本明細書中、「直鎖C _1-5 アルキル」としては、メチル、エチル、n-プ� ��ピル、n-ブチル、およびn-ペンチルが挙げら れる。
 本発明のニューロメジンU誘導体は、ニュー ロメジンUのアミノ配列のC末端の少なくとも8 アミノ酸を含み、かつニューロメジンUのア� �ノ酸配列と同一または実質的に同一のアミ� �酸配列、からなるポリペプチドに、リンカ� �を介して、メトキシポリエチレングリコー� �が結合している。すなわち、本発明のニュ� �ロメジンU誘導体は、コンジュゲートである� ��
 本発明で用いられるペプチドは、好ましく� ��、そのN末端のαアミノ基で、リンカーと結� ��する。
 すなわち、本発明のニューロメジンU誘導体 は、
式
[式中、
Yは、ニューロメジンUのC末端のアミノ配列の 少なくとも8アミノ酸を含み、かつニューロ� �ジンUのアミノ酸配列と同一または実質的に� ��一のアミノ酸配列からなるポリペプチドを� ��し、
Xはメトキシポリエチレングリコールを表し� �
X’は存在しないか、またはメトキシポリエ� �レングリコールを表し、
Lはリンカーを表す。]
で表される化合物またはその塩である。

 本明細書中、「ニューロメジンUのアミノ配 列のC末端の少なくとも8アミノ酸を含み、か� ��ニューロメジンUのアミノ酸配列と同一また は実質的に同一のアミノ酸配列、からなるポ リペプチド」を、単に「本発明で用いられる ペプチド」と略称する場合がある。
 本明細書において、ペプチドは、ペプチド� ��記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端)� ��右端がC末端(カルボキシル末端)で記載され� ��。
 「本発明で用いられるペプチド」は、好ま� ��くは、そのC末端に、ニューロメジンUのア� �ノ配列のC末端の少なくとも8アミノ酸を含む 。
 「ニューロメジンU」は、好ましくは、下記 の配列番号:1~6のいずれか1つで表されるアミ� ��酸配列からなる。
 「本発明で用いられるペプチド」は、好ま� ��くは、ニューロメジンUのアミノ配列のC末� �の8アミノ酸からなる。
 「本発明で用いられるペプチド」は、好ま� ��くは、配列番号:2、4および6のいずれか一つ で表されるアミノ酸配列からなる。
 「ニューロメジンUのアミノ酸配列と実質的 に同一のアミノ酸配列」としては、ニューロ メジンUのアミノ酸配列と約60%以上、好まし� �は約70%以上、さらに好ましくは約80%以上、� �に好ましくは約90%以上、最も好ましくは約95 %以上の相同性を有するアミノ酸配列などが� �げられる。

 本明細書におけるアミノ酸配列の相同性� ��、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National  Center for Biotechnology Information Basic Local Align ment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10; ギャップを許す;マトリクス=BLOSUM62;フィルタ� ��ング=OFF)にて計算することができる。アミ� �酸配列の相同性を決定するための他のアル� �リズムとしては、例えば、Karlinら, Proc. Natl . Acad. Sci. USA, 90: 5873-5877 (1993)に記載のア� ��ゴリズム[該アルゴリズムはNBLASTおよびXBLAST プログラム(version 2.0)に組み込まれている(Alt schulら, Nucleic Acids Res., 25: 3389-3402 (1997))]� �Needlemanら, J. Mol. Biol., 48: 444-453 (1970)に記 載のアルゴリズム[該アルゴリズムはGCGソフ� �ウェアパッケージ中のGAPプログラムに組み� �まれている]、MyersおよびMiller, CABIOS, 4: 11-1 7 (1988)に記載のアルゴリズム[該アルゴリズ� �はCGC配列アラインメントソフトウェアパッ� �ージの一部であるALIGNプログラム(version 2.0)� ��組み込まれている]、Pearsonら, Proc. Natl. Aca d. Sci. USA, 85: 2444-2448 (1988)に記載のアルゴ� ��ズム[該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッ ケージ中のFASTAプログラムに組み込まれてい� ��]等が挙げられ、それらも同様に好ましく用 いられ得る。

 本発明で用いられるペプチドは、好ましく� ��、ニューロメジンUと実質的に同質の活性を 有する。
 「ニューロメジンUと実質的に同質の活性」 としては、FM3結合活性、TGR1結合活性、およ� �摂食抑制活性等が挙げられる。実質的に同� �とは、それらの性質が性質的に(例、生理学� ��に、または薬理学的に)同質であることを表 す。したがって、これらの活性が同等(例、� �0.01~100倍、好ましくは約0.1~10倍、より好まし くは0.5~2倍)であることが好ましいが、これら の活性の高さは異なっていてもよい。これら の活性は、本明細書の実施例に記載の方法に 準じて測定することができる。
 また、本発明で用いられるペプチドには、� ��えば、
(1) 配列番号:1で表されるアミノ酸配列の1ま� ��は2個以上(例えば、1~10個程度、1~5個程度、1 ~3個程度、1~2個程度)のアミノ酸が欠失、付加 、挿入、および/または置換しているアミノ� �配列(ただし、C末端に配列番号:2で表される� ��ミノ酸配列を含む);
 (2) 配列番号:3で表されるアミノ酸配列の1� �たは2個以上(例えば、1~10個程度、好ましく� �1~5個程度、より好ましくは1~3個程度、さら� �好ましくは1~2個程度)のアミノ酸が欠失、付� ��、挿入、および/または置換しているアミノ 酸配列(ただし、C末端に配列番号:4で表され� �アミノ酸配列を含む);
(3) 配列番号:5で表されるアミノ酸配列の1ま� ��は2個以上(例えば、1~10個程度、好ましくは1 ~5個程度、より好ましくは1~3個程度、さらに� ��ましくは1~2個程度)のアミノ酸が欠失、付加 、挿入、および/または置換しているアミノ� �配列(ただし、C末端に配列番号:6で表される� ��ミノ酸配列を含む);
からなり、ニューロメジンUと実質的に同質� �活性を有するペプチドも含まれる。ここで� �「実質的に同質の活性」とは、前述と同意� �であり、従って、上記のアミノ酸の欠失、� �加、挿入、置換、およびそれらの組合せは� �ニューロメジンUの活性に質的な影響を与え� ��いものである必要がある。

 本発明で用いられるペプチドとして好まし� ��は、
アミノ酸配列Phe-Lys-Val-Asp-Glu-Glu-Phe-Gln-Gly-Pro-Il e-Val-Ser-Gln-Asn-Arg-Arg-Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH 2(配列番号:1)からなるブタNMU-25、
アミノ酸配列Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2(配列 番号:2)からなるブタNMU-8、
アミノ酸配列Phe-Arg-Val-Asp-Glu-Glu-Phe-Gln-Ser-Pro-Ph e-Ala-Ser-Gln-Ser-Arg-Gly-Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH ₂ (配列番号:3)からなるヒトNMU-25、
アミノ酸配列Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH ₂ (配列番号:4)からなるヒトNMU-8、
アミノ酸配列Tyr-Lys-Val-Asn-Glu-Tyr-Gln-Gly-Pro-Val-Al a-Pro-Ser-Gly-Gly-Phe-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH ₂ (配列番号:5)からなるラットNMU-23、および
アミノ酸配列Phe-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH ₂ (配列番号:6)からなるラットNMU-8、ならびに
、他の哺乳動物におけるそれらのホモログ、 さらにはそれらの天然のアレル変異体などが あげられる。

 本発明で用いられるペプチドは、温血動� ��(例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモッ ト、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブ タ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、 チンパンジー)の細胞[例えば、脾細胞、神経� ��胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、� �サンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表� �細胞、上皮細胞、杯細胞、内皮細胞、平滑� �細胞、線維芽細胞、線維細胞、筋細胞、脂� �細胞、免疫細胞(例、マクロファージ、T細胞 、B細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞� �好中球、好塩基球、好酸球、単球、樹状細� �)、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、� ��芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もし� ��は間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞� ��幹細胞もしくはガン細胞]に由来するペプチ ドであっても、あるいはそれらの細胞が存在 するあらゆる組織[例えば、脳、脳の各部位(� ��、嗅球、扁桃核、大脳基底球、海馬、視床� ��視床下部、大脳皮質、延髄、小脳)、脊髄、 下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲 状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺 、消化管(例、大腸、小腸)、血管、心臓、胸� ��、脾臓、顎下腺、末梢血、前立腺、睾丸、� ��巣、胎盤、子宮、骨、関節、脂肪組織、骨� ��筋、腹膜]に由来するペプチドであってよい 。また、本発明で用いられるペプチドは、化 学合成もしくは無細胞翻訳系で合成されたペ プチドであってもよい。あるいは、本発明で 用いられるペプチドは、そのアミノ酸配列を コードする塩基配列を含有する核酸を導入さ れた形質転換体から産生された組換えペプチ ドであってもよい。

 X、およびX’で表わされる「メトキシポ� �エチレングリコール」、ならびにX’’ で� �わされる「ポリエチレングリコール」は、� �鎖状でもよく、分枝していてもよい。当該� �メトキシポリエチレングリコール」および� �ポリエチレングリコール」の分子量(または� ��均分子量)は、特に限定されるものではない が、それぞれ、好ましくは、約20,000ダルトン ~約40,000ダルトン、より好ましくは、約25,000� �ルトン~約35,000ダルトンの分子量(または、平 均分子量)、更に好ましくは、約30,000ダルト� �である。

 当該「メトキシポリエチレングリコール」� ��、式:MeO-(CH ₂ -CH ₂ -O) _n -で表わされる。ここで、nは、重合度(または 、平均重合度)を表わし、好ましくは約350~約1 350、より好ましくは、約550~約1350である。

 本発明のニューロメジンU誘導体における リンカー(すなわち、Lで表されるリンカー)は 、メトキシポリエチレングリコールを本発明 で用いられるペプチドに連結させることがで きるものであれば、特に限定されず、ポリペ プチドのPEG化(pegylation)に汎用されるリンカー 等を用いることができる。

[態様1]
 本発明の一態様において、Lで表されるリン カーは、
式: 
で表される。
 本明細書中の式中の、(X)、(X’)、および(Lb) 等の、結合手と連結した丸括弧で囲まれた記 号は、化合物中の部分構造の方向を表す目的 で用いられる。
 当該態様1において、Laは、
(式中、iは1~5の整数を表し、kは1~100の整数を� ��す。)
から選択される2価または3価の基である。
 当該態様1において、Lbは、
(i)結合手、
(ii)式:-B ^1a -Q ^b1 -B ^1b -
[式中、
B ^1a およびB ^1b は、-CO-を表し、
Q ^b1 は

(式中、pは2~8の整数を表す。)
から選択される2価の基を表す。]で表される2 価の基、
(iii)式:-B ^2a -Q ^b2 -B ^2b -
[式中、
B ^2a は、-CO-を表し、
B ^2b は、
を表し、
Q ^b2 は、
(式中、qは3~10の整数を表し、rは1~10の整数を� ��し、およびtは1~10の整数を表す。)
から選択される2価の基を表す。]
で表される2価の基、あるいは
(iv)式:-B ^3a -Q ^b3 -B ^3b -
[式中、
B ^3a は、
または結合手を表し、
B ^3b は、-CO-を表し、
Q ^b3 は、-(CH ₂ ) _n1 -Z-(CH ₂ ) _n2 -
 (式中、
 n1は0~5の整数を表し、
 n2は0~5の整数を表し、
 Zは、結合手、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、
を表す。)
で表される2価の基を表す。]
で表される2価の基を表す。

 当該態様1において、Lcは、
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
[式中、
C ^a は、-NH-を表し、
Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
 (式中、
 m1は0~15の整数を表し、
 Z ^c は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH-CO-N H-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-、
  (式中、
  uは1~18の整数を表し、
  vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基を表し、
 m2は0~15の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
C ^b は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。]
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
[式中、
Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
 (式中、
 m1’は0~15の整数を表し、
 Z ^c’ は、
を表し、および
 m2’は0~15の整数を表す。)
C ^b’ は、-CO-を表す。]で表される2価の基を表す。
 当該態様1において、jは0~3の整数を表す。Lc は、繰り返しにおいて、同一であっても、異 なっていてもよい。jが0のとき、(Lc) _j が結合手を表す事は、容易に理解されよう。
 当該態様1において、Laは、好ましくは、
(式中、iは1~5の整数を表し、kは1~100の整数を� ��す。)
から選択される2価または3価の基である。

 当該態様1において、
Lbは、好ましくは、
(i)結合手、
(ii)式:-B ^1a -Q ^b1 -B ^1b -
[式中、
B ^1a およびB ^1b は、-CO-を表し、
Q ^b1 は
(式中、pは2~8の整数を表す。)
から選択される2価の基を表す。]で表される2 価の基、
、あるいは
(iv)式:-B ^3a -Q ^b3 -B ^3b -
[式中、
B ^3a は、
または結合手を表し、
B ^3b は、-CO-を表し、
Q ^b3 は、-(CH ₂ ) _n1 -Z-(CH ₂ ) _n2 -
 (式中、
 n1は0~5の整数を表し、
 n2は0~5の整数を表し、
 Zは、結合手、
を表す。)
で表される2価の基を表す。]
で表される2価の基を表す。

 当該態様1において、Lcは、
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
[式中、
C ^a は、-NH-を表し、
Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
 (式中、
 m1は0~11(より好ましくは2~6)の整数を表し、
 Z ^c は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH-CO-N H-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-、
  (式中、
  uは1~18の整数を表し、
  vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基を表し、
 m2は0~15(より好ましくは1~4、さらに好ましく は1~2)の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
C ^b は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。]
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
[式中、
Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
 (式中、
 m1’は0~15の整数を表し、
 Z ^c’ は、
を表し、および
 m2’0を表す。)
C ^b’ は、-CO-を表す。]で表される2価の基を表す。

 当該態様1において、
 (Lc) _j として好ましくは、例えば、
(a)結合手、または
(b)-NH-(CH ₂ ) _mc1 -CO-、-NH-(CH ₂ ) _mc2 -CO-NH-(CH ₂ ) _mc3 -CO-、


(式中、mc1は1~11の整数を表し、mc2およびmc3は� ��れぞれ1~5の整数を表し(但し、好ましくはmc2 とmc3の和は4~7である。)、mc4は1~5の整数を表� �、Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基である。

 当該態様1において、好ましくは、
Laが
(式中、iは1~5の整数を表し、kは1~100の整数を� ��す。)
から選択される2価または3価の基であり;
Lbが、
(i)結合手、
(ii)式:-B ^1a -Q ^b1 -B ^1b -
[式中、
B ^1a およびB ^1b は、-CO-を表し、
Q ^b1 は
(式中、pは2~8の整数を表す。)
から選択される2価の基を表す。]で表される2 価の基、
、あるいは
(iv)式:-B ^3a -Q ^b3 -B ^3b -
[式中、
B ^3a は、
または結合手を表し、
B ^3b は、-CO-を表し、
Q ^b3 は、-(CH ₂ ) _n1 -Z-(CH ₂ ) _n2 -
 (式中、
 n1は0~5の整数を表し、
 n2は0~5の整数を表し、
 Zは、結合手、
を表す。)
で表される2価の基を表す。]
で表される2価の基であり;および
Lcが
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
[式中、
C ^a は、-NH-を表し、
Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
 (式中、
 m1は0~11(より好ましくは2~6)の整数を表し、
 Z ^c は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH-CO-N H-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-、
  (式中、
  uは1~18の整数を表し、
  vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基を表し、
 m2は0~15(より好ましくは1~4、さらに好ましく は1~2)の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
C ^b は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。]
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
[式中、
Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
 (式中、
 m1’は0~15の整数を表し、
 Z ^c’ は、
を表し、および
 m2’は0を表す。)
C ^b’ は、-CO-を表す。]で表される2価の基である。

 当該態様1において、
 (Lc) _j として好ましくは、例えば、
(a)結合手、または
(b)-NH-(CH ₂ ) _mc1 -CO-、-NH-(CH ₂ ) _mc2 -CO-NH-(CH ₂ ) _mc3 -CO-、


(式中、mc1は1~11の整数を表し、mc2およびmc3は� ��れぞれ1~5の整数を表し(但し、好ましくはmc2 とmc3の和は4~7である。)、mc4は1~5の整数を表� �、Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基である。
 Laが
であるときは、好ましくは、Lbは結合手であ� ��。
 Laが
であるときは、好ましくは、jは0、すなわち( Lc) _j は結合手である。

 但し、好ましくは、Laが、
であって、かつLbが結合手である場合、Lcは� �結合手ではない。
 また、好ましくは、Laが、
であって、かつ
Lbが、式:-CO-Q ^b2 -B ^2b -
(式中、Q ^b2 は、
(rは2である)
B ^2b は、
)で表される2価の基である場合、Lcは、結合� �ではない。

 Lで表されるリンカーとして好ましくは、
式
(式中、
iは1~5の整数を;
Q ^b3 は、式:-(CH ₂ ) _n1 -Z-(CH ₂ ) _n2 -
 (式中、
 n1は0~5の整数を表し、
 n2は0~5の整数を表し、
 Zは結合手、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、
を表す。)
で表わされる2価の基を表す。)
で表される2価の基である。
 なかでも好ましくは、
iが2であり、および
Zが結合手であるニューロメジンU誘導体であ� ��。

 Lで表されるリンカーとして、また、好まし くは、
[式中、
iは1~5の整数を表し;
Lcは
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
 (式中、
 C ^a は、-NH-を表し;
 Q ^c は、
  式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0~15の整数を表し、
  Z ^c は、
  (a)結合手、または
  (b)-CO-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH- CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-
   (式中、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   Xは前記と同意義を表す。)を表し、
  m2は0~15の整数を表す。)
から選択される2価の基を表し;および
 C ^b は、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表される2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
 (式中、
 Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0~15の整数を表し、
  Z ^c’ は、
を表し、および
  m2’は0~15の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^b’ は、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表される2価の基を表し;
jは1~3の整数を表す。
Lcは、繰り返しにおいて、同一であっても、� ��なっていてもよい。]
で表わされる2価の基である。

 なかでも好ましくは、
iが3であり、および
(Lc) _j が
結合手、
-NH-(CH ₂ ) _mc1 -CO-、
-NH-(CH ₂ ) _mc2 -CO-NH-(CH ₂ ) _mc3 -CO-


(式中、mc1は1~11の整数を表し、mc2およびmc3は� ��れぞれ1~5の整数を表し(但し、好ましくはmc2 とmc3の和は4~7である。)、mc4は1~5の整数を表� �、Xは前記と同意義を表す。)
であるニューロメジンU誘導体である。

 Lで表されるリンカーとしては、また、好ま しくは、
[式中、
iは1~5の整数を表し;
Lcは
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
 (式中、
 C ^a は、-NH-を表し、
 Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0~15の整数を表し、
  Z ^c は、結合手、-CO-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH -CO-、-NH-CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、

を表し、および
  m2は0~15の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^b は、-CO-、または-SO ₂ -をを表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
 (式中、
 Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0~15の整数を表し、
  Z ^c’ は、
を表し、
  m2’は0~15の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^b’ は、-CO-を表す。)で表される2価の基を表し;
jは1~3の整数を表す。
Lcは、繰り返しにおいて、同一であっても、� ��なっていてもよい。]
で表わされる2価の基である。

 なかでも好ましくは、
iが3であり、および
(Lc) _j が
結合手、
-NH-(CH ₂ ) _mc1 -CO-、
-NH-(CH ₂ ) _mc2 -CO-NH-(CH ₂ ) _mc3 -CO-



(式中、mc1は1~11の整数を表し、mc2およびmc3は� ��れぞれ1~5の整数を表し(但し、好ましくはmc2 とmc3の和は4~7である。)、mc4は1~5の整数を表� �、Xは前記と同意義を表す。)
であるニューロメジンU誘導体である。

[態様2]
 本発明の別の一態様において、Lで表される リンカーは、
式: 
で表される。

 当該態様2において、
La ^III は、式
 (式中、
 Rは、結合手、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NH-、-CO-、- S-、-S-S-、-SO-、-SO ₂ -、-NH-SO ₂ -、-SO ₂ -NH-、-C(=O)-NH-N=CH-、-C(=NH)-NH-、-CO-CH ₂ -S-、または
を表し、
 n _III は0~5の整数を表す。)で表わされる2価または3 価の基を表し;
Lb ^III は、
-(CH ₂ ) _i -(式中、iは1~5の整数を表す。)
を表し; 
Lc ^III は、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -
 (式中、
 Q ^cIII は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^cIII -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0~15の整数を表し、
  Z ^cIII は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-� �-NH-CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-S-、-S-S-、-SO-� �-SO ₂ -、-NH-SO ₂ -、-SO ₂ -NH-、
   (式中、
   uは1~18の整数を表し、
   vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基(Xは前記と同意義を表す。)を表し 、
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表す。)から選択される2価の基� ��表し、
  m2は0~15の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^bIII は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^cIII’ -C ^bIII’ -
 (式中、
 Q ^cIII’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^cIII’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0~15の整数を表し、
  Z ^cIII’ は、
から選択される2価を表し、
  m2’は0~15の整数を表す。)
 C ^bIII’ は、-CO-または-SO ₂ -を表す。)を表し;および
j ^III は1~3の整数を表す。

 当該態様2において、好ましくは、
La ^III は、式
 (式中、
 Rは、-O-を表し、
 n _III は1の整数を表す。)で表わされる2価または3� �の基を表す。

 当該態様2において、好ましくは、
Lb ^III は、
-(CH ₂ ) _i -(式中、iは3の整数を表す。)
を表す。 
 当該態様2において、好ましくは、
Lc ^III は、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -
 (式中、
 Q ^cIII は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^cIII -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0の整数を表し、
  Z ^cIII は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、
   (式中、
   uは1~18の整数を表し、
   vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基(Xは前記と同意義を表す。)を表し 、
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表す。)から選択される2価の基� ��表し、
  m2は0~10の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^bIII は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^cIII’ -C ^bIII’ -
 (式中、
 Q ^cIII’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^cIII’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0を表し、
  Z ^cIII’ は、
から選択される2価を表し、
  m2’は0~2の整数を表す。)
 C ^bIII’ は、-CO-または-SO ₂ -を表す。)を表し;および
j ^III は1~2の整数を表す。

 当該態様2において、好ましくは、
La ^III は、式
 (式中、
 Rは、-O-を表し、
 n _III は1の整数を表す。)で表わされる2価または3� �の基であり;
Lb ^III は、
-(CH ₂ ) _i -(式中、iは3の整数を表す。)
であり;および
Lc ^III は、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -
 (式中、
 Q ^cIII は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^cIII -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0の整数を表し、
  Z ^cIII は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、
   (式中、
   uは1~18の整数を表し、
   vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基(Xは前記と同意義を表す。)を表し 、
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表す。)から選択される2価の基� ��表し、
  m2は0~10の整数を表す。)
で表される2価の基を表し、
 C ^bIII は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^cIII’ -C ^bIII’ -
 (式中、
 Q ^cIII’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^cIII’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0を表し、
  Z ^cIII’ は、
から選択される2価を表し、
  m2’は0~2の整数を表す。)
 C ^bIII’ は、-CO-または-SO ₂ -を表す。)であり;および
j ^III は1~2の整数である。

 当該態様2において、好ましくは、Lcにお� ��る最もLbに近い窒素原子から、ニューロメ� �ンUのN末端の窒素原子までの距離が、3.5~30Å であり、より好ましくは、3.5~15Åである。

 また、当該態様2において、好ましくは、Lc� ��、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -
[式中、
Q ^cIII は、式:-(CH ₂ ) _m1 -(m1は0~15の整数)で表される2価の基を表し、
C ^bIII は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。]で表わされる2価の基を表す場合、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -のNHの窒素原子から、ニューロメジンUのN末� ��の窒素原子までの距離が、3.5~7.0Åである。

 また、当該態様2において、好ましくは、Lc ^III が、
(i)式:-NH-Q ^cIII -C ^bIII -
[式中、
Q ^cIII は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^cIII -(CH ₂ ) _m2 -
 (式中、
 m1は0~10の整数を表し、
 Z ^cIII は、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO -、-NH-CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-S-、-S-S-、-SO-� �-SO ₂ -、-NH-SO ₂ -、-SO ₂ -NH-、
  (式中、
  uは1~10の整数を表し、
  vは1~10の整数を表し、
  R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基(Xは前記と同意義を表す。)を表し 、
  R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表す)を表し、
 m2は0~5の整数を表す。)
から選択される2価の基を表し、
C ^bIII は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。]
で表わされる2価の基である場合、
式:-NH-Q ^c -C ^b -におけるNHの窒素原子からZ ^c における最も-(CH ₂ ) _m1 -部に近い原子までの距離が、3.5~10Åであり� �かつ
Z ^c における最も-(CH ₂ ) _m1 -部に近い原子からニューロメジンUのN末端の 窒素原子までの距離が、3.5~7.0Åである。

 また、当該態様2において、好ましくは、Lc� ��、
(ii)式:-Q ^cIII’ -C ^bIII’ -
[式中、
Q ^cIII’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^cIII’ -(CH ₂ ) _m2’ -
(式中、m1’は0~15の整数を表し、
Z ^cIII’ は、
を表し、
m2’は0~15の整数を表す。)
C ^bIII’ は、結合手、-CO-または-SO ₂ -を表す。]で表される2価の基であり、
における最もLbに近い窒素原子から、
ニューロメジンUのN末端の窒素原子までの距� ��が、5~10Åである。

 当該態様2において、(Lc)jとしては好まし� ��は、前記態様1において、例示したものが挙 げられる。

 これらの原子間距離は、化合物もしくは� ��合物の部分構造の三次元分子モデルを市販� ��分子モデリングおよび計算ソフト(たとえば 、Gaussian, MOPAC, AMBER, CHARMM, MOE, Insightなど,� ��化システムで販売)を用いて、延びた(extended )構造としてエネルギー安定化計算を実施し� �出力された三次元の安定構造における原子� �距離である。この原子間距離は各ソフトに� �いて、X線結晶構造解析(例えばケンブリッジ 構造データベースなど)から見積もられた原� �間距離に相当するように、あらかじめパラ� �ータを設定しており、通常の重原子20個程度 の分子ならその誤差は0.2Å以下である。(AMBER の場合、J.Am.Chem. Soc, 106, 765 -784)

[態様3]
 上記態様1および態様2では2枝に分枝し、2つ のメトキシポリエチレングリコールを結合で きるリンカーを説明したが、本発明の別の一 態様においては、より多くの数に分枝し、こ れにより、より多くの数のメトキシポリエチ レングリコールを結合するリンカーを用いる 。
 例えば、4枝のリンカーの構造は、2枝のリ� �カーのアルキレン部分を分枝させることに� �り、容易に設計できる。
 例えば、2枝のリンカーを有する本発明のニ ューロメジンU誘導体が次の構造:

を有する場合、4枝のリンカーの構造は、次� �ように設計できる。

 また、例えば、2枝のリンカーを有する本発 明のニューロメジンU誘導体が次の構造:
を有する場合、4枝のリンカーの構造は、次� �ように設計できる。
 同様に、6枝、8枝、10枝、・・・および32分� ��のリンカーを設計でき、これらもまた、本� ��明のニューロメジンU誘導体に用いることが できる。

 以下に、4枝のリンカーを有する本発明のニ ューロメジンU誘導体を説明する。
[態様3-1]
 本発明の別の一態様は、
ニューロメジンUのアミノ配列のC末端の少な� ��とも8アミノ酸を含み、かつニューロメジン Uのアミノ酸配列と同一または実質的に同一� �アミノ酸配列、からなるポリペプチドに、� �ンカーを介して、メトキシポリエチレング� �コールが結合しているニューロメジンU誘導� ��であって、式
[式中、
Yは、ニューロメジンUのC末端のアミノ配列の 少なくとも8アミノ酸を含み、かつニューロ� �ジンUのアミノ酸配列と同一または実質的に� ��一のアミノ酸配列からなるポリペプチドを� ��し;
Xはメトキシポリエチレングリコール(但し、� ��数のXで表されるメトキシポリエチレングリ コールは、同一であっても異なっていてもよ い。)を表し;
Lbは、
(i)結合手、
(ii)式:-B ^1a -Q ^b1 -B ^1b -
 (式中、
 B ^1a およびB ^1b は、-CO-を表し、
 Q ^b1 は、
  (式中、pは2~8の整数を表す。)
から選択される2価の基である。)で表される2 価の基、
(iii)式:-B ^2a -Q ^b2 -B ^2b -
 (式中、
 B ^2a は、-CO-を表し、
 B ^2b は、
を表し、
 Q ^b2 は、
  (式中、qは3~10の整数を表し、rは1~10の整数 を表し、およびtは1~10の整数を表す。)
から選択される2価を表す。)
で表される2価の基、または
(iv)式:-B ^3a -Q ^b3 -B ^3b -
 (式中、
 B ^3a は、
または結合手を表し、
 B ^3b は、-CO-を表し、
 Q ^b3 は、-(CH ₂ ) _n1 -Z-(CH ₂ ) _n2 -
  (式中、
  n1は0~5の整数を表し、
  n2は0~5の整数を表し、
  Zは、結合手、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-O-、-NH-CO-� �
を表す。)
で表される2価の基を表す。)
で表される2価の基を表し;
Lcは、
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
 (式中、
 C ^a は、-NH-を表し、
 Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0~15の整数を表し、
  Z ^c は、
(a)結合手、または
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-� �-NH-CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(-NHR ^Zc1 )-、-CH(R ^Zc2 )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-、
   (式中、
   uは1~18の整数を表し、
   vは1~12の整数を表し、
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   Xは前記と同意義を表す。)を表し、およ� ��
  m2は0~15の整数を表す。)
から選択される2価の基を表し、
 C ^b は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
 (式中、
 Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
  (式中、
  m1’は0~15の整数を表し、
  Z ^c’ は、
を表し、
  m2’は0~15の整数を表す。)
 C ^b’ は、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)で表される2価の基を表し;
 k _IV は1~100の整数を表し;
 m _IV は1~100の整数を表し;
 p _IV は1~100の整数を表し;および
jは0~3の整数を表す。]
で表されるニューロメジンU誘導体である。

 なかでも好ましくは、
Lbが結合手であり、
(Lc)jが
であるニューロメジンU誘導体である。

[態様3-2]
 本発明の別の一態様は、ニューロメジンUの アミノ配列のC末端の少なくとも8アミノ酸を� ��み、かつニューロメジンUのアミノ酸配列と 同一または実質的に同一のアミノ酸配列、か らなるポリペプチドに、リンカーを介して、 メトキシポリエチレングリコールが結合して いるニューロメジンU誘導体であって、式
[式中、
Yは、ニューロメジンUのC末端のアミノ配列の 少なくとも8アミノ酸を含み、かつニューロ� �ジンUのアミノ酸配列と同一または実質的に� ��一のアミノ酸配列からなるポリペプチドを� ��し;
Xは、メトキシポリエチレングリコール(但し� ��複数のXで表されるメトキシポリエチレング リコールは、同一であっても異なっていても よい。)を表し、
X’’は、ポリエチレングリコール(但し、複� ��のX’’で表されるポリエチレングリコール は、同一であっても異なっていてもよい。)� �表し、
Lcは、
(i)式:-C ^a -Q ^c -C ^b -
 (式中、
 C ^a は、-NH-を表し、
 Q ^c は、式:-(CH ₂ ) _m1 -Z ^c -(CH ₂ ) _m2 -
  (式中、
  m1は0~15の整数を表し、
  Z ^c は、
(a)結合手、
(b)-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-� �-NH-CO-NH-、-CH(NH ₂ )-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-CH(-NHX)-、-S-、- S-S-、-SO-、-SO ₂ -、-NH-SO ₂ -、-SO ₂ -NH-、
   (式中、
   uは1~18の整数を表し、
   vは1~12の整数を表す。
   R ^Zc1 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニル基、またはX-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   R ^Zc2 はアミノ-直鎖C _1-5 アルキル-カルボニルアミノ-直鎖C _1-5 アルキル基を表し、および
   Xは前記と同意義を表す。)
から選択される2価の基を表し、
)を表し、および
  m2は0~15の整数を表す。)
から選択される2価の基を表し、
 C ^b は、結合手、-CO-、または-SO ₂ -を表す。)
で表わされる2価の基、または
(ii)式:-Q ^c’ -C ^b’ -
  (式中、
 Q ^c’ は、式:-(CH ₂ ) _m1’ -Z ^c’ -(CH ₂ ) _m2’ -
(式中、
  m1’は0~15の整数を表し、
  Z ^c’ は、

を表し、     
  m2’は0~15の整数を表す。)
 C ^b’ は、-CO-または-SO ₂ -を表す。)
で表される2価の基を表し;
Rは、各出現において同一または異なって、
結合手、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NH-、-CO-、-S-、-S-S -、-SO-、-SO ₂ -、-NH-SO ₂ -、-SO ₂ -NH-、-C(=O)-NH-N=CH-、-C(=NH)-NH-、-CO-CH ₂ -S-、または
)から選択される2価の基を表し;
h _V は0~3の整数を表し;および
i _V 、j _V 、k _V 、m _V およびn _V は、それぞれ同一または異なって、0~5の整数 を表す。]
で表されるニューロメジンU誘導体である。

 Lで表されるリンカーとして、なかでも、好 ましくは、
である。

 なかでも好ましくは、
n _V が0であり、
Rが結合手であり、
(Lc)jが
であるニューロメジンU誘導体である。

[製造方法]
 以下に、本発明のニューロメジン誘導体の� ��造方法を説明する。

 本発明のニューロメジン誘導体は、例え� ��、本発明で用いられるペプチドに、リンカ� ��を介してメトキシポリエチレングリコール� ��結合させることにより、製造することがで� ��る。

 本発明のニューロメジン誘導体は、前述� ��た温血動物の細胞または組織から自体公知� ��ペプチドの精製方法によって調製すること� ��できる。具体的には、温血動物の組織また� ��細胞をホモジナイズし、可溶性画分を逆相� ��ロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ� ��フィー、アフィニティークロマトグラフィ� ��などのクロマトグラフィー等で分離精製す� ��ことによって、本発明のニューロメジン誘� ��体を調製することができる。

 また、本発明のニューロメジン誘導体は� ��市販品としても入手可能である。

 本発明のニューロメジン誘導体は、公知� ��ペプチド合成法に従って製造することもで� ��る。

 ペプチド合成法は、例えば、固相合成法� ��液相合成法のいずれであってもよい。本発� ��のニューロメジン誘導体を構成し得る部分� ��プチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮� ��し、生成物が保護基を有する場合は保護基� ��脱離することにより目的とするペプチドを� ��造することができる。

 ここで、縮合や保護基の脱離は、自体公知� ��方法、例えば、以下の(1)~(5)に記載された方 法に従って行われる:
(1) M. Bodanszky および M.A. Ondetti、Peptide Synt hesis, Interscience Publishers, New York (1966年)
(2) SchroederおよびLuebke、The Peptide, Academic Pre ss, New York (1965年)
(3) 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験� �� 丸善(株) (1975年)
(4) 矢島治明および榊原俊平、生化学実験講� �� 1、蛋白質の化学IV、205、(1977年)
(5) 矢島治明監修、続医薬品の開発、第14巻� �ペプチド合成、広川書店
 このようにして得られた本発明のニューロ� ��ジン誘導体は、公知の精製法により単離・� ��製することができる。

 さらに、本発明で用いられるペプチドは� ��それをコードする核酸を含有する形質転換� ��を培養し、得られる培養物から本発明で用� ��られるペプチドを分離精製することによっ� ��製造することもできる。

 本発明で用いられるペプチドをコードす� ��核酸はDNAであってもRNAであってもよく、あ� ��いはDNA/RNAキメラであってもよい。好ましく はDNAが挙げられる。また、該核酸は二本鎖で あっても、一本鎖であってもよい。二本鎖の 場合は、二本鎖DNA、二本鎖RNAまたはDNA:RNAの� �イブリッドでもよい。一本鎖の場合は、セ� �ス鎖(即ち、コード鎖)であっても、アンチセ ンス鎖(即ち、非コード鎖)であってもよい。

 本発明で用いられるペプチドをコードす� ��DNAとしては、ゲノムDNA、温血動物(例えば、 ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムス ター、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、 ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジ ー)のあらゆる細胞[例えば、脾細胞、神経細� ��、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メ� �ンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮� �胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線� �細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞(例、マ� ��ロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキ� �ー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好� �球、単球、樹状細胞)、巨核球、滑膜細胞、� ��骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳� ��細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこ� ��ら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細� ��などや血球系の細胞]、あるいはそれらの細 胞が存在するあらゆる組織[例えば、脳、脳� �各部位(例、嗅球、扁頭核、大脳基底球、海� ��、視床、視床下部、視床下核、大脳皮質、� ��髄、小脳、後頭葉、前頭葉、側頭葉、被殻� ��尾状核、脳染、黒質)、脊髄、下垂体、胃、 膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう 、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管(例� �大腸、小腸)、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎� ��腺、末梢血、末梢血球、前立腺、睾丸、卵� ��、胎盤、子宮、骨、関節、骨格筋、腹膜]由 来のcDNA、あるいは合成DNAなどが挙げられる� �

 本発明で用いられるペプチドをコードす� ��ゲノムDNAおよびcDNAは、上記した細胞・組織 より調製したゲノムDNA画分および全RNAもしく はmRNA画分をそれぞれ鋳型として用い、自体� �知の方法にしたがって、例えば、Polymerase Ch ain Reaction(以下、「PCR法」と略称する)および Reverse Transcriptase-PCR(以下、「RT-PCR法」と略称 する)によって、直接増幅することもできる� �あるいは、本発明で用いられるペプチドを� �ードするゲノムDNAおよびcDNAは、上記した細� ��・組織より調製したゲノムDNAおよび全RNAも� ��くはmRNAの断片を適当なベクター中に挿入し て調製されるゲノムDNAライブラリーおよびcDN Aライブラリーから、自体公知の方法にした� �って、例えば、コロニーもしくはプラーク� �イブリダイゼーション法またはPCR法などに� �り、それぞれクローニングすることもでき� �。ライブラリーに使用するベクターとして� �、バクテリオファージ、プラスミド、コス� �ド、ファージミドなどが挙げられるが、そ� �らのいずれを用いてもよい。

 本発明のニューロメジン誘導体は、例えば� ��次のいずれかの方法で、合成することがで� ��る。
(1)本発明で用いられるペプチドのアミノ基に 、活性エステルを有するPEG化試薬(例、SUNBRIGH T MEGC-30TS(商品名)、日本油脂)を結合させる。
(2)本発明で用いられるペプチドのアミノ基に 、アルデヒドを有するPEG化試薬(例、SUNBRIGHT  ME-300AL(商品名)、日本油脂)を結合させる。
(3)本発明で用いられるペプチドに二価性架橋 試薬(例、GMBS(同仁化学)、EMCS(同仁化学)、KMUS( 同仁化学)、SMCC(Pierce))を結合させ、ついで、� ��オール基を有するPEG化試薬(例、SUNBRIGHT ME-3 00-SH(商品名)、日本油脂)を結合させる。この� ��合、本発明のニューロメジン誘導体におけ� ��リンカーは、PEG試薬と二価性架橋試薬とに� ��来する。
(4)本発明で用いられるペプチドに、SH導入剤( 例、D-システイン残基、L-システイン残基、Tr aut’s 試薬)を導入し、このチオール基に、� �レイミド基を有するPEG化試薬(例、SUNBRIGHT ME -300MA(商品名)、日本油脂)を反応させる。この 場合、本発明のニューロメジン誘導体におけ るリンカーは、PEG試薬とSH導入剤とに由来す� ��。
(5)本発明で用いられるペプチドに、SH導入剤( 例、D-システイン残基、L-システイン残基、Tr aut’s 試薬)を導入し、このチオール基に、� �ードアセトアミド基を有するPEG化試薬(例、S UNBRIGHT ME-300IA(商品名)、日本油脂)を反応させ る。この場合、本発明のニューロメジン誘導 体におけるリンカーは、PEG化試薬とSH導入剤� ��に由来する。
(6)本発明で用いられるペプチドのN末端アミ� �基に、ω-アミノカルボン酸あるいはα-アミ� �酸をリンカーとして導入し、このリンカー� �由来するアミノ基に、活性エステルを有す� �PEG化試薬(例、SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)、日本 油脂)を反応させる。この場合、本発明のニ� �ーロメジン誘導体におけるリンカーは、PEG� �試薬とω-アミノカルボン酸、あるいはPEG化� �薬とα-アミノ酸とに由来する。
(7)本発明で用いられるペプチドのN末端アミ� �基に、ω-アミノカルボン酸あるいはα-アミ� �酸をリンカーとして導入し、このリンカー� �由来するアミノ基に、アルデヒド基を有す� �PEG化試薬(例、SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)、日本� ��脂)を反応させる。この場合、本発明のニュ ーロメジン誘導体におけるリンカーは、PEG化 試薬とω-アミノカルボン酸、あるいはPEG化試 薬とα-アミノ酸とに由来する。

 上記の、各試薬は、例えば市販品として� ��手可能であり、各反応は、当業者に周知の� ��法を用いて行うことができる。

 本発明のニューロメジンU誘導体は、塩で あってもよい。このような塩としては、例え ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機 酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性 アミノ酸との塩などが挙げられる。

 無機塩基との塩の好適な例としては、ナ� ��リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属� ��;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル カリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、� �ンモニウム塩などが挙げられる。

 有機塩基との塩の好適な例としては、ト� ��メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ� ��、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ� ��ルアミン、トリエタノールアミン、ジシク� ��ヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジ アミンなどとの塩が挙げられる。

 無機酸との塩の好適な例としては、塩酸� ��臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの� ��が挙げられる。

 有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸� ��酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュ� ��酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ� ��酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ� ��スルホン酸、p-トルエンスルホン酸などと� �塩が挙げられる。

 塩基性アミノ酸との塩の好適な例として� ��、アルギニン、リジン、オルニチンなどと� ��塩が挙げられる。

 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては� ��アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩� ��挙げられる。

 上記合成方法により、本発明のニューロ� ��ジンU誘導体が遊離の状態で得られる場合に は、常法に従って塩に変換してもよく、また 塩として得られる場合には、常法に従って遊 離体又は他の塩に変換することもできる。か くして得られる本発明のニューロメジンU誘� �体は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒� �出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラ� �ィーなどにより反応溶液から単離、精製す� �ことができる。

 本発明のニューロメジンU誘導体が、コン フィギュレーショナル アイソマー(配置異性 体)、ジアステレオマー、コンフォーマーな� �として存在する場合には、所望により、前� �の分離、精製手段によりそれぞれを単離す� �ことができる。また、本発明のニューロメ� �ンU誘導体がラセミ体である場合には、通常� ��光学分割手段によりS体及びR体に分離する� �とができる。

 本発明のニューロメジンU誘導体に立体異 性体が存在する場合には、この異性体が単独 の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に 含まれる。

 また、本発明のニューロメジンU誘導体は 、水和物又は非水和物であってもよい。また 、本発明のニューロメジンU誘導体は、溶媒� �物又は無溶媒和物であってもよい。

 本発明のニューロメジンU誘導体は同位元素 (例、 ³ H、 ¹⁴ C、 ³⁵ S)などで標識されていてもよい。また、本発� ��のニューロメジンU誘導体は重水素で変換さ れていても良い。

 本発明のニューロメジンU誘導体は、摂食 抑制剤、または肥満症の予防または治療剤と して有用である。

 本発明のニューロメジンU誘導体は、通常 、薬理学的に許容し得る担体と共に、自体公 知の方法(例、日本薬局方に記載の方法)に従� ��て製剤化して得られる医薬組成物として用� ��られる。

 薬理学的に許容される担体としては、製� ��素材として慣用の各種有機あるいは無機担� ��物質が用いられ、その具体例としては、固� ��製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩� ��剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸 濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが 挙げられる。製剤化の際には、必要に応じて 、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの 製剤添加物を用いてもよい。

 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖� ��D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン 、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロ� ��ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー� ��、カルボキシメチルセルロースナトリウム� ��アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸� ��合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アル� ��ン酸マグネシウム、キシリトール、ソルビ� ��ール、エリスリトールなどが挙げられる。

 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン� ��マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、� ��ルク、コロイドシリカ、ポリエチレングリ� ��ール6000などが挙げられる。

 結合剤の好適な例としては、α化デンプ� �、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチ� �セルロース、カルボキシメチルセルロース� �カルボキシメチルセルロースナトリウム、� �晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレ ハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロ キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン などが挙げられる。

 崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖� ��デンプン、カルボキシメチルセルロース、� ��ルボキシメチルセルロースカルシウム、ク� ��スカルメロースナトリウム、カルボキシメ� ��ルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキ� ��プロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、炭� ��カルシウムなどが挙げられる。

 溶剤の好適な例としては、注射用水、生� ��食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピ� ��ングリコール、ポリエチレングリコール、� ��マ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実� ��などが挙げられる。

 溶解補助剤の好適な例としては、ポリエ� ��レングリコール、プロピレングリコール、D -マンニトール、トレハロース、安息香酸ベ� �ジル、エタノール、トリスアミノメタン、� �レステロール、トリエタノールアミン、炭� �ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチ� �酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げ� �れる。

 懸濁化剤の好適な例としては、例えば、� ��テアリルトリエタノールアミン、ラウリル� ��酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン� ��、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化� ��ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ� ��などの界面活性剤;例えば、ポリビニルアル コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシ メチルセルロースナトリウム、メチルセルロ ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロースなどの親水性高分子;ポリソルベ� �ト類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な� �が挙げられる。

 等張化剤の好適な例としては、塩化ナト� ��ウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソル ビトール、ブドウ糖、キシリトール、果糖な どが挙げられる。

 緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、� ��酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液な� ��が挙げられる。

 無痛化剤の好適な例としては、プロピレ� ��グリコール、塩酸リドカイン、ベンジルア� ��コールなどが挙げられる。

 防腐剤の好適な例としては、パラオキシ� ��息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ� ��ジルアルコール、フェネチルアルコール、� ��ヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる� ��

 抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩� ��アスコルビン酸塩などが挙げられる。

 着色剤の好適な例としては、水溶性着色� ��ール色素(例、食用赤色2号および3号、食用� ��色4号および5号、食用青色1号および2号など の食用色素)、不溶性レーキ色素(例、前記水� ��性食用タール色素のアルミウム塩)、天然色 素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガ� �)などが挙げられる。

 甘味剤の好適な例としては、サッカリン� ��トリウム、グリチルリチン酸二カリウム、� ��スパルテーム、ステビアなどが挙げられる� ��

 前記医薬組成物の剤形としては、例えば� ��錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプ� �ル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを� ��む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ 剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射� �(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注� ��剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、� �皮製剤、軟膏剤など)、坐剤(例、直腸坐剤、 膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤) 、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これら の製剤は、速放性製剤または徐放性製剤など の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセ� �)であってもよい。

 上記医薬組成物中のニューロメジンU誘導 体の含量は、例えば、0.1~100重量%である。

 以下に、経口剤および非経口剤の製造法� ��ついて具体的に説明する。経口剤は、活性� ��分に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デ ンプン、D-マンニトール、キシリトール、ソ� ��ビトール、エリスリトール、結晶セルロー� ��、軽質無水ケイ酸)、崩壊剤(例、炭酸カル� �ウム、デンプン、カルボキシメチルセルロ� �ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ� �、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース� �クロスカルメロースナトリウム、カルボキ� �メチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ� �)、結合剤(例、α化デンプン、アラビアゴム� ��カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ� ��ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ� ��ルセルロース、ポリビニルピロリドン、結� ��セルロース、メチルセルロース、白糖、D-� �ンニトール、トレハロース、デキストリン)� ��たは滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイ ドシリカ、ポリエチレングリコール6000)など� ��添加して圧縮成形することにより製造され� ��。

 さらに、味のマスキング、腸溶化あるい� ��徐放化を目的として、自体公知の方法によ� ��、経口剤にコーティングを行ってもよい。� ��ーティング剤としては、例えば、腸溶性ポ� ��マー(例、酢酸フタル酸セルロース、メタア クリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポ� �マーLD、メタアクリル酸コポリマーS、ヒド� �キシプロピルメチルセルロースフタレート� �ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ� �ートサクシネート、カルボキシメチルエチ� �セルロース)、胃溶性ポリマー(例、ポリビニ ルアセタールジエチルアミノアセテート、ア ミノアルキルメタアクリレートコポリマーE)� ��水溶性ポリマー(例、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース)、水不溶性ポリマー(例、エチルセルロ� ��ス、アミノアルキルメタアクリレートコポ� ��マーRS、アクリル酸エチル・メタアクリル� �メチル共重合体)、ワックスなどが用いられ� ��。コーティングを行う場合、上記コーティ� ��グ剤とともに、ポリエチレングリコール等� ��可塑剤;酸化チタン、三二酸化鉄等の遮光剤 を用いてもよい。

 注射剤は、活性成分を分散剤(例、ツイー ン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO� �60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコ� ��ル、カルボキシメチルセルロース、アルギ� ��酸ナトリウム)、保存剤(例、メチルパラベ� �、プロピルパラベン、ベンジルアルコール� �クロロブタノール、フェノール)、等張化剤( 例、塩化ナトリウム、グリセリン、D-ソルビ� ��ール、D-マンニトール、キシリトール、ブ� �ウ糖、果糖)などと共に、水性溶剤(例、蒸留 水、生理的食塩水、リンゲル液)あるいは油� �溶剤(例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ� ��ン油などの植物油;プロピレングリコール、 マクロゴール、トリカプリリン)などに溶解� �懸濁あるいは乳化することにより製造され� �。この際、所望により、溶解補助剤(例、サ� ��チル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリ� ��チレングリコール、プロピレングリコール� ��D-マンニトール、トレハロース、安息香酸� �ンジル、エタノール、トリスアミノメタン� �コレステロール、トリエタノールアミン、� �酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム)、懸濁� ��剤(例、ステアリルトリエタノールアミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸 グリセリンなどの界面活性剤;ポリビニルア� �コール、ポリビニルピロリドン、カルボキ� �メチルセルロースナトリウム、メチルセル� �ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド� �キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ� �セルロースなどの親水性高分子)、緩衝化剤( 例、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩 などの緩衝液)、安定剤(例、ヒト血清アルブ� ��ン)、無痛化剤(例、プロピレングリコール� �塩酸リドカイン、ベンジルアルコール)、防� ��剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク ロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ベ ンジルアルコール、フェネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、ソルビン酸)等の添加物を用� �てもよい。

 外用剤は、活性成分を固状、半固状また� ��液状の組成物とすることにより製造される� ��例えば、上記固状の組成物は、活性成分を� ��のまま、あるいは賦形剤(例、乳糖、D-マン� ��トール、デンプン、結晶セルロース、白糖) 、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導� �、アクリル酸重合体)などを添加、混合して� ��状とすることにより製造される。上記液状� ��組成物は、注射剤の場合とほとんど同様に� ��て製造される。半固状の組成物は、水性ま� ��は油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものが� ��い。また、これらの組成物は、いずれもpH� �節剤(例、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化� ��トリウム)、防腐剤(例、パラオキシ安息香� �エステル類、クロロブタノール、塩化ベン� �ルコニウム、ベンジルアルコール、フェネ� �ルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸)� ��どを含んでいてもよい。坐剤は、活性成分� ��油性または水性の固状、半固状あるいは液� ��の組成物とすることにより製造される。該� ��成物の製造の際に用いられる油性基剤とし� ��は、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例� ��カカオ脂、ウイテプゾル類〕、中級脂肪酸� ��リグリセライド〔例、ミグリオール類〕、� ��物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油)などが� �げられる。水性基剤としては、例えば、ポ� �エチレングリコール類、プロピレングリコ� �ルなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤� �しては、例えば、天然ガム類、セルロース� �導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体� �どが挙げられる。

 本発明のニューロメジンU誘導体の投与量 は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状 などによって適宜選択することができる。本 発明のニューロメジンU誘導体を有効成分と� �て含有する医薬組成物を成人患者に皮下投� �する場合の投与量は、活性成分であるニュ� �ロメジンU誘導体の1回量として、通常約5~5000 μg/ヒト、好ましくは約50~500μg/ヒトである。� ��の量を1日1回~3回投与するのが望ましい。

 本発明のニューロメジンU誘導体(以下、� �発明化合物と称する場合がある。)は、例え� ��、その作用(例、摂食抑制効果、肥満症の予 防または治療効果)の増強、本発明化合物の� �用量の低減等を目的として、本発明化合物� �悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用する� �とができる。このような併用用薬剤として� �、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合� �症治療薬」、「抗肥満薬」、および「高脂� �症治療薬」等が挙げられる。これらの併用� �薬剤は、2種以上を適宜の割合で組合せて用� ��てもよい。

 上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、� ��ンスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽 出された動物インスリン製剤;大腸菌、イー� �トを用い遺伝子工学的に合成したヒトイン� �リン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインス リン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは� �導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、イン スリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンま� �はその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタ ゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸� �)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリ� �ザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglit azar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリ� �セン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitaza r)、AMG-131、THR-0921)、α-グルコシダーゼ阻害剤 (例、ボグリボース、アカルボース、ミグリ� �ール、エ
ミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホ� ��ミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩 酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリ� ��分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トル� �タミド、グリベンクラミド、グリクラジド� �クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘ� �サミド、グリクロピラミド、グリメピリド� �グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニ� ��、ナテグリニド、ミチグリニドまたはその� ��ルシウム塩水和物]、ジペプチジルペプチダ ーゼIV阻害剤(例、ヴィルダグリプチン(Vildagli ptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリ プチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニス� ��(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体ア ゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(ex endin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH ₂ 、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラム� �ンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻� ��剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻� �剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤� ��グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グル� ��ゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻 害剤(例、T-1095)、11β-ヒドロキシステロイド� �ヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポ� ��クチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS- 2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチ� ��受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例 、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic pept ide)等が挙げられる。

 上記「糖尿病合併症治療薬」としては、� ��えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トル レスタット、エパルレスタット、ゼナレスタ ット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット 、フィダレスタット、ラニレスタット)、神� �栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDN F、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生� ��分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2- (2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェ� �キシ)プロピル]オキサゾール))、PKC阻害剤(例 、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistauri n mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン� ��N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド、EXO -226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)� �活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡 張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマ� ��スタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポト ーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ -1(ASK-1)阻害薬、神経再生促進薬(例、Y-128、VX- 853、prosaptide)が挙げられる。

 上記「抗肥満薬」としては、中枢性抗肥満� ��(例、デキスフェンフルラミン、フェンフル ラミン、フェンテルミン、シブトラミン、ア ンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジ ンドール、フェニルプロパノールアミン、ク ロベンゾレックス;ニューロペプチドY拮抗薬( 例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例 、SR-141716、SR-147778);
グレリン拮抗薬;11β-ヒドロキシステロイドデ ヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパ� ��ゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリス タット(cetilistat))、β3アゴニスト(例、AJ-9677)� �ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(� �様体神経
栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例 、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例� ��P-57)等が挙げられる。

 上記「高脂血症治療薬」としては、HMG-CoA還 元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバ� �タチン、ロバスタチン、アトルバスタチン� �フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバ� �タチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩� ��カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害� �(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N-[[(3 R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-� ��ロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2 ,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-� �ル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラ� �ト系化合物(例、ベザフィブラート、クロフ� ��ブラート、シムフィブラート、クリノフィ� ��ラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasim ibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオ
ン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコ� ��ル、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicom ol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペン� �酸エチル、植物ステロール(
例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザ� ��ール(γ-oryzanol))等が挙げられる。

 前記した併用用薬剤の投与時期は限定さ� ��ず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与� ��象に対し、同時に投与してもよいし、時間� ��をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投� ��量は、臨床上用いられている投与量に準ず� ��ばよく、投与対象、投与ルート、疾患、組� ��合わせ等により適宜選択することができる� ��

 併用用薬剤の投与形態は、特に限定され� ��、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤と� ��組み合わされていればよい。このような投� ��形態としては、例えば、1)本発明化合物と� �用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単� �の製剤の投与、2)本発明化合物と併用用薬剤 とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の� �一投与経路での同時投与、3)本発明化合物と 併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2� �の製剤の同一投与経路での時間差をおいて� �投与、4)本発明化合物と併用用薬剤とを別々 に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投� �経路での同時投与、5)本発明化合物と併用用 薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製� �の異なる投与経路での時間差をおいての投� �(例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序� ��の投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙 げられる。

 本発明化合物と併用用薬剤との配合比は� ��投与対象、投与ルート、疾患等により適宜� ��択することができる。

 本発明化合物は、食事療法(例、糖尿病の 食事療法)、運動療法と併用することもでき� �。

 本明細書において、アミノ酸などを略号で� ��示する場合、IUPAC-IUB Commission
on Biochemical Nomenclature による略号あるいは� �該分野における慣用略号に基づくものであ� �、その例を下記する。またアミノ酸に関し� �学異性体があり得る場合は、特に明示しな� �ればL体を表すものとする。

 Gly:グリシン
 Ala:アラニン
 Val:バリン
 Leu:ロイシン
 Ile:イソロイシン
 Ser:セリン
 Thr:スレオニン
 Cys:システイン
 Met:メチオニン
 Glu:グルタミン酸
 Asp:アスパラギン酸
 Lys:リジン
 Arg:アルギニン
 His:ヒスチジン
 Phe:フェニルアラニン
 Tyr:チロシン
 Trp:トリプトファン
 Pro:プロリン
 Asn:アスパラギン
 Gln:グルタミン
 pGlu:ピログルタミン酸
 Sec:セレノシステイン(selenocysteine)
 本願明細書の配列表の配列番号は、以下の� ��列を表す。
(配列番号:1)ブタNMU-25のアミノ酸配列を表す� �
(配列番号:2)ブタNMU-8のアミノ酸配列を表す。
(配列番号:3)ヒトNMU-25のアミノ酸配列を表す� �
(配列番号:4)ヒトNMU-25のC末端8アミノ酸残基(� �トNMU-8)のアミノ酸配列を表す。
(配列番号:5)ラットNMU-23のアミノ酸配列を表� �。
(配列番号:6)ラットNMU-23のC末端8アミノ酸残基 (ラットNMU-8)のアミノ酸配列を表す。
(配列番号:7)ヒトNMUR1のアミノ酸配列を表す。
(配列番号:8)ヒトNMUR2のアミノ酸配列を表す。
(配列番号:9)ラットNMSのアミノ酸配列を表す� �
(配列番号:10)ヒトNMSのアミノ酸配列を表す。
(配列番号:11)ヒトNMSのC末端8アミノ酸残基(ヒ� ��NMS-8)のアミノ酸配列を表す。
 配列番号:1~6、9~11のC末端はアミド化されて� ��る。