L'enzyme poly (ADP-ribose) synthétase également appelée poly (ADP- ribose) polymérase (PARP) est une enzyme nucléaire, abondante chez les eucaryotes supérieurs qui catalyse la polymérisation du résidu ADP-ribose pour former un poly (ADP-ribose) fié de fagon covalente sur des accepteurs protéiques nucléaires tels que la PARP elle-même (automodification), les topoisomérases et les histones, altérant ainsi leur fonction (Althous, Richter C., Mol. Biol. Biochem.

Biophys. 37,1-125,1987). L'activité de 1'enzyme PARP est clairement stimulée par la lésion d'un ou de deux brins de I'ADN et il a été démontré que PARP joue un rote déterminant dans la réparation de ces lésions et dès lors dans le contrôle de la réplication de I'ADN, de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lautier et al., Mol. Cell. Biochem. 122,171-193 ; 1993 ; Lindahl et al., Trends Biochem. Sci.

28,405-411 ; 1995 ; Oei et al., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 131,127-174 ; 1997). D'autre part, il a également été démontré que PARP a une activité enzymatique plus importante dans certaines lignées cellulaires malignes ou transformées en comparaison de lignées normales. Enfin, il a été bien établi que I'activation de PARP prévient les phénomènes d'apoptose (Medecine/Sciences 11, 1487-1488,1995). La mise en évidence récente que certains inhibiteurs de PARP sont capables d'inhiber la prolifération de cellules cancéreuses ou de potentialiser l'activité anticancéreuse d'agents cytotoxiques (Chen G, Pan Q., Cancer Chemotherapy Pharmacology 22,303,1988 ; Kato et al., Anticancer Res. 8,239, 1988 ; Weltin D., Oncology Res 6,399-403,1994) souligne l'importance de cette enzyme comme cible pour la conception d'agents thérapeutiques nouveaux, agissant comme inhibiteurs. Enfin, l'intérêt des inhibiteurs de PARP en chimiothérapie anticancéreuse a récemment été confirmé par les résultats obtenus avec des souris transgéniques déficientes en PARP et qui ont démontré que PARP, in vivo est un facteur de survie essentiel qui joue un rote déterminant dans les mécanismes de réparation de I'ADN suite à des dommages induits par des agents cytotoxiques ou par irradiation de rayons gamma (cf. J. Ménissier, de Murcia et al., P. N. A. S. 94,7303,1997). Dès lors, les inhibiteurs de PARP trouvent

leur utilité comme agents anticancéreux, capables de potentialiser l'action d'agents cancéreux utilisés en thérapeutique humaine et de prévenir la résistance de certaines tumeurs aux traitements par radiations ionisantes (radiothérapie).

L'inhibition de PARP trouve également une utilité dans le traitement de maladies neurodégénératives. En effet, il a été montré récemment que le glutamate stimule l'activité de PARP dans des cellules neuronales en culture et que des inhibiteurs de PARP peuvent protéger de la neurocytotoxicité induite par le glutamate, in vitro (C. Cosi et al., J. Neurosci. Res., II a également été suggéré (Zhang J. et al., J. Neurochemistry, 65,1411-1414,1995) et que l'activité de PARP au niveau des cellules neuronales puisse être utilisée comme un indicateur de neurotoxicité liée aux lésions de I'ADN de ces cellules.

Des études plus récentes mettant en oeuvre des modèles in vivo de neurodégénérescence induite soit par le MPTP (C. Cosi et al., Brain Res. 729, 264-269,1996) soit par la méthamphétamine (C. Cosi et al., Brain Res. 735,343- 348,1996) montrent également l'importance de PARP dans les processus de neurodégénérescence et de neurotoxicité et mettent en évidence l'effet neuroprotecteur d'un inhibiteur de PARP : la benzamide. En conséquence, les inhibiteurs de PARP trouvent également leur utilité dans le traitement tant curatif que préventif des maladies iiées aux processus de neurotoxicité comme l'accident vasculaire cérébral, la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou encore la diminution ou I'altération de fonctions cognitives.

L'activation de PARP-induite par des testons des brins d'ADN qui peuvent être provoquées par des radicaux tels que l'anion superoxyde, le radical hydroxyl mais aussi NO ou le péroxynitrite (C. Szabó, Free radical Biol. Med. 21,855-869, 1996)-contribue à des dommages cellulaires dans diverses conditions pathophysiologiques telles que par exemple l'inflammation, le diabète, la progression de l'athérosclérose. PARP joue également un rote déterminant au niveau cardio-vascutaire et des études récentes montrent, entre autres, que des inhibiteurs de PARP représentent une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des chocs septiques (F. Chabot et al., Br. J. Pharmacol., 121,485, 1997) et pour le traitement des lésions faisant suite à l'ischémie-reperfusion et la restenose (C. Thiemermann, P. N. A. S., 94,679,1997).

Quelques inhibiteurs de PARP tels que la benzamide, la 3-amino- benzamide, la 1,5-dihydroxyisoquinoline ont été décrits et caractérisés mais, bien qu'ils se soient montrés particulièrement utiles pour mettre en évidence le rôle de PARP et ses implications en thérapeutique humaine, ces inhibiteurs sont

insuffisamment puissants et sélectifs et dés lors il subsiste un besoin important d'identification de nouveaux inhibiteurs de PARP qui trouveront leur utilité comme médicaments.

La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de PARP qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et leur profil biologique remarquable.

En ce qui concerne les brevets, t'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par : . La demande de brevet WO-9520952 qui revendique l'utilisation des inhibiteurs connus de PARP (par exemple la benzamide) pour la prévention ou le traitement des maladies causées par la neurotoxicite du NMDA.

. La demande de brevet WO-9524379 qui revendique des dérivés 3- oxybenzamides et quinazolinones pour améliorer la cytotoxicité d'agents anticancéreux et radiothérapie.

. La demande de brevet US-5473074 qui revendique de nouveaux dérivés d'isoquinolinone utiles pour le traitement du cancer et d'infections virales telles que le VIH.

. La demande de brevet US-5482975 qui revendique la 3-nitrobenzamide pour le traitement du cancer et d'infections virales.

. La demande de brevet WO-9639380 qui revendique des dérivés bis- arylsulfonylaminobenzamides comme inhibiteurs du facteur Xa.

. La demande de brevet WO-9704771 qui revendique des dérivés de benzimidazole comme inhibiteurs de PARP.

La présente invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle, X et Y, identiques ou différents, représentent NR ou un reste pipérazinyle, L représente L', COL', COL'CO, COOL', COOL'OCO, CONHL', CONHL'NHCO, <BR> <BR> CONHL'OCO, CONHL'CO dans lesquels L'représente ~ (CH2) n~-(CH2) m-NR1-

-(CH2)m-S-(CH2)p-,-(CH2)m-CO-(CH2)p-,-(CH2)m-NR1-(CH2)q-NR'1 -(CH2)p-, -(CH2)m-CONR"1-(CH2)p-,-(CH2)m-COO-(CH2)p-,(CH2)p-,-(CH2)m-C =C-(CH2)p-, -(CH2)m-NRCONH-(CH2)p-,-(CH2)m--(CH2)m-CR2R2'-(CH2)p-,-(CH2) m-Ar-(CH2)p-, -(CH2)m-CHR2CHR3-(CH2)p-,-cycloalkyl-(CH2)p-,(CH2)m-NR"1COO- (CH2)p-, cycloalkyle,-CH2-Ar(CH2)m-O-(CH2)q-O-(CH2)p-,-(CH2)m-NR1-(CH 2)q-O-(CH2)p-, CH2-, CH2-cycloalkyl-CH2, étant entendu que les restes carboxamides peuvent être, de façon indépendante, en positions relatives ortho ou méta sur le cycle aromatique auxquels ils sont attachés ; n, m, p et q identiques ou différents représentent un nombre entier compris entre 2 et 10, étant entendu que la somme m + p + q est inférieure à 12 ; R représente un hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> R, et R'1, identiques ou différents représentent un hydrogène, R",, COR"1, SO2R"1, COCF3.

R"1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, OH, R",, OR",, SR",, NR1R"1, F,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CF3,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'2 représente H, OH, R"1, OR",, SR",, NR1R"1, F, CF3 étant entendu que, si R2 représente OH ou NR1R'1, alors R'2 représente obligatoirement H ou R", ; Ar représente un reste phényle sur lequel les deux résidus auxquels il est attaché peuvent être en différentes positions relatives, et pouvant être substitué en diverses positions par R",, OH, OR",, Sur",, NR1R'1, F, Cl, Br, CF3, N02 ou CN.

Cycloalkyle représente un résidu choisi parmi un cycle hydrocarboné saturé comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, sur lequel les deux substituants peuvent être attachés en différentes positions relatives ; leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.

Tous les stéréoisomères et isomères géométriques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange.

Parmi les composés de formule généra) e (t) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y représentent NH.

Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule genérale (I) dans laquelle Y représente NR, R étant défini comme précédemment.

Une autre classe de composés plus particutièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente un reste pipérazinyle.

Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COOL'OCO, CONHL'NHCO ou COOL'NHCO : Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de ta présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y sont identiques, les positions relatives du groupe carboxamide sur le cycle aromatique auquel il est attaché sont identiques et L représente L', COL'CO, COOL'OCO ou CONHL'NHCO.

L'représente avantageusement (CH2) m, (CH2) mCR2R'2 (CH2) p, (CH2) m- cycloalkyl- (CH2) p, (CH2) mCHR2CHR3 (CH2) p ou (CHZ) m-C=C- (CH2) p.

L'peut également représenter (CH2)m-NR1 (CH2) p, (CH2) m-NR1-(CH2) q-NR'1- (CH2) p ou (CH2) m-NR,- (CH2) q-O- (CH2) p.

L'peut représenter de préférence (CH2) m-O- (CH2) p, (CH2) m-S- (CH2) q ou (CH2)m-O-(CH2) q-O-(CH2) pJ La présente invention comprend également le procédé de préparation des composés de formule générale (I) décrits précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de benzamide de formule générale (II) dans laquelle X représente NR ou un reste pipérazinyle, avec un 6lectrophile de formule générale (III)

dans laquelle Y et L sont définis comme précédemment et P représente un groupe partant.

Les conditions expérimentâtes, méthodes et réactifs employés pour la préparation des composés de formule générale (I) avec des dérivés de formule générale (Iil) ainsi que le choix de la nature de P seront définies suivant les techniques de l'homme de métier et dont le choix dépendra en grande partie de la nature de L.

C'est ainsi que dans le cas où L représente L', la préparation des composés de formule (I) sera réalisée par condensation d'une amine de formule (II) avec un précurseur de formule (III) dans laquelle L représente L'et P représente un groupe partant choisi parmi un halogène (chlore, brome ou iode), un o-tosylate, o-mésylate ou o-triflate et la réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique (par exemple NaH,'BuOK, DMAP, Et3N, K2C03, Cs2CO3) dans un solvant polaire (t-butanol, DMF, THF, DMSO) à une température comprise entre 0°C et 100°C. Dans certains cas, la préparation de composés de formule (I) dans laquelle L représente L'met en oeuvre la condensation d'une amine de formule (II) avec un aldéhyde de formule (IV) dans laquelle Y est défini comme précédemment et L"représente L'tronqué d'un méthylène, suivie de t'addition d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN ou NaBH (OAc) 3 selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de fart comme"amination réductrice".

Les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COL'ou COL'CO sont préparés par condensation d'une amine de formule générale (II) avec

un électrophile de formule générale (III) dans laquelle L représente COL'ou COL'CO, Y est défini comme précédemment et P représente un groupe partant tel qu'un chlore, ou P représente OH, ou encore P, avec le carbonyl auquel il est attaché représente la forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une amine, par les diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de fart pour préparer une amide par condensation d'une aniline ou d'une arylpipérazine avec un dérivé d'acide carboxylique.

Dans le cas particulier où L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO <BR> <BR> <BR> <BR> ouCONHL'NHCO, la préparation des composés de formule (I) met en oeuvre la condensation des intermédiaires de formule (II) avec des dérivés de formule (III) dans laquelle L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO ou CONHL'NHCO et P représente Cl, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de fart pour préparer une urée par condensation d'une amine avec un chlorure de carbamoyle. Une méthode alternative de préparation des composés de formule (I) dans laquelle L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO ou CONHL'NHCO consiste à condenser une amine de formule générale (II) avec un isocyanate de formule générale (V) dans laquelle L"'représente L', L'CO, L'OCO ou L'NHCO par les méthodes et techniques bien connues de I'homme de métier pour préparer une urée par condensation d'une amine avec un isocyanate.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COOL' ou COOL'OCO sont préparés par condensation d'une amine de formule générale (II) et d'un alcool de formule générale (VI)

dans laquelle Y est défini comme précédemment et Llv représente L'ou L'OCO avec un électrophile de formule génerale Vil dans laquelle X, et X2 représentent un groupe partant tel que Cl, OCCI3, imidazolyle, p-nitrophénol par les méthodes et techniques bien connues de I'homme de métier pour préparer un carbamate à partir d'une amine et d'un alcool.

Les dérivés de formule générale (III) sont obtenus par condensation d'un précurseur de formule générale (VIII) dans laquelle Y est défini comme précédemment, avec un électrophile de formule générale IX P'-L-P (IX) dans laquelle P représente un groupe partant et P'représente un groupe protecteur, précurseur d'un groupe partant qui sera restauré après la condensation de (VIII) avec IX. Les conditions, méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des composés ainsi que, le choix de P utilisés pour la condensation des amines de formule VIII avec les électrophiles de formule (IX) dependront essentiellement de la nature de L et seront ainsi choisis parmi les différentes méthodes et techniques employées précédemment dans le cas de la condensation de (II) avec (III) pour préparer les composés de formule générale (I).

Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) qui présentent la particularité d'être symétriques, c'est-à-dire dans lesquelles X et Y sont identiques, les restes carboxamides sur les deux aromatiques auxquels ils sont attachés sont dans la même position relative et L représente L', COL'CO, COOL'OCO ou CONHL'NHCO, et qui sont particulièrement appréciés dans le cadre de la présente invention, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une benzamide aminée de formule générale (II) définie comme précédemment avec un électrophile ambident de formule générale (X)

P-L-P (X) dans laquelle L est décrit comme précédemment et P représente un groupe partant.

Les conditions expérimentales, méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des composés de formule genérale (I) par condensation d'un dérivé de formule (II) avec un électrophile ambident de formule (X), ainsi que le choix de la nature de P dépendront en grande partie de la nature de L et seront analogues dans leur choix, aux méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation générale des composés de formule générale (I) à partir des composés (II) et (III).

Une méthode alternative et générale de préparation des composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention consiste en I'hydrolyse d'un dérivé de formule générale (XI) dans laquelle X, L et Y sont définis comme précédemment par les méthodes et techniques bien connues de I'homme de fart pour hydrolyser un nitrile aromatique en benzamide telles que par exemple l'utilisation de résine Ambedite en présence d'eau et d'éthanol, I'utilisation de KOH ou encore l'utilisation du système NaOH/H202 dans un mélange méthanol, THF.

Doivent égaiement être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes permettant de transformer un composé de formule générale (I) en un autre composé de formule générale (I) dans lequel X (Y) ou L sont définis de façon différente. C'est ainsi que, à titre d'exempie, un composé de formule générale (I) dans laquelle L'représente (CH2) m-N (COR",)- (CH2) p peut être préparé à partir d'un composé de formule générale (I) dans laquelle L'représente (CH2) m-NH- (CH2) p par réaction avec un dérivé d'un acide carboxylique de formule R", COOH tel que par exemple R", COCI, en présence d'une base telle que Et3N,

DiPEA, la N-méthylmorpholine, dans un solvant aprotique polaire tel que CH2CI2, THF ou le DMF à une température comprise entre-20°C et 60°C.

Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) qui comprend une amine basique à !'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) comprenant une amine basique, par un acide approprié (par exemple HCI, HBr, H2SO4, I'acide tartrique, I'acide maléique, I'acide fumarique, I'acide succinique ou I'acide méthanesulfonique), de préférence en quantité équivalent.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables.

Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et"Protecting Groups", P. J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution.

La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (I) susceptibles d'être obtenus selon le procédé décrit précédemment, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.

Les composés de la présente invention en tant que substances therapeutiquement actives sont notamment utiles pour le traitement ou la prévention -des désordres liés à l'activité de 1'enzyme poly (ADP-ribose) polymérase, -des accidents vasculaires cérébraux, des ischémies, de la resténose et de l'athérosclérose,

-des cancers, -des maladies neurodégénératives.

La présente invention s'étend en outre aux produits contenant un composé de formule générale (I) utilisé comme substance thérapeutiquement active, et au moins un agent cytotoxique comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention des cancers.

La présente invention concerne l'utilisation d'un produit tel que décrit précédemment pour fabriquer un médicament destiné à être utilisé en association avec une radiothérapie.

La présente invention a également pour objet les produits contenant un composé de formule générale (I) utilisé comme substance thérapeutiquement active, et un agent neuroprotecteur comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives.

La présente invention conceme également les compositions constituées par au moins un compose de formule (I) à t'état pur éventuellement sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable ou associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif.

Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.

Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I), et un ou plusieurs agents thérapeutiques. Les agents thérapeutiques peuvent être des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, la taxotère, le 5- fluorouracile, le méthotréxate, la doxorubicine, la camptothécine, I'étoposide, le cis- platine ou le BCNU ou le témozolmide.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs

lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des potyéthytènegtycots.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et <BR> <BR> <BR> <BR> 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme"composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention.

Les exemptes qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1 1,2-di[ (3-carbamoyl-phnyl)-amino-carbonyl-oxy]-éthane

Sur une solution de triphosgène (570 mg ; 1,9 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (7 ml) à 0°C et sous azote, est additionnée en 10 minutes une solution d'éthylène glycol (178 mg ; 2,88 mmol) dans le dichtorométhane anhydre (7 ml) en présence de pyridine anhydre (0,47 ml ; 5,76 mmol). Cette solution est agitée pendant 1 h à 0°C puis elle est canulée en 45 minutes sur une solution à-20°C de 3-aminobenzamide (785 mg ; 5,76 mmoi) dans le dichlorométhane anhydre (5 ml) en présence de pyridine anhydre (0,47 ml ; 5,76 mmol). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 2 h puis dilué à l'acétate d'éthyle et à l'eau et agité 15 min. de plus. Le précipité formé est filtré et séché pour conduire au composé 1 sous la forme d'une poudre beige (513 mg ; 47 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 4,36 s, 4H ; 7,32-7,36 m, 4H ; 7,48 d, 2H ; 7,59 d, 2H ; 7,90 s, 2H ; 7,96 s, 2H ; 9,89 s, 2H.

Analyse élémentaire (C1sH18N406 ; 0,2H20) % calculés : C 55,44 H 4,76 N 14,37 % trouvés : C 55,41 H 4,81 N 14,48 Point de fusion : 255°C Spectre de masse (ESI) : m/z 387 (MH') EXEMPLE 2 1,3-di [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-propane

Le composé 2 est préparé à partir de 1,3-propanediol (192 mg ; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg ; 5,06 mmol) selon la procédure decrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (784 mg ; 77 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,99-2,25 m, 2H ; 4,22 t, 4H ; 7,28-7,35 m, 4H ; 7,47 d, 2H ; 7,59 d, 2H ; 7,89 s, 2H : 7,95 s, 2H ; 9,78 s, 2H.

Analyse élémentaire 0.3H2O) % calculés : C 56,24 H 5,12 N 13,81 % trouvés : C 56,15 H 5,11 N 13,64 Point de fusion : 251 °C Spectre de masse (ESI) : m/z 401 (MH+) EXEMPLE 3 1,4-di [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyi-oxyl]-butane

Le composé 3 est préparé à partir de 1,4-butanediol (220 mg ; 2,44 mmol) et de 3-aminobenzamide (664 mg ; 4,88 mmol) selon la procédure decrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (640 mg ; 63 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,74 s, 4H ; 4,15 s, 4H ; 7,30-7,38 m, 4H ; 7,46 d, 2H ; 7,58 d, 2H ; 7,89 s, 2H ; 7,95 s, 2H ; 9,75 s, 2H.

Analyse élémentaire (C20H22N406, 0,1 H20) % calculés : C 57,71 H 5,38 N 13,46 % trouvés : C 57,48 H 5,49 N 13,07 Point de fusion : 240°C Spectre de masse (ESI) : m/z 415 (MH+) EXEMPLE 4 1,5-di [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane Le composé 4 est préparé à partir du 1,5-pentanediol (0,30 ml ; 2,88 mmol) et de 3-aminobenzamide (785 mg ; 5,76 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (867 mg ; 70 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,40-1,55 m, 2H ; 1,55-1,75 m, 4H ; 4,09 t, 4H ; 7,31 t, 4H ; 7,45 d, 2H ; 7,57 d, 2H ; 7,88-7,93 m, 4H ; 9,72 s, 2H.

Analyse élémentaire (C2, H24N4Og, 0, 9H20) % calcules : C 56,72 H 5,85 N 12,60 % trouvés : C 57,06 H 5,69 N 12,26 Point de fusion : 203°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 429 (MH+) EXEMPLE 5 1,6-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-hexane

Le composé 5 est préparé à partir du 1,6-hexanediol (288 mg ; 2,44 mmol) et de 3-aminobenzamide (664 mg ; 4,88 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de 1'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (666 mg ; 62 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : m, 4H ; 1,60-1,70 m, 4H ; 4,09 t, 4H ; 7,30-7,37 m, 4H ; 7,46 d, 2H ; 7,58 d, 2H ; 7,90 s, 2H ; 7,95 s, 2H ; 9,73 s, 2H.

Analyse élémentaire (C22H26N4O6 ; 0,2H20) % calculés : C 59,24 H 5,97 N 12,56 % trouvés : C 59,44 H 5,88 N 12,13 Point de fusion : 220°C Spectre de masse (ESI) : m/z 443 (tv) H") EXEMPLE 6 1,7-di [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-heptane Le composé 6 est préparé à partir du 1,7-heptanediol (334 mg ; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg ; 5,06 mmol) selon la procédure décrite pour la

préparation de l'exemple 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (848 mg ; 73 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,32-1,42 m, 6H ; 1,60-1,68 m, 4H ; 4,09 t, 4H ; 7,30-7,35 m, 4H ; 7,46 d, 2H ; 7,58 d, 2H : 7,89 s, 2H ; 7,95 s, 2H : 9,71 s, 2H.

AnalyseIémentaire (C23H28N4Og ; 0,1 H20) % calculés : C 60,28 H 6,20 N 12,22 % trouvés : C 60,60 H 6,17 N 11,81 Point de fusion : 206°C EXEMPLE 7 1,8-di [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-octane Le composé 7 est préparé à partir du 1,8-octanediol (370 mg ; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg ; 5,06 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (722 mg ; 60 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,25-1,42 m, 8H ; 1,55-1,67 m, 4H ; 4,08 t, 4H ; 7,30-7,35 m, 4H ; 7,46 d, 2H ; 7,. 58 d, 2H ; 7,89 s, 2H ; 7,94 s, 2H ; 9,72 s, 2H.

Analyse élémentaire (C24H30N406,0,2H20) % calculés : C 60, 80 H 6,46 N 11,82 % trouvés : C 61,10 H 6,76 N 10,79 Point de fusion : 206°C EXEMPLE 8 1,5-di [(3-carbamoyl-phenyl)-amino-carbonyl]-pentane

Le 3-aminobenzonitrile (2,06 g ; 17,44 mmol) en solution dans la méthytéthytcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium (7,22 g ; 52,3 mmol) est traité, à 0°C, par le chlorure de piméloyle (1,42 mi ; 8,72 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 h, puis dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2 N) à l'eau et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium.

La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol 30/1. Le produit pur est isolé sous la forme de cristaux blancs (1.75 g ; 56 %).

Sur l'intermédiaire précédent (1,51 g ; 4,17 mmol), en solution dans un mélange éthanol (45 ml) et eau (15 ml), est additionné de la résine Amberlite (IRA- 400-OH) (980 mg). Le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit puis le milieu est dilué au diméthylformamide (500 ml), chauffé 20 minutes à 70°C et enfin filtré à chaud. Le filtrat est évaporé à sec et le solide blanc obtenu est lavé au dichlorométhane, méthanol, éthanol, eau, éthanol (2 x 30 ml de chaque) pour conduire au composé 8 pur (745 mg ; 45 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : m, 2H ; m, 4H ; 2,32 t, 4H ; m, 4H ; 7,50 d, 2H ; 7,75 d, 2H ; 7,91 s ; 2H ; 8,03 s, 2H ; 10,05,2H.

Analyse élémentaire (C21H24N404 ; 0, 1H2O ; 0,02 DMF) % calculés : C 63,28 H 6,14 N 14,09 % trouvés : C 63,43 H 6,23 N 13,97 Point de fusion : 270°C (déc) Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 414 (MNH4+), 397 (MH+) EXEMPLE 9 1,7-di [ (3-carbamoyl-ph6nyl)-amino-carbonyl)-heptane

Le composé 9 est préparé à partir de 3-aminobenzonitrile (1,0 g ; 8,46 mmol) et de chlorure d'azéoyle (0,83 ml ; 4,23 mmol) selon la procedure décrite pour la préparation de l'exemple 8. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (135 mg ; 16 %).

RMN'H DMSO-d6 (ppm) : 1,39 large s, 6H ; 1,59 m, 4H ; 2,30 t, 4H ; 7,34 t, 3H ; 7,50 d, 2H ; 7,75 d, 2H ; 7,90 s, 2H ; 8,02 s, 2H ; 9,98 s, 2H.

Point de fusion : 235°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 442 (MNH4+) ; 425 (MH+) EXEMPLE 10 1,4-di[(3-carbamoyl-phényl)-uréylényl]-benzène Un mélange de 3-cyanophénylisocyanate (400 mg ; 2,78 mmol) et de 1,4- phenyidiamine (150 mg ; 1,39 mmol) dans le toluène sec (6 ml), sous azote, est chauffé à reflux pendant 2 h. Le précipité formé est filtré et lavé au -dichlorométhane, méthanot, acétate d'éthyle, éther (2 x 10 ml de chaque). Le produit est isolé sous la forme d'une poudre violette (458 mg ; 83 %).

Le produit précédent (450 mg ; 1,13 mmol) en suspension dans f'éthanol (5 ml) est traité par la potasse (637 mg ; 11,3 mmol). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2h'/2 puis le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, éthanot.

dichlorométhane, acétate d'éthyle, éther (2 x 10 ml de chaque). Le composé 10 est isole sous la forme d'une poudre marron (368 mg ; 75 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 7,30-7,34 m, 4H ; 7,36-7,40 m, 4H ; 7,50 d, 2H ; 7,63 d, 2H ; 7,88 s, 2H, 7,91 s, 2H ; 8,72 s, 2H ; 8,88 S, 2H.

Point de fusion : 288°C (déc.) EXEMPLE 11 1,4-di[ (3-carbamoyl-phényl)-ureylényl]-cyclohexane Le composé 11 est préparé à partir de 3-cyanophénylisocyanate (601 mg ; 4,16 mmol) et de 1,4-cyclohexamidiamine (238 mg ; 2,08 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 10. Le produit 11 est isolé sous la forme de cristaux blancs (180 mg ; 20 % (2 étapes)).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,27 m, 4H ; 1,90 d, 4H ; 3,45 s, 2H ; 6,15 d, 2H ; 7,25-7,43 m, 6H ; 7,57 d, 2H ; 7,77 s, 2H ; 7,85 s, 2H ; 8,47 s, 2H.

Point de fusion : 277°C (déc.) EXEMPLE 12 1,3-di [ (3-carbamoyl-phényl)-uréylényl]-propane

Le composé 12 est préparé à partir de 3-cyanophénylisocyanate (400 mg ; 2,78 mmol) et de 1,3-diaminopropane (0,12 ml ; 1,39 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de t'exempte 10. Le produit 12 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (417 mg ; 76 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,55-1,62 m, 2H ; 3,10-3,17 m, 4H ; 6,39 t, 2H ; 7,25-7,30 m, 4H ; 7,35 s, 1H ; 7,37 s, 1H ; 7,60 dd, 2H ; 7,82 s, 2H : 7,87 s, 2H ; 8,77 s, 2H.

Point de fusion : 249°C EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la N, N'-di {2-[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]- éthyl}-amine 13A : N-(terbutoxy-carbonyl)-diéthanol-amine La diéthanolamine (1,0 g ; 9,51 mmol) en solution dans le dichlorométhane (20 ml) en présence de triéthylamine (2,0 ml ; 14,3 mmol) est traitée par le

diterbutyldicarbonate (2,08 g ; 9,51 mmol). Après 1 heure d'agitation à température ambiante le milieu est dilue au DCM et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluee par un mélange dichloromthane/acétate d'éthyle 7/1. Le composé pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore (1,31 g ; 67 %). <BR> <BR> <P>13B : N, N'-di {2- [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-éthyl}-N"- (terbutoxy- carbonyl)-amine Le composé 13B est préparé à partir de l'intermédiaire 13A (415 mg ; 2,02 mmol) et de 3-aminobenzamide (551 mg ; 4,04 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de t'exempte 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (715 mg ; 67 %).

13 Chlorhydrate de la N, N'-di {2- [ (3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]- éthyl}-amine L'intermédiaire 13B (715 mg ; 1,35 mmol) en solution dans le dichlorométhane (25 ml) est traité par une solution d'acide chlorhydrique dans t'éther (4,1 M) (7 ml). Après 1 h d'agitation à température ambiante le précipité formé est filtré et lavé au dichlorométhane et au méthanol. Les eaux mères sont concentrées et un 2ème jet de cristaux est isolé. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le méthanol pour conduire au composé 13 pur (300 mg ; 48 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3,35 t, 4H, 4,40 t, 4H ; 7,32-7,39 m, 4H ; 7,51 d, 2H ; 7,62 d, 2H ; 7,92 s, 2H ; 7,99 s, 2H ; 9, 10 large s, 2H ; 9,88 s, 2H.

Analyse élémentaire (CZOHZ3N506 ; 1,1 HCI ; 0,7H20) % calculés : C 49,82 H 5,33 N 14,53 % trouvés : C 50,00 H 5,20 N 14,37 Point de fusion : 250°C Spectre de masse (ESI) : m/z 430 (MH+) Exemple 14 Chlorhydrate de la N, N'-di {2-[4-([3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl)- carbonyl-oxy]-éthyl}-amine

Le composé 14 est préparé à partir de l'intermédiaire 13A (311 mg ; 1,52 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (622 mg ; 3,04 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 13. Le composé 14 est isole sous la forme d'une poudre blanche (620 mg ; 60 % pour les deux étapes).

RMN'H, DMSO-d6 : 3,22-3,35 m, 12H ; 3,55-3,80 m, 8H ; 4,35 t, 4H ; 7,25- 7,31 m, 2H ; 7,35 t, 4H ; 7,43 d, 2H ; 7,63 s, 2H ; 8,00 s, 2H ; 9,43 s, 2H.

Analyse élementaire (C28H37N 7Oe ; 3,3 HCI ; 2H2O) % calculés : C 46,45 H 6,17 N 13,54 % trouvés : C 46, 77 H 6,13 N 13,17 Point de fusion : 130°C (déc.) Spectre de masse (ESI) : m/z 568 (MH+) Exemple 15 1,2-di[4- { (3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]-éthan e

Le composé 15 est préparé à partir d'éthylène glycol (178 mg ; 2,88 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1,18 g ; 5,76 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 15 est isolé sous la forme de cristaux blancs (666 mg ; 44 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 3,17 large s, 8H ; 3,52 large s, 8H ; 4,26 s, 4H ; 7,07 d, 2H ; m, 6H ; 7,43 s, 2H ; 7,91 s, 2H.

Analyse élémentaire (C28H32N606 ; 0,5H20) % calculés : C 58,53 H 6,23 N 15,75 % trouvés : C 58,50 H 6,14 N 15,43 Point de fusion : 217°C Spectre de masse (ESI) : m/z 525 (MH+) Exemple 16 1,3-di [4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-ylkcarbonyl-oxy]-prop ane Le composé 16 est préparé à partir du 1,3-propanediol (219 mg ; 2,88 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1,18 g ; 5,76 mmol) selon la procedure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 16 est isolé sous la forme de cristaux blancs (825 mg ; 53 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,90-1,98 m, 2H ; 3,17 large s, 8H ; 3,52 large s, 8H ; 4,12 t, 4H ; 7,09 d, 2H ; 7,25-7,35 m, 6H ; 7,43 s, 2H ; 7,91 s, 2H.

Analyse élémentaire (C27H34N6O6 ; 0,5H20) % calculés : C 59,22 H 6,44 N 15,35 % trouvés. C 59,22 H 6,45 N 15,01 Point de fusion : 189°C Spectre de masse (ESI) : m/z 539 (MH+) Exemple 17 1,4-di [4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-but ane

Le composé 17 est préparé à partir du 1,4-butanediol (220 mg ; 2,44 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1,0 g ; 4,88 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 17 est isolé sous la forme de cristaux blancs (916 mg ; 68 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,67 large s, 4H ; 3,16 large s, 8H ; 3,52 large s, 8H ; 4,07 large s, 4H ; 7,08 d, 2H ; 7,25-7,32 m, 6H ; 7,43 s, 2H; 7, 91 s, 2H.

Analyse élémentaire (C28H36N6O6 ; 0,4H20) % calculés : C 60,07 H 6,63 N 15,01 % trouvés : C 60,25 H 6,64 N 14,79 Point de fusion : 217°C Spectre de masse (ESI) : m/z 553 (MH+) Exemple 18 1,5-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-ox y]-pentane

Le composé 18 est préparé à partir du 1,5-pentanediol (0,32 ml ; 3,03 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1,25 g ; 6,06 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 18 est isolé sous la forme de cristaux blancs (1,24 g ; 72 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 130-1,42 m, 2H ; 1,55-1,66 m, 4H ; 3,10-3,20 m, 8H ; 3,45-3,55 m, 8H ; 4,04 t, 4H ; 7,07 d, 2H ; 7,25-7,33 m, 6H ; 7,43 s, 2H ; 7,92 s, 2H Analyse élémentaire (C29H38N606 ; 0,4H20) % calculés : C 60,70 H 6,81 N 14,64 % trouvés : C 60, 83 H 6,76 N 14,24 Point de fusion : 130-132°C Spectre de masse (ESI) : m/z 567 (MH+) Exemple 19 1,4-di [4- { (3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-méthyl] - benzène Le composé 19 est préparé à partir du 1,4-benzène-diméthanol (253 mg ; 1,83 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (750 mg ; 3,66 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 19 est isolé sous la forme de cristaux blancs (430 mg ; 41 %).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : m, 8H ; 3,50-3,62 m, 8H ; 5,11 s, 4H ; 7,09 d, 2H ; m, 6H ; 7,36-7,45 m, 6H ; 7,90 s, 2H.

Analyse éiémentaire (C32H36N606 ; 0,6H20) % calculés : C 62,86 H 6,13 N 13,74 % trouvés : C 63,07 H 5,92 N 13,33 Point de fusion : 206°C

Spectre de masse (ESI) : m/z 601 (MH+) Exemple 20 1,4-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-ox y]-cyclohexane Le composé 20 est préparé à partir du 1,4-cyclohexanediol (mélange cis/trans) (212 mg ; 1,83 mmoi) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (750 mg ; 3,66 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 20 est isolé sous la forme d'un solide blanc (712 mg ; 71 %). Ce composé est en fait un mélange de deux isomères différents qui sont séparés par cristallisation sélective dans I'acétate d'éthyle pour conduire à : composé 20A : cristaux blancs (236 mg) RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,50-1,60 m, 4H ; 1,86-1,96 m, 4H ; 3,15-3,20 m, 8H ; m, 8H ; 4,65-4,71 m, 2H ; m, 2H ; 7,25-7,35 m, 6H ; 7,43 s, 2H ; 7,92 s, 2H.

Analyse élémentaire (C3oH38N606 ; 0,3H20) % calculés : C 61,69 H 6,66 N 14,39 % trouvés : C 61, 55 H 6,60 N 14,18 Point de fusion : 266-268°C Composé 20B : cristaux blancs (167 mg) RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,73 s, 8H ; 3,15-3,20 m, 8H ; 3,50-3,55 m, 8H ; 4,69 large s, 2H ; 7,08-7,12 m, 2H ; 7,25-7,33 m, 6H ; 7,44 s, 2H ; 7,92 s, 2H.

Analyse élémentaire (C30H38N60e ; 0,4H20) % calculés : C 61,50 H 6,67 N 14,34

% trouves : C 61,81 H 6,55 N 13,94 Point de fusion : 165-167°C Exemple 21 1,2-di [4- { (2-carbamoyi-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-éthane Le composé 21 est préparé à partir d'éthylène glycol (81 pi ; 1,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg ; 2,92 mmol) selon ! a procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 21 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (152 mg ; 20 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 2,90 t, 8H ; 3,55 large s, 8H ; 4,25 s, 4H ; 7,10- 7,15 m, 4H ; 7,40 dt, 2H ; 7,51 s, 2H ; 7,67 dd, 2H ; 8,31 s, 2H Analyse étémentaire (C26H32N606 ; 0,5H2O) % calculés : C 58,53 H 6,23 N 15,75 % trouvés : C 58,88 H 6,32 N 15,55 Point de fusion : 98°C Spectre de masse (ESI) : m/z 525 (MH+) Exemple 22 1,3-di [4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-pro pane

Le composé 22 est préparé à partir du 1,3-propanediol (106, ul ; 1,46 mmol) et de 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg ; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 22 est isole sous la forme d'une poudre blanche (315 mg ; 40 %).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,89-1,97 m, 2H ; 2,91 t, 8H ; 3,54 large s, 8H ; 4,12 t, 4H ; 7,10-7,18 m, 4H ; 7,41 dt, 2H ; 7,51 large s, 2H ; 7,67 dd, 2H ; 8,33 s, 2H Analyse élémentaire (C27H34N606 ; 0,5H20) % calculés : C 57,48 H 6,22 N 14,57 % trouvés : C 57,78 H 6,43 N 14,29 Spectre de masse (ESI) : m/z 539 (MH+) Exemple 23 1,4-di [4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yi}-carbonyl-oxy]-but ane

Le composé 23 est préparé à partir du 1,4-butanediol (129 NI, 1,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg ; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 23 est isole sous la forme de cristaux blancs (240 mg ; 30 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,72 s, 4H ; 2,95 large s, 8H, ; 3,59 large s, 8H ; 4,11 large s, 4H ; 7,15-7,23 m, 4H ; 7.46 t, 2H ; 7.55 s, 2H ; 7,73 d, 2H ; 8,38 s, 2H.

Analyse élémentaire (C28H36N6O6 ; 1,3H20) % calculés : C 58,38 H 6,75 N 14,59 % trouvés : C 58.20 H 6.91 N 13.92 Spectre de masse (ESI) : m/z 553 (MH+) Exemple 24 1,5-di [4- { (2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-pentane Le composé 24 est préparé à partir du 1,5-pentanediol (153 Ni ; 1,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg ; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 24 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (281 mg ; 34 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,25-1,44 m, 2H ; 1,58-1,66 m, 4H ; 2,89 t, 8H ; 3,53 large s, 8H ; 4,03 t, 4H ; 7,10-7,16 m, 4H ; 7,40 dt, 2H ; 7,49 s, 2H ; 7,68 dd, 2H ; 8,32 s, 2H.

Analyse élémentaire (C29H38N606 ; 0,9H20) % calculés : C 59,76 H 6,88 N 14,42 % trouvés : C 60,09 H 6,79 N 14,01 Exemple 25 1,4-di [4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-mét hyl]- benzène

Le composé 25 est préparé à partir du 1,4-benzenediméthanol (202 mg ; 1,46 mmol) et de la 2-piperazin-1-yi-benzamide (600 mg ; 2,92 mmol). selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 25 est isolé sous la forme de cristaux blancs (189 mg ; 20 %).

RMN'H, DMSO-D6 (ppm) : 2,91 large s, 8H ; 3,57 large, s, 8H ; 5,11 s, 4H ; 7,10-7,19 m, 4H ; m, 6H ; 7.51 s, 2H ; 7,67 d, 2H ; 8,32 s, 2H.

Analyse élémentaire (C32H36N606 ; 0,25H20) % calculés : C 63, 51 H 6,08 N 13,89 % trouvés : C 63, 29 H 6,09 N 13,62 Point de fusion : 210°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 601 (MH+) Exemple 26 1,4-di [4- { (2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-cyclohe xane

Le composé 26 est préparé à partir de 1,4-cyclohexanediol (mélange cis/trans) (170 mg ; 1,46 mmol) et de la 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg ; 1,46 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 26 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (216 mg ; 26 %). Ce produit correspond en fait à un mélange (1/1) d'isomères qui ne sont pas séparés.

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,55 large s, 2H ; 1,72 s, 4H ; 1,. 89 m, 2H ; 2,91 large s, 8H ; 3,54 large s, 8H ; 4,68 s, 2H ; 7,11-7,19 m, 4H ; 7,42 t, 2H ; 7,49 s, 2H ; 7,69 dd, 2H ; 8,33 s, 2H.

Analyse élémentaire (C3oH38N606 ; 0,8H20) % calculés : C 60,76 H 6,73 N 14,17 % trouvés : C 60,58 H 6,69 N 13,89 Point de fusion : 116°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 579 (MH+) Exemple 27 1-[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]- 5-[4-{(3- carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]-pentane 27A : 1-benzyloxy-5- [4- { (3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]- pentane Le composé 27A est préparé à partir du 5-benzyloxy-1-pentanoi (1.4 ml ; 7,3 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1,5 g ; 7,3 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice élue par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27A pur sous la forme d'un sirop incolore (2,08 g ; 67 %).

27B: 4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-penta n-1-ol Le composé 27A (918 mg ; 2,16 mmol) en solution dans l'éthanol (46 ml) en présence de Pd/C ( 50 mg ; catalytique) est soumis à une pression atmosphérique d'hydrogène (ballon) pendant 12 heures. Le mélange est filtré sur célite et évaporé à sec. le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27B pur (413 mg ; 57 %).

27 : 1- [4- { (2-carbamoyl-phényi)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-5- [4- { (3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yi}-carbonyl-oxy]-pentane Le composé 27 est préparé à partir du composé 27B (205 mg ; 0,61 mmol) et de la 2-pipérazin-1-yl-benzamide (125 mg ; 0,61 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice élué par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27 pur sous la forme d'une poudre blanche (122 mg ; 35 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,39 q, 2H ; 1"62 q, 4H ; 2,90 t, 4H ; 3,15 t, 4H ; 3,50-3,52 m, 8H ; 4.03 t, 4H ; 7,07-7,16 m, 3H ; 7,25-7,36 m, 3H ; 7,37-7,47 m, 2H ; 7,48 s, 1 H ; 7,67 dd, 1H ; 7,89 s, 1H ; 8,32 s, 1H.

Analyse élémentaire 1,1H2O) % calculés : C 59,39 H 6,11 N 14,33 % trouvés : C 59,11 H 6,79 N 14,01 Point de fusion : 71°C Spectre de masse (ESI) : m/z 567 (MH+) Exemple 28 1,5-di [4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl]-pentane

Le 4- (3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl (200 mg ; 0,974 mmol) en suspension dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de trithylamine (204 Nl ; 1,46 mmol) est traité, à 0°C, par le chlorure de piméloyle (79 Nl ; 0,487 mmol). Le mélange est agité, de 0°C à température ambiante, pendant 2 h puis du chlorure de piméloyle (24 pi ; 0,146 mmol) est de nouveau additionné. Le mélange est agité 1 h de plus à température ambiante puis évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1) pour conduire au composé 28 pur sous la forme d'une poudre blanche (155 mg ; 60 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,30-1,40 m, 2H ; 1,40-1,60 m, 4H ; 2,33 t, 4H ; 3,05-3,25 m, 8H ; 3,55-3,65 m, 8H ; 7,00-7,10 m, 2H ; 7,20-7,30 m, 6H ; 7,40 large s, 2H ; 7,90 large s, 2H.

Analyse élémentaire (C29H38N604 ; 0,3H20) % calculés : C 64,19 H 7,35 N 15,17 % trouvés : C 64, 08 H 7,36 N 15,03 Point de fusion : 160°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 535 (MH+) Exemple 29 1-[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl)-carbonyl-oxy]-5 -[4-(3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yl] Le 4- (3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl (300 mg ; 1,46 mmol) en solution dans le DMF (2 ml) en présence de carbonate de césium (714 mg ; 2,19 mmol) est traité, à température ambiante, par le 1,5-dibromo-pentane (99 pi ; 0,73 mmol). Le mélange est agité 4 h à 25°C puis une nuit à 80°C puis du 1,5-dibromo-pentane

(99 ut ; 0,73 mmol) est de nouveau additionné. Après 3 h à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à t'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice élués par un mélange dichloromthane/méthanol (10/1 puis 5/1) pour conduire au composé 29 pur sous la forme d'une poudre blanche (40 mg ; 10 %).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,28-1,65 m, 6H ; 2,25-2,40 m, 2H ; 2,40-2,55 m, 4H ; 3,05-3,22 m, 8H ; 3,49 large s, 4H ; 4,01 t, 2H ; 7,00-7,12 m, 2H ; 7,18-7,35 m, 6H ; 7,40 d, 2H ; 7,89 s, 2H.

Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 523 (MH+) Exemple 30 1- [4- { (2-carbamoyl-phényl)-piperazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-5- [ (3-carbamoyl-<BR> phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane 30A : 4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-ylf carbonyl-oxy-pentan-1-ol Le composé 30A est préparé à partir du 5-benzyloxy-1-pentanol (1,4 mi ; 7,3 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (1,5 g ; 7,3 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation du composé 27B. Le composé 30A est obtenu sous la forme d'un sirop incolore (1,54 g ; 74 % pour les deux étapes).

30 : 1- [4- { (2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-5- [ (3-carbamoyl- phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane Le composé 30 est obtenu à partir du composé 30A (614 mg ; 1,83 mmol) et de la 3-amino-benzamide selon la procédure décrite pour la préparation de t'exempte 1. Le composé 30 est obtenu sous la forme d'une poudre beige (453 mg ; 50%).

RMN'H, DMSO-d6 (ppm) : 1,35-1,48 m, 2H ; 1,64-1,71 m, 4H ; 2,89 s, 4H ; 3,53 s, 4H ; 4,04 t, 2H ; 4,11 t, 2H ; 7,09-7,15 m, 2H ; 7,29-7,34 m, 2H ; 7,40 dt, 1H ; 7,46 d, 2H ; 7,56 d, 1H ; 7,68 d, 1H ; 7,87 s, 1 H ; 7,95 s, 1 H ; 8,31 s, 1H ; 9,71 s, 1H.

Analyse élémentaire (C25H31NsOG ; 0,8H2O) % calculés : C 58,65 H 6,42 N 13,68 % trouvés : C 58,82 H 6,37 N 13,30 Point de fusion : 66°C Spectre de masse (ESI) : m/z 498 (MH+) Exemple 31 Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A-Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B. P. C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 um de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à I'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B-Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs pregélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégelatinisé.

On humidifie les poudres mélangées par de 1'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou I'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut égaiement revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100, 0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 um et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon | arôme colorant préservateur eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, t'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on régie le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par iniection intraveineuse 9/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels

tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à I'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1, 0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à !'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à I'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane<BR> pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g<BR> dichtorodiftuorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange I'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à I'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boites aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Exemple 32 Etude de l'inhibition de la PARP (POLY AD-RIBOSE POLYMERASE) Principe Mesurer l'activité de PARP via l'incorporation de NAD titre à I'histone H1, et la détermination de la radioactivité associée à I'histone par scintillation (rf.

Yoshihara et al, J. Biol. Chem. 1978,253 : 6459-6466).

Matériel Histone H1 (Sigma) ADN de thymus de veau (Sigma) 3H-NAD (NEN) à 1,2 MBq/mmol ; 3,7 MBq/ml (0,. 1, uCi/pl).

NAD (Sigma) Tampon de réaction : 80 mM Tris, 8 mM DTT, 10 mM MgCl2, pH 8,0 Mélanqe réactionnel (pour 1 ml) : 10 pI de DNA de thymus de veau à 2 mg/ml, 10 ut d'histone H1 à 2 mg/ml, 10 ut de NAD 1 mM <BR> <BR> <BR> 2utdeH-NAD (0. 1uCi/ut).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>50 ut de PARP Tampon R (80 mM Tris, 8 mM DTT, 10 mM MgCI2, pH 8,0) qsp 0,9 ml Enzyme L'enzyme est purifiée à partir de testicules de rat.

Après castration, les testicules sont homogénéisés dans un Potter en présence d'un volume de tampon B (100 mM Tris HCI pH mM EDTA, 1 mM <BR> <BR> <BR> <BR> EGTA, 5 mM DTT, 10% glycérol, 25 mM métabisulfite, 0,5 mg PMSF/ml, 0,3 M NaCI). Après centrifugation pendant 20 minutes à 12000 rpm dans un rotor 'Beckmann type J 20.1, le sumageant est filtré à travers un filtre Millipore de 0,8 <BR> <BR> <BR> <BR> pm, et déposé sur une colonne Biorad de 5 ml d'hydroxylapatite. Après lavage avec le tampon B, la colonne est éludée sequentiellement par 100 mM de phosphate, 300 mM de phosphate, puis 500 mM phosphate, toujours dans le tampon B. La PARP s'élue à 300 mM de phosphate.

L'éluat contenant la PARP est dilué de moitié avec du tampon B sans NaCI, et déposé sur une colonne d'ADN double brin-cellulose (Sigma) de volume 1 ml, éprééquilibrée avec le tampon B. La colonne 6lute sequentiellement par le tampon B puis par le tampon B contenant 1 M de NaCI. La PARP s'élue avec 1 M de NaCI.

Méthode 90 NI du mélange réactionnel préparé sur la glace sont ajoutés à 10 NI du produit à tester 10x concentré ou de solvant et incubés pendant 20 minutes à 25°C. La réaction est arrêtée par addition de 100 ml de TCA froid à 50%. Après incubation sur la glace pendant 15 minutes, le mélange réactionnel est déposé sur des filtres Whatman en fibre de verre. Les filtres sont rincés avec du TCA 10%, sèches à t'éthanot, et la radioactivité est comptée par scintillation.

Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme PARP comme le montrent les études d'inhibition qui ont été réalisées avec la méthode décrite ci-dessus. A titre d'exemple illustratif, le dérivé de la présente invention identifié comme exemple 4 inhibe PARP avec une CI50 = 0,. 59 uM alors que dans les mêmes conditions la 3-amino-benzamide inhibe PARP avec une Ctso de 20 uM.

Etude de l'activité cellulaire des inhibiteurs de PARP Principe Incuber des cellules A549 en présence de produit ou de solvant pendant 24h. Après lavage, lyser les cellules et mesurer l'activité de la PARP dans le sumageant 12000g selon la méthode décrite sous Etude de l'inhibition de la PARP.

Materiez Lignée A549 (adénocarcinome de poumon humain) Tampon B (100 mM Tris HCI pH 8,0,1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycérol, 25 mM métabisulfite, 0,5 mg PMSF-Pefabloc/ml, 0,3 M NaCI) PBS (Sigma) Méthode Après incubation en présence de produit ou de solvant pendant 24h, les cellules A549 sont lavées en présence de PBS, détachées en présence de trypsine, lavées en présence de PBS, remises en suspension dans le tampon B, Iysées par congélation/décongelation, centrifugées à 12000 g dans une centrifugeuse Eppendorf pendant 5 minutes. Le sumageant contenant la PARP est conservé, la concentration en protéines est déterminée selon la méthode de Bradford, et l'activité PARP déterminée sur 8 ug de protéines.

Dans les conditions décrites ci-dessus, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme inhibiteurs de PARP au niveau cellulaire.