worin R H, Ar-CO-, A-CO-, OH, OA, Ar-O-CO-, AO-CO-, AU-SOU oder A-S02, R2 H, A'oder Benzyl, A, A', A"jeweiis unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, F, Cl, Br, OA", COOA", COOH, CF3, OH, NO2, CN, NH2, NHA, NA2 oder-O-CO-A"substituiertes Phenyl oder Naphthyl und n 1 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Satze und Solvate.

Ähnliche Verbindungen sind z. B. aus EP 0741133 und EP 0623615 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde. neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden konnen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen.

Verbindungen der Formel 1, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein Ilb/Illa) blockieren, verhindern als GPlib/Illa-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzeilen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt : Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro- thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zelien des Immunsystems nicht erkannt.

Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird.

Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die GPlla/illb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.

Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplattchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Btutptättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Osteoporose, und osteolytischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Ferner haben die Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen, indem sie deren Metastasierung hemmen. Somit können sie auch als Anti-Tumor- Mittel eingesetzt werden.

Die Verbindungen eignen sich zudem als antimikrobielle Wirkstoffe, die Infektionen, wie sie beispielsweise durch Bakterien, Pilze oder hefen ausgelöst werden, verhindern können. Die Substanzen können daher vorzugsweise als begleitende antimikrobielle Wirkstoffe gegeben werden, wenn Eingriffe an Organismen vorgenommen werden, bei denen

körperfremde Stoffe, wie z. B. Biomaterialien, Implantate, Katheter oder herzschrittmacher, eingesetzt werden. Sie wirken als Antiseptika. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin- Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.

Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung äßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Bekämpfung von Thrombosen, Osteoporose, Tumorerkrankungen, Apoplexie, Herzinfarkt, Ischämie, Entzündungen, Arteriosklerose und osteolytischen Erkrankungen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Satze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel il oxidiert,

und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formal I durch Behandeln mit einer Saure oder Base in eines ihrere Salze überführt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D-und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß såmtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A und A', gleich oder verschieden sein konnen, d. h. unabhängig voneinander sind.

In den vor-und nachstehenden Formeln hat Alkyl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atome und steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2-oder 3- Methylbutyl, 1, 1-, 1, 2-oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2, 2-, 2, 3-oder 3, 3- Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2. 2-Trimethylpropyl.

A-CO-bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.

OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, ferner z. B. Propoxy oder Butoxy.

Bevorzugte Substituenten für Ar sind z. B. A und/oder Hal, OA, NHA, NAA', CN, NOs, insbesondere z. B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino.

Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.

Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise-wie angegeben-monosubstituiertes Phenyl. im einzelnen bevorzugt Pheny !. o-. m-oder p-Tolyl. o-, m-oder p-

Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-Isopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Cyanphenyl, o-, m-oder p- Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p- Aminophenyl, o-, m-oder p-Methylaminophenyl, o-, m-oder p- Dimethylaminophenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, weiter bevorzugt 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5- methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl- 5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl-oder 3- Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5- methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl- 5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl-oder 3- Methyl-4-bromphenyl, 2, 4- oder 2, 5-Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimeth- oxyphenyl, 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 6- oder 3, 4, 5-Trichlorphenyl, 2, 4, 6-Tri- tert.-Butylphenyl, 2, 5-Dimethylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3, 5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4-brom- phenyl, 2, 4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2, 4, 6-Triisopropylphenyl oder Naphthyl.

R2 bedeutet vorzugsweise z. B. H, Methyl, Ethyl oder Benzyl, ganz besonders bevorzugt H.

In der Verbindung der Formel I ist der in eckigen Klammern markierte Molekülteii durch Sauerstoff ein-oder zweifach substituiert.

Unter Solvaten versteht man neben den Hydraten z. B. auch Alkoholate wie z. B. Methanolat, Ethanolat, Isopropanolat oder die Addition eines anderen Lösungsmittels.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel 1, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformein la bis Ik ausgedrockt werden, die der Formel I entsprechen

und worin die nicht nähur bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la) n 1 bedeutet ; in I b) R H bedeutet ; in Ic) R2 H bedeutet ; in (Id) R'H, n 1 bedeutet ; in le) R'H oder AO-CO bedeutet ; in If) R'H oder AO-CO, R2 H und n 1 bedeutet : in ig) R1 H, A-CO- oder AO-CO; R2 H und n 1 bedeutet ; in Ih) R'H, A-CO-oder AO-CO ; R2 H oder A'und n 1 bedeutet : in li) R'H, A-CO-oder AO-CO ; R2 H, A'oder Benzyl, A, A'jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und n 1 bedeutet : in Ik) R'H oderAO-CO ; R2 H, A'oder Benzyl, A, A'jeweils unabhangig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und n 1 bedeutet sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind. und zwar unter Reakticnsbedingungen die für die ge-

nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Variante Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so da# man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man die nicht-oxidierten Vorstufen oxidiert.

Die Oxidation gelingt durch Behandlung mit z. B. einer Persaure, wie z. B. mit Metachlorperbenzoesaure (mCPBA).

Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Wasser oder organische Lösungsmittel, die oxidations- unempfindlich sind. Die Reaktionstemperaturen für die Oxidation liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Herstellung der Vorstufen ist in EP 0741133 auf Seite 13, Zeile 47 bis Seite 16, Zeile 34 und in EP 0623615 auf Seite 5, Zeile 19 bis Seite 7, Zeile 32 beschrieben.

Eine Base der Formel I kann mit einer Saure in das zugehorige Säure- additionssalz ubergefuhrt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Saure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage. die physiologisch unbedenkliche Safze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische. araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B.

Ameisensäure. Essigsaure. Propionsaure, Pivalinsåure. Diethylessigsäure

Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfon- saure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzoisulfon- <BR> <BR> <BR> säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.

Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrum-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol-oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.

Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha- nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Sauren, wie die D-und L-Formen von Weinsäure.

Diacetylweinsaure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milch- säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Saule ; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhaltnis 82 : 15 : 3.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet. die bereits optisch aktiv sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi- schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- narmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier- en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An- wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise öiige oder wassrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan- tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspraparaten verwendet werden, sowie ferner für Implantate.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden. die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder

Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent- halten. Zweckmäßig veiwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätz ! iche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.

Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Verbindungen, insbesondere aber in Analogie zu den in EP 0459256 beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0, 05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0, 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0, 01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis Für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei- spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und-weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung"Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS) : El (Elektronenstoß-lonisation) M' FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Zu einer Lösung von 5 g 1- (3- (4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R- oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-essigsäure, die in EP 623615 Beispiel 16

beschrieben ist, in 70 rr l Wasser gibt man bei Raumtemperatur 3, 7 g mCPBA. Nach 20 Stunden wird wie üblich aufgearbeitet und der Rückstand über HPLC (Wasser/Acetonitril/Essigsäure = 99 : 0. 9 : 0. 1) aufgetrennt.

Man erhält 260 mg 1- (3- (4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinyimethyl)- piperazin-4-essigsäure-Monooxid.

Die Reaktionsmischung enthält neben nicht-oxidiertem Ausgangsmaterial noch 1- (3- (4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinyimethyl)-piperazin-4- essigsäure-Dioxid.

Das Massenspektrum (FIA-ESI-MS = Flow Injection Analysis- Electrospray lonization MS) zeigt eine molekulare Masse von M+H = 377 (Monoxid) bzw. von M = 393 (Dioxid).

Nach He-lonisierung zeigt das Spektrum Fragmentionen bei m/z = 304 und m/z = 316.

Beispiel 2 Zu 350 ml einer 10 % igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gibt man 25, 0 g 1- (3- (4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)- piperazin-4-essigsaure. Unter Eiskühlung gibt man bei ca. 5° langsam in Portionen 16, 3 g 3-Chlorperbenzoesaure zu. Man rührt 30 Minuten nach und filtriert die Losung. Nach weiteren 2 Stunden fallt ein Niederschlag aus. Man rührt weitere 5 Stunden unter Eiskühlung nach, trennt die ausgefallene Substanz ab und wäscht mit kaltem Wasser, Methanol und Diethylether. Man erhalt nach Trocknen 12, 0 g 1- (3- (4-Amidinophenyl)-2- oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-essigsäure-Monooxid.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6, 5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gie#t in Formen und läRt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9, 38 g NaH2PO4. 2 H, O, 28, 48 g Na2HPO4. 12 H2O und 0, 1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6, 8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99. 5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1, 2 kg Kar- toffelstärke, 0, 2 kg Talk und 0, 1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, da# jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel 1 : Inhalations-Spray Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Spruhstoß (etwa 0. 1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0, 14 mg.