなる。なお、関連強度の算出対 象となる相互作用を特定する分子ペアを「対 象分子ペア」と称す。

 この関連強度S1は、たとえば、下記式(1)~( 3)のスコアにより算出することができる。

 S1=Log(X/Y)・・・(1)
 X=X2/X1・・・(2)
 Y=Y2/Y1・・・(3)

 X1は、MEDLINEにおける医学文献集合全体の� ��ち、対象分子ペアが出現した医学文献集合� ��文献数である。また、X2は、指定生体内現� �(MeSHターム)が出現した医学文献集合のうち� �対象分子ペアにより特定される相互作用が� �現した医学文献集合の文献数である。

 Y1は、MEDLINEにおける医学文献集合全体か� ��抽出された全分子ペアにより特定される相� ��作用が出現した医学文献集合の文献数であ� ��。また、Y2は、指定生体内現象(MeSHターム)� �出現した医学文献集合のうち、全分子ペア� �より特定される相互作用が出現した医学文� �集合の文献数である。

 図13は、分子ペアごとの相互作用(非冗長� ��互作用)と指定生体内現象との関連強度S1を� ��す説明図である。図13において、関連強度S1 の大きさに応じて対応色が決定される。対応 色は、分子ネットワーク510の相互作用をあら わすエッジ(矢印)に施される着色である。

 なお、算出部1103において、同一の相互作 用タイプや、方向性の有無、同一分子ペアの 種別などの条件を限定することにより、関連 強度S1を算出することとしてもよい。また、M eSHタームの構造を利用することにより、関連 強度S1を算出することとしてもよい。これに� ��り、指定生体内現象に特異的な分子ペアを� ��定することができ、疾患メカニズムの解明� ��役立たせることができる。また、関連強度S 1は、2値でなく連続値で算出されるため、こ� ��関連強度S1をキーにして相互作用群をソー� �することにより着目すべき相互作用を段階� �に把握することができる。

 図14は、関連強度S1のマッピング画面を示 す説明図である。このマッピング画面1400は� �図12に示した適用ボタン1202をクリックする� �とにより表示される。

 また、算出部1103は、指定生体内現象と相 互作用を特定する対象分子ペアの各分子との 関連強度S2を算出する。この関連強度S2は、� �とえば、式(3)~(5)のスコアにより算出するこ� ��ができる。

 S2=Log(x/Y)・・・(4)
 x=x2/x1・・・(5)

 x1は、MEDLINEにおける医学文献集合全体の� ��ち、対象分子ペアの分子が出現した医学文� ��集合の文献数である。また、x2は、指定生� �内現象(MeSHターム)が出現した医学文献集合� �うち、対象分子ペアの分子により特定され� �相互作用が出現した医学文献集合の文献数� �ある。

 図15は、相互作用(非冗長相互作用)を特定 する分子と指定生体内現象との関連強度S2を� ��す説明図である。図15において、関連強度S2 の大きさに応じて対応色が決定される。対応 色は、分子ネットワーク510の相互作用をあら わすエッジ(矢印)に施される着色である。

 また、相互作用との関連強度S1が低く特� �性が現れないが、分子単位の関連強度S2が高 くなって特異性が現れる場合がある。このよ うな場合には、関連強度S2を用いて関連強度S 1を補正することにより、指定生体内現象に� �する分子の関与を強調することができる。� �の補正は、たとえば、下記式(6),(7)によりあ� ��わされる。

 S1’=S1×w1+S2av×w2・・・(6)
 S2av=(S2A+S2B)/2・・・・(7)

 ここで、S1’は関連強度S1の補正後の関連 強度であり、w1は関連強度S1に対する重みで� �り、w2は、関連強度S2avに対する重みである� �w1,w2はあらかじめ設定されている。

 また、S2Aは対象分子ペアの分子Aと指定生 体内現象との関連強度であり、S2Bは対象分子 ペアの分子Bと指定生体内現象との関連強度� �あり、S2avは、関連強度S2Aと関連強度S2Bとの� ��均値である。

 たとえば、図13に示した分子A(タンパク質 P5)と分子B(タンパク質P2)との分子ペアの関連� ��度S1は「1.33」と低い値である一方、図15に� �した分子A(タンパク質P5)の関連強度S2は「9.14 」、分子B(タンパク質P2)の関連強度S2は「28.35 」となっており、関連強度S1よりも高い値と� ��っている。

 ここで、重みw1をw1=0.8、w2をw2=0.2として、 上記式(6)、(7)に代入すると、補正後の関連強 度S1’はS1’=4.813となり、補正前よりも高い� �に補正することができる。したがって、後� �する探索処理においてその分子への経路も� �患に関与すると見て探索のプライオリティ� �上昇させることができる。

 また、図11において、表示制御部1104は、� ��12に示したように、表示画面500を制御する� �とにより分子ネットワーク510を表示する機� �を有する。また、図14に示したように、相互 作用をあらわすエッジや分子をあらわすノー ドに関連強度S1,S2に対応する対応色を施すこ� ��により、分子ネットワーク510を表示するこ� ��もできる。

 また、指定生体内現象との共起回数(たと えば、図13に示した文献IDの数)に応じて強調� ��示することとしてもよい。これにより、各� ��象分子ペアが指定生体内現象で確認がとれ� ��いるか否かを一目で把握することができる� ��図14に示した分子ネットワーク510では、「Dr ug1」が指定生体内現象において有意に変動し ている部分を段階的に強調表示している。

 たとえば、関連強度S1が10ポイント以上で かつ共起カウントが5カウント以上を赤、関� �強度S1が5ポイント以上でピンク、関連強度S1 が3ポイント以上で青、共起カウントが1カウ� ��トでも存在するものを灰色、関連強度S2が2� ��イント未満を黒色としてエッジコネクショ� ��に着色する。これらの条件はグラフィカル� ��ーザインタフェースで変更可能にすること� ��より、関連強度S1などが似通った値になっ� �場合にスコア指標を変化させることで、ユ� �ザが着目すべき関係性を示すこともできる� �

 なお、選択部1105および探索部1106につい� �説明する前に、ここで、関連強度算出/表示� ��理手順について説明する。図16は、関連強� �算出/表示処理手順を示すフローチャートで� ��る。図16において、まず、指定部1101により� ��図12に示したように入力欄1201に生体内現象� ��をユーザ操作により入力することで、生体� ��現象の指定を受け付ける(ステップS1601)。

 つぎに、適用ボタン1202のクリックが検出 されるまで待ち受け(ステップS1602:No)、検出� �れた場合(ステップS1602:Yes)、抽出部1102によ� �、分子ネットワーク510の中から関連強度S1が 算出されていない未処理の(非冗長)相互作用� ��あるか否かを判断する(ステップS1603)。

 未処理の相互作用がある場合(ステップS16 03:Yes)、その相互作用を抽出する(ステップS160 4)。そして、算出部1103により、指定生体内現 象と抽出された相互作用との関連強度S1を算� ��して(ステップS1605)、ステップS1603に戻る。

 また、ステップS1603において、未処理の� �互作用がない場合(ステップS1603:No)、相互作� ��ごとに算出された関連強度に応じて分子ネ� ��トワーク510のエッジを強調表示する(ステッ プS1606)。

 このように、相互作用との関連強度S1に� �じてそのエッジを強調表示することにより� �各相互作用が指定生体内現象で確認がとれ� �いるか否かを一目で把握できる。また、相� �作用との関連強度S1は、報告されている医学 文献数に依存するため、ポピュラーな関係で あれば可視化することができるという利点が あるが、統計的手法であるがために、本来の メカニズムを可視化できない場合もある。

 このようなケースをカバーするために、� ��子との関連強度S2を用いて相互作用との関� �強度S1を補正することにより、その分子への 経路も疾患に関与すると見て探索のプライオ リティを上昇させることができる。これによ り実験データなしで、ユーザが実験の仮説を 構築するための手がかりを増やすことができ る。

 つぎに、図11に示した選択部1105および探� ��部1106について説明する。選択部1105は、分� �ネットワーク510を構成するノードの中から� �始ノードとなる分子の選択を受け付ける機� �を有する。具体的には、たとえば、図14に示 したマッピング画面1400における開始分子の� �力欄1401に、ユーザ操作により開始ノードと� ��る分子の標準分子表記が入力されることで� ��開始分子の選択を受け付ける。

 図17は、開始ノードとなる分子の選択受� �付け後のマッピング画面1400を示す説明図で� ��る。図17(図14も同様)において、米印は既知� ��体内現象をあらわしている。既知生体内現� ��は、指定生体内現象との因果関係が確認さ� ��ている遺伝子やタンパク質のIDをキーとし� �薬理DB400にアクセスすることにより、既知生 体内現象が発生するか否かを判断することが できる。

 たとえば、薬理DB400に「二型糖尿病で遺� �子(DNA1)が過剰発現した。」という情報が保� �されている場合、分子ネットワーク510中、� �準分子表記「DNA1」のノードに既知生体内現� ��が発生することが判明する。したがって、� ��該ノード近傍に米印を表示しておく。

 また、探索部1106は、開始ノードから既知 生体内現象を発生するノードまでの経路を探 索し、探索結果1110を出力する機能を有する� �探索部1106は、相互作用をあらわすエッジ(矢 印)の方向にしたがって探索する。また、2以� ��のエッジに分岐する場合には、関連強度S1� �値が高いエッジを優先的に選択する。

 またこの場合、算出部1103により、探索経 路についても関連強度S3を算出する。生体内� ��象と探索経路との関連強度S3は、探索中の� �相互作用との関連強度S1の調和平均、相加平 均、相乗平均により算出することができる。 このうち、調和平均を用いることにより、突 出した関連強度S3を持つ相互作用に引きずら� ��にくくなるため、各相互作用ペアをリスペ� ��トでき、この問題に合致する。

 関連強度S3は、下記式(8)により算出する� �とができる。

 式(8)中、f(a)は、相互作用と指定生体内現 象との関連強度S2に基づく関数であり、常用� ��数を取ってもよいし、閾値を設定して足き� ��してもよい。Nは探索経路における相互作用 数である。すなわち、探索経路のノード数か ら1引いた値となる。

 また、g(a)は直接結合の有無をあらわす関 数であり、0<g(a)≦1の値を取る。たとえば� �直接結合する場合はg(a)=1とし、直接結合が� �認されていない場合、ドメイン単位では確� �されている場合はg(a)=0.7とする。また、直接 結合の報告がされていない場合はg(a)=0.5、直� ��結合しないことが分かっている場合はg(a)=0. 3とする。

 図18は、探索部1106による探索結果1110を示 す説明図である。図18において、探索結果1110 として、探索経路(の経路ID)ごとに、開始ノ� �ドの標準分子表記および分子タイプ、終了� �ード(生体内現象が発生するノード)の標準分 子表記および分子タイプ、探索経路、探索経 路の関連強度S3を得ることができる。

 また、図18に示したように、全探索経路� �ついて指定生体内現象との関連強度S3を算出 し、結果をソートすることにより、ソート結 果1800が得られ、指定生体内現象に密接に関� �る探索経路を優先的に選択することができ� �。これにより、ユーザの観点に適合した疾� �経路を抽出することができる。したがって� �創薬研究の加速化を実現することができる� �

 また表示制御部1104により、関連強度S3の� ��い順にエッジを強調表示したり、ユーザの� ��タンクリックにより、関連強度S3の高い探� �経路を表示することもできる。図19は、探索 経路を表示したマッピング画面1400を示す説� �図(その1)である。探索経路R1は、図18に示し� ��ランク1位の探索経路(経路ID:003)である。

 また、Nextボタン1701をクリックすると、� �点(ランク2位)の探索経路が表示される。図20 は、探索経路を表示したマッピング画面1400� �示す説明図(その2)である。探索経路R2は、図 18に示したランク2位の探索経路(経路ID:006)で� ��る。また、Nextボタン1701をクリックすると� �次点(ランク3位)の探索経路が表示される。� �方、Prevボタン2001をクリックすると1ランク� �の探索経路が表示される。

 また、算出部1103では、上記式(8)により、 相互作用との関連強度S1を用いて探索経路の� ��連強度S3を算出することとしたが、下記式(9 )のように、各ノードとの関連強度S2を重みと して補助的に利用した算出式を用いてもよい 。

 式(9)中、h(a)は、対象分子との関連強度S2� ��相加平均、相乗平均または調和平均などを� ��いて算出する。常用対数をとった結果をh(a) としてもよい。この場合、相互作用との関連 強度S1が高くなくても、分子との関連強度S2� �高ければ、この対象分子ペアの探索経路が� �択される確率が増大する。

 図21は、探索部1106による探索結果1110をソ ートしたソート結果2100を示す説明図である� �図21では、上記式(9)によって算出された関連 強度S3により探索結果1110がソートされている 。

 図22は、探索経路を表示したマッピング� �面1400を示す説明図(その3)である。探索経路R 1は、図21に示したランク1位の探索経路(経路I D:006)である。図23は、探索経路を表示したマ� ��ピング画面1400を示す説明図(その4)である。 探索経路R2は、図21に示したランク2位の探索� ��路(経路ID:003)である。

 つぎに、開始ノード選択/経路探索処理手 順について説明する。図24は、開始ノード選� ��/経路探索処理手順を示すフローチャートで ある。図24において、まず、選択部1105により 、図12に示したように入力欄1201に開始ノード となる分子名をユーザ操作により入力するこ とで、開始ノードとなる分子の選択を受け付 ける(ステップS2401)。

 つぎに、Nextボタン1701のクリックが検出� �れるまで待ち受け(ステップS2402:No)、検出さ� ��た場合(ステップS2402:Yes)、探索部1106による� ��路探索処理を実行する(ステップS2403)。

 このあと、図19、図20、図22、図23に示し� �ように、表示制御部1104により、探索経路を� ��子ネットワーク510とともに表示画面500に表� ��する(ステップS2404)。ステップS2404では、最� ��に、関連強度が最高ポイントの探索経路を� ��示し、その後は、Nextボタン1701やPrevボタン2 001のクリックに応じて探索経路を表示する。

 つぎに、ステップS2403で示した経路探索� �理の詳細な処理手順について説明する。図25 は、経路探索処理(ステップS2403)の詳細な処� �手順を示すフローチャートである。図25にお いて、開始ノードおよび終了ノードが設定さ れた状態で、すべての経路を網羅するように 探索する(ステップS2501)。探索経路には、経� �ID:i(i=1,2,・・・,n)が割り振られる。

 そして、探索経路数をnとすると、経路ID: i=1とし(ステップS2502)、i>nであるか否かを� �断する(ステップS2503)。i>nでない場合(ステ ップS2503:No)、算出部1103により、経路ID:iの関� ��強度S3を算出する(ステップS2504)。そして、i を1つインクリメントして(ステップS2505)、ス� ��ップS2503に戻る。

 一方、ステップS2503において、i>nであ� �場合(ステップS2503:Yes)、図18に示したように� ��関連強度S3が降順となるように探索結果1110� ��ソートする(ステップS2506)。このあと、ステ ップS2404に移行する。

 このように、すべての探索経路に指定生� ��内現象との関連強度S3を算出し、探索結果11 10をソートすることにより、指定生体内現象� ��密接に関わる探索経路を優先的に選択する� ��とができ、分子ネットワーク510からユーザ� ��観点に適合した疾患経路を抽出することが� ��き、創薬研究を加速することができる。

(経路探索の他の例)
 つぎに、経路探索の他の例について説明す� ��。上述した探索部1106による経路探索処理は 、指定生体内現象である場合のポピュラーな 経路を把握するために有用であるが、ここで は、ユーザによってはあまり研究されていな い新規的な分子ペアや探索経路を創出する。

 具体的には、たとえば、探索経路を構成� ��る相互作用の中から不安定な相互作用を検� ��する検出機能と、検出された不安定な相互� ��用の方向を反転させた方向反転後の分子ネ� ��トワーク510を生成する生成機能を追加する� ��これにより、ユーザによってはあまり研究� ��れていない新規的な分子ペアや探索経路を� ��出することができる。

 ここで、不安定な相互作用とは、相互作� ��集合において非冗長相互作用が僅差で決定� ��れた場合、その非冗長相互作用は、「不安� ��な相互作用」となる。たとえば、相互作用� ��方向が一方の方向として記述されている文� ��ID数と相互作用の方向が他方の方向として� �述されている文献ID数との差が所定値以内で ある場合、不安定な相互作用となる。したが って、多数決で決定された方向を反転して、 あらたな分子ネットワーク510を生成する。

 図26は、相互作用の方向反転後の分子ネ� �トワーク510を示す説明図である。図26におい て、分子ペアP5,P3間の相互作用の方向が反転� ��た分子ネットワーク2600が生成され、マッピ ング画面1400に表示されている。探索経路Qは� ��この方向反転によりあらたに探索された探� ��経路である。これにより、方向反転後の相� ��作用(エッジe)とその探索経路Qとを創出する ことができる。

 つぎに、この場合の経路探索処理につい� ��説明する。図27は、経路追加処理を有する� �路探索処理手順を示すフローチャートであ� �。なお、図25に示した処理ステップと同一ス テップには同一ステップ番号を付し、その説 明を省略する。図27において、ステップS2503:Y esとステップS2506との間において経路追加処� �を実行する(ステップS2700)。

 図28は、経路追加処理(ステップS2700)の詳� ��な処理手順を示すフローチャートである。� ��ず、分子ネットワーク510を構成する相互作� ��の中から不安定な相互作用が検出されたか� ��かを判断する(ステップS2801)。すなわち、不 安定な相互作用の数をm個とした場合、m>0� �あるか否かを判断する。m>0でない場合(ス� ��ップS2801:No)、不安定な相互作用がないため� ��ステップS2506に移行する。

 一方、m>0である場合(ステップS2801:Yes)、M( M=2 ^m -1)通りの分子ネットワーク510を生成する(ス� �ップS2802)。あらたに生成されたM通りの分子� ��ットワーク510には、ネットワークID:j(j=1,2,� �・・,M)が割り振られる。

 つぎに、ネットワークID:j=1として(ステップ S2803)、j>Mであるか否かを判断する(ステッ� �S2804)。j>Mでない場合(ステップS2804:No)、ネ� ��トワークID:jの分子ネットワーク510を経路探 索する(ステップS2805)。探索経路には経路ID:i( i=1,2,・・・,n _j )が割り振られる。

 つぎに、経路ID:i=1として(ステップS2806)、i&g t;n _j であるか否かを判断する(ステップS2807)。i> n _j でない場合(ステップS2807:No)、算出部1103によ� ��、経路ID:iの関連強度S3を算出する(ステップ S2808)。このあと、経路ID:iを1つインクリメン� ��して(ステップS2809)、ステップS2807に戻る。

 一方、ステップS2807において、i>n _j である場合(ステップS2807:Yes)、ネットワークI D:jを1つインクリメントして(ステップS2810)、� ��テップS2804に戻る。また、ステップS2804にお いて、j>Mである場合(ステップS2804:Yes)、す� ��ての分子ネットワーク510の経路探索が終了� ��たので、ステップS2506に移行する。

 このように、不安定な相互作用を検出し� ��その方向を反転させることで、ユーザによ� ��てはあまり研究されていない新規的な分子� ��アや探索経路を創出することができる。

 上述した実施の形態における、相互作用� ��生体内現象での、関連強度の算出方法は、� ��伝子の連鎖解析にも用いられている。しか� ��本実施の形態では、遺伝子の連鎖解析とは� ��なり、計算対象に「医学文献に付与されたM eSHターム群」と「相互作用」を設定する。こ れにより、「相互作用」にMeSHタームの持つ� �医学・生物学的意味を、数値的に付与する� �とができる。したがって、分子ネットワー� �510において今までできなかった個々の相互� �用と指定生体内現象との結びつきを可視的� �表現することができる。

 また、相互作用に対して、医学・生物学� ��な意味をもつ数値が、関連強度として付与� ��れたため、特定の生体内現象と関連性の深� ��探索経路をパスウェイから機械的に選択す� ��ことができる。

 また、パスウェイ中の相互作用に医学・� ��物学的な意味との関連強度を付与している� ��め、従来手法では、得られなかった経路探� ��が可能となり、あらたな生体内現象を考察� ��ることができる。

 また、複雑多岐に発散したパスウェイを� ��路探索により簡略化することができるため� ��そのパスウェイの構成要素である相互作用� ��記述した文献数もまた減少する。よって、� ��択された経路の医学・生物学的な意味に関� ��て、その詳細を確認する際に、読まなけれ� ��ならない文献数を減らすことができる。

 また、パスウェイに対する機械的な経路� ��択は、膨大な医学文献群に記述された、医� ��・生物学的に意味のある用語、いわゆるMeSH タームを、データマイニングによって統計的 に処理し、その統計量をパスウェイに付与す ることで可能になる。このような、膨大な医 学文献群に対する機械的処理は、背景技術の 欄で述べた人間の手によるキュレーションで は不可能である。よって、本実施の形態によ り得られる医学・生物学的な意味は、人間の 経験などから来る固定観念の範疇を超えた、 非常に新規性の高い発見につなげることがで きる。

 また、キュレーションと異なり、パスウ� ��イ中の相互作用や分子に対して、機械的に� ��学・生物学的意味をもつ関連強度をスコア� ��して付与する。したがって、算出に用いら� ��るPubMedなどの医学文献に関するデータの増� ��・更新があった場合でも、機械的かつ即座� ��対応することができる。そうすることによ� ��、研究者らが投稿する医学文献の更新状況� ��、即座にパスウェイに反映させ、パスウェ� ��の持つ生物・医学的意味の固定化を避け、� ��究状況に応じたパスウェイ更新を容易にす� ��ことができる。

 また、既存の医学文献から得られる相互� ��用を基に、パスウェイの描画と経路選択を� ��能にしているので、ユーザ(研究者)は自ら� �験することなく、医学・生物学的に意味の� �る現象を考察し、あらたな研究対象を見出� �、すなわち仮説を構築することができる。

 以上のことから、上述した実施の形態に� ��れば、疾患と密接に関わる分子間相互作用� ��推定することにより、膨大な経路の中から� ��物学的意味のある経路を効率的に得ること� ��できる。したがって、生体内のメカニズム� ��対する仮説構築と考察を、効率的におこな� ��ことができ、製薬企業や学術機関において� ��生命科学に取り組む研究者に対する負荷を� ��減することができる。

 また、負荷の軽減だけでなく、研究者に� ��して新発見を促すこともできる。また、常� ��あらたな知識を反映させたパスウェイを研� ��者に提供することで、研究の進歩や時代的� ��遷による、知見の陳腐化を回避することが� ��きる。

 なお、本実施の形態で説明した分子ネッ� ��ワーク分析支援方法は、予め用意されたプ� ��グラムをパーソナル・コンピュータやワー� ��ステーション等のコンピュータで実行する� ��とにより実現することができる。このプロ� ��ラムは、ハードディスク、フレキシブルデ� ��スク、CD-ROM、MO、DVD等のコンピュータで読� �取り可能な記録媒体に記録され、コンピュ� �タによって記録媒体から読み出されること� �よって実行される。またこのプログラムは� �インターネット等のネットワークを介して� �布することが可能な伝送媒体であってもよ� �。