nouvelles formes σaléniques du Sulpiride utilisables par voie orale

L'invention concerne des nouvelles formes galêniques du Sulpir de, utilisables par voie orale, ainsi que leur procédé de prép ration.

Le Ful iride, de formule développée -j éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyljméthoxy-2 sulfa oyl-5 benzamide,. est connu comme étant excellent neuroleptique désinhibiteur, ayant comme indication thérapeutique principale le traitement des psychoses aiguës et chroniques, et ses caractéristiques et ses propriétés sont not ment décrites dans les brevets français n" 1.472.025, 4879 M e 5916 M.

Les médicaments actifs par voie orale contenant du Sulpiride s présentent actuellement sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés buvables mais, et les résultats exposés ci-après le démontrent, ces formes actuelles sont relativement mal abso bées par les patients.

On a par conséquent cherché à modifier la forme galênique, de façon à améliorer de façon sensible son acceptation par les pa- tierts, en réduisant le nombre de prises journalières, la dose pinimal journalière étant de 3 comprimés par jour, dosés â 200 mσ de Sulpiride.

La de^i-vie plasmatique du principe actif Sulpiride étant d'en¬ viron 8 h 30, il apparaît à priori possible de réaliser une for me galênique du produit, permettant de réduire la prise journa lière moyenne a 2 gélules ou comprimés par jour, dosés en Sulpi ride à 100 πg par gélules ou comprimés (avec une prise le matin et une prise le soir) , sinon à 1 gélule ou 1 comprimé par jour, dose à 200 g de Sulpiride.

Pour cela, on a réalisé des microgranules à effet prolongé, sel les techniques classiques décrites notamment dans les brevets français n° 2.313.915 (Corneille) ou n° 2.453.642 (Labaz) . Clas¬ siquement, on a utilisé des grains neutres dont la taille était

T z. d'environ 0,50 mm de diamètre, et constitués de 25 % d'amidon et de 75 % de saccharose, sur lesquels on a projeté en turbine le Sulpiride au moyen d'une solution alcoolique de polyvinylpyr- rolidone, puis on a appliqué des fibres d'enrobage classiques, à base de polymères du type gomme laque, méthacrylates ou ëthyl- 1C cellulose, de façon à obtenir une cinétique de libération du principe actif Tulpiriάe in vitro dans des milieux gastriques et intestinaux pré-ëtablie standard, conformément aux spécifica¬ tions ci-après :

15 - 1ère heure : libération inférieure à 40 %

- ôme heure : libération inférieure à 75 %

- Cerne heure : libération inférieure à 75 %

La libération à la première heure est effectuée dans un suc gas 2û trique artificiel à pH 1,3, à la quatrième heure et à la huitiè ^' ne heure respectivement dans des sucs intestinaux artificiels à pE 4,5 et pK 7. Les conditions opératoires pour étudier la libé ration- du principe actif sent connues et décrites dans les bre¬ vets précités. 25

On a ensuite réalisé avec ces microgranules des gélules et des comprimés dosés à 100 mg et on a étudié l'absorption du Sulpiri en déterminant les taux plasmatiques circulant du Sulpiride par radio—immunologie, puis on a comparé les résultats obtenus avec 3C ceux issus de la forme gélules actuellement sur le marché.

Les résultats sont consignés dans le tableau A ci-après et mon- • trent au'avec les deux formulations de microgranules utilisés (forme I et forme II) , la perte en taux ^' de principe actif circu

lant est trop importante par rapport à celui de la forme normale en gélules (forme IV) , pour permettre de réaliser un médicament à effet prolongé efficace. _

S Λ titre indicatif, pour l'homme de l'art, les formes I et II utilisées possédaient les cinétiques suivantes de libération in vitro en milieux artificiels :

forme I forme II

13 Libération à la première heure dans un milieu de pli : 1,3 20,0 % 29,2 %

Libération à la quatrième heure dans un milieu de pH : 4,5 68,6 % 58,4 %

15 Libération à la huitième heure dans un milieu de pH : 7 90,8 % 98,2 %

Après l'étude d'une série de formulations à effet prolongé qui ont toutes donné des résultats incompatibles avec l'obtention 'J d'une bonne forme orale bien absorbée, on a eu l'idée de conser¬ ver la forme microgranules (grains sensiblement sphëriques de diamètre compris entre 0,2 à 2 mm) qui doit permettre en pratique une meilleure absorption du principe actif qu'une poudre clas¬ sique de la gélule ou du comprimé, mais en ayant une cinétique de libération in vitro beaucoup plus proche de ces formes immé¬ diates, c'est-à-dire libérant sensiblement 90 % du principe ac¬ tif au bout d'une heure dans un milieu gastrique artificiel de PH 1,3.

S r\ De façon surprenante, les résultats des microgranules selon cette cinëtiαue in vitro ont montre que, en fonction des taux plasma- tiques comparatifs, cette forme III constituée de microgranules mis en gélules dosées 3 100 mg permet d'obtenir une absorption double de celle obtenue avec les gélules classiques de Sulpiride

(forme IV) tout en conservant une durée d'action vraisemblable légèrement supérieure.

r Ces résultats sont exprimés dans le Tableau A, ainsi que par la n figure 1, montrant l'évolution des taux plasmatiques circulant exprimés en ng/ml de Sulpiride, entre 0 et 32 heures par compa¬ raison entre la forme III et la forme IV.

Des expérimentations complémentaires au cours desquelles on a 0 fait varier les enrobages externes des microgranules selon 1*in¬ vention ont permis de déterminer que la forme préférentielle à absorption améliorée du Sulpiride devait répondre sensiblement aux conditions analytiques suivantes de libération in vitro :

5 . 15 minutes : libération comprise entre 35 et 50 % dans un milieu gastrique artificiel de pH 1,3 . 30 minutes : libération comprise entre 60 et 75 % dans un milieu gastrique artificiel de pH 1,3 . 60 minutes : libération comprise entre 80 et 95 % dans un 0 milieu intestinal artificiel de pH 4,5

. Au-delà : libération supérieure à 90 % dans un milieu intestinal artificiel de pH 6,9

Comme exemple de réalisation, on a indiqué ci-après la formule 5 de fabrication pour 2.500 gélules dosées à 100 mg de la forme III, ainsi que son procédé de fabrication.

On utilise 50 g de grains neutres constitués d'environ 25 % d'a¬ midon et de 75 % de saccharose, de taille sensiblement égale à 0 0,50 mm de diamètre, sur lesquels on applique en turbine 250 g"de Sulpiride incorporé dans une solution alcoolique (éthanol) de polyvinylpyrrolido e à 20 %.

Après séchage et tamisage, -on a applique des couches extérieures

composés de polymères métacryliques commercialisés sous le nom d'Ξudragit (R) par la société Rohm et Haas en solutions alcooliques à raison de 4 parties en poids d'Eudragit type L, pour 1 partie en poids d'Eudragit type RL.

Les Eudragit L sont des copolymères de caractère anionique à base d'acide métacrylique et d'ester méthylique d'acide métacry lique. Ils sont insolubles en milieu acide. Les Eudragit RL so des copolymerisats de dimetyle araino éthyl métacrvlate et d'est neutres d'acide métacrylique. Ils ont une solubilité indépendante d

On sèche ensuite avec du talc en faibles proportions, jusqu'à l'obtention de miσrogranules libérant sensiblement 100% en une heure selon les conditions analytiques définies ci-dessus.

On sèche ensuite à l'étuve à 37°C pendant environ deux jours, puis on termine la couche externe par projection de 40g d'une solution éthanolique à 13,5% d'Eudragit type RL. Le titre constaté est d'environ 730 mg de principe actif par gramme de microgranules.

Les microgranules ainsi obtenus répondent aux normes de libé¬ ration in vitro définies ci-dessus, comme étant représentatives des formes galéniques nouvelles du Sulpiride selon l'invention.

Leurs stabilités accélérée et naturelle se sont révélées excel¬ lentes sans apparition de toxicité pontentialisée.

Ils peuvent être utilisés en géllules, en comprimés ou en sus- pension, dans des milieux neutres.

Bien entendu, l'homme de l'art pourra introduire des variantes, notamment dans les proportions respectives des excipients et du principe actif, ^' la composition des grains neutres et dans la nature des polymères constituant les couches externes, sans pour cela sortir du cadre de l'invention.

TABLEAU A