Perorale feste Schmerzmittelzubereitung

Gegenstand der Erfindung sind perorale feste Schmerzmittelzubereitungen enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix.

EP 1327446 Bl unter anderem betrifft Oxycodon-haltige Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Oxycodon ist, ohne das es einer besonderen Definition bedarf bekanntermaßen ein hochwirksames Schmerzmittel. In der EP1327446 Bl wird Oxycodon als Beispiel für ein hochwirksames Schmerzmittel in einer retardierenden Matrix eingebracht, damit die Wirkung über längere Zeit beim Patienten erhalten bleiben kann. Gemäß dieser Schrift kann die, die verzögernde Wirkung hervorrufende Matrix jede beliebige Matrix sein, die in in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Oxycodon innerhalb der erforderlichen engen Bereiche liefert. Vorzugsweise ist die Matrix eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung, obgleich normale Freisetzungsmatrices mit einer Beschichtung, die die Freisetzung des Wirkstoffes steuert, verwendet werden können. Geeignete Materialien für den Einschluss in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung sind

(a) hydrophile Polymere, wie Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Protein abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren werden die Celluloseether, besonders Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyal- kylcellulosen bevorzugt. Die orale Arzneiform kann zwischen 1 Gew.- % und 80 Gew.-% mindestens eines hydrophilen oder hydrophoben Polymers enthalten.

(b) Spaltbare bzw. verdauliche, langkettige (C _8- 5o, insbesondere Ci _2-40 ), substituierte oder nicht-substituierte Kohlenwasserstoffe, wie Fett-

säuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, mineralische und pflanzliche öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 25 ⁰ C und 9O ⁰ C werden bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffverbindungen werden (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Arzneiform kann bis zu 60 Gew.-% mindestens eines spaltbaren, langkettigen Kohlenwasserstoffes enthalten, (c) Polyalkylenglykole. Die orale Arzneiform kann mindestens 60 Gew,-

% eines Polyalkylenglykols enthalten.

Eine besonders geeignete Matrix umfasst mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalklencellulose, mindestens einen aliphatischen C ₁₂ - ₂₃ , vorzugsweise Ci4- ₂₂ -Alkohol und gegebenenfalls, mindestens einen Polyalkylenglycol.

Die mindestens eine Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise eine Hydroxy-(Ci- C ₆ )-alkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und, insbesondere, Hydroxyethyicellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Arzneiform wird unter anderem durch die genaue Rate der erforderlichen Oxycodonfreisetzung bestimmt. Vorzugsweise jedoch enthält die orale Arzneiform zwischen 5 Gew.-% und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 6,25 Gew.-% und 15 Gew.-%, der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose.

Aus EP 0960619 Bl und der darin referierten Patentliteratur sind weitere Retardiermittel für Opioide bekannt. Insbesondere sind die hier beschriebenen Retardiermittel ausgewählt aus hydrophilen oder hydrophoben Polymeren, d.h. Cellulosederivaten, insbesondere Alkylcellulosen oder Hydroxyalkylcellulosen mit C _1-6 -Atomen im Alkyl- oder Hydroxyalkylrest.

WO 01/47497 A2 beschreibt Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des darin als Wirkstoff in einer Menge von 100 bis 200 mg enthaltenen Tramadol-Hydrochlorids. Neben dem eigentlichen Wirkstoff umfasst diese Zusammensetzung gemahlene Fette, Alkalimetallphosphorsäuresalze, nicht-

ionische Vinylpyrrolidon-Polymere, Erdalkalimetallsalze höherer Fettsäuren und Siliziumoxid.

US 2004/0253310 Al beschreibt eine Medikamentenzusammensetzung, welche mit einer mindestens ein Loch aufweisenden in wässrigen Medien unlöslichen Schicht versehen ist, bei der die kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz durch Erosion über das in der Beschichtung enthaltene Loch erfolgt.

DE 696 29 797 T2 beschreibt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freigabe, welche neben einem eigentlich therapeutisch wirksamen Mittel noch weitere pharmazeutisch verträgliche Inhaltsstoffe umfasst, wie ein IMatriumalginat, ein wasserquellbares Polymer, ein essbares C ₈ -C ₅₀ - Kohlenwasserstoffderivat mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 25 ⁰ C und 90 ⁰ C und ein zweiwertiges Salz ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Eisensalz, einem Zinksalz, einem Magnesiumsalz, einem Aluminiumsalz und einem Calciumsalz sowie Gemischen von allen vorhergehenden.

In US 3,629,393 werden Tabletten mit einer zeitabhängigen Abgabe des aktiven Inhaltsstoffes hergestellt durch Vermischen und Komprimieren dreier verschiedener Arten von Granalien.

DE 24 04 257 Al beschreibt ebenfalls Zusammensetzungen zur retardierten Abgabe des darin enthaltenen Wirkstoffs, welche neben diesem vor allem noch Metallseifen als Gerüstbildner, Polyvinylacetat als synthetisches Harz und CeI- luloseacetatphthalat als ein die verzögerte Freisetzung bewirkende Substanz enthält.

Gegenüber dem vorgenannten Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine universell einsetzbare Matrix für Opioide und /oder Morphinanaloga in verschiedenster Konzentration und Darreichungsform, insbesondere für Oxycodon zur Verfügung zu stellen.

Die Lösung der vorgenannten Aufgabe besteht in einer ersten Ausführungsform in einer peroralen festen Schmerzmittelzubereitung enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein bei Raumtemperatur festes Gerüst aus natürlichen und/oder synthetischen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calci- umsalzen umfasst.

Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Schmerzmittelwirkung der genannten Opioide oder Morphinanaloga über einen Zeitraum zu retardieren, wobei die umgebende Matrix nicht notwendigerweise bei der peroralen Einnahmen desintegrieren muss. Das erfindungsgemäß enthaltende bei Raumtemperatur feste Gerüst aus natürlichen und/oder künstlichen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calciumsalzen verhält sich ähnlich wie ein Schwamm, der das darin enthaltende Opioid und/oder Morphinanalogon nur langsam abgibt.

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle an sich bekannten Calciumsalze, die bei Raumtemperatur (25 ⁰ C) in Wasser unlöslich sind, für den Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet. Unlöslich im Sinne der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Definition, dass das entsprechende Salz oder die Verbindung eine Löslichkeit von weniger als 2 Gew.-% in Wasser bei Raumtemperatur (25°C) aufweist.

Ein besonderer Vorteil des Einsatzes der bei Raumtemperatur festen Gerüste besteht darin, dass sie sich bei Lagerung bezüglich Modifikationsänderungen als besonders stabil erweisen.

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst die Matrix Calciumsulfat und/oder Calciumphosphate, insbesondere Monocalciumphos- phat, Dicalciumphosphat und/oder Tricalciumphosphat. Dementsprechend ist es im Sinne der vorliegenden Erfindung möglich, natürliche und/oder synthetische, in Wasser unlösliche anorganische Calciumsalze einzusetzen. Besonders

bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge der eingesetzten anorganischen Calciumsalze in den peroralen festen Schmerzmittelzubereitungen 20 Gew.-% bis 90 Gew.-%, insbesondere 60 Gew.-% bis 70 Gew.-%. Die erfindungsgemäßen peroralen festen Schmerzmittelzubereitungen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 40 mg ( wenigstens eines ) der Opioide und/oder Morphinanaloga beispielsweise 5 bis 80 mg Oxycodon wobei diese auch die entsprechenden Salze davon in der Matrix umfassen. Die invitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der Schmerzmittelzubereitungen wird nach dem so genannten USP Paddle-Verfahren bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (zum Beispiel künstlichem Darmsaft bei 37 ⁰ C, im Verlauf von mehreren Stunden) festgestellt. Die USP Blattrührer(Paddle)-Methode ist die Blattrührermethode, die beispielsweise in der U.S.-Pharmacopeia XII (1990) beschrieben ist.

In übereinstimmung mit dem Stand der Technik betrifft die vorliegende Erfindung auch den Einsatz der Opioide und/oder Morphinanaloga zur wesentlichen Verringerung der Bereichsbreite in täglichen Dosierungen, die zur Schmerzkontrolle in ungefähr 90 % der Patienten erforderlich sind.

In Kombination mit dem bei Raumtemperatur festen Gerüst aus natürlichen und/oder synthetischen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calciumsalzen kann die Matrix alternativ oder kumulativ auch bei Raumtemperatur feste lineare oder verzweigte, gesättigte, einfach oder mehrfach ungesättigte, einwertige oder mehrwertige, natürliche oder synthetische Fettsäuren oder deren Erdalkalisalze mit jeweils mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfassen.

Wenn im Sinne der vorliegenden Erfindung von Fettsäuren die Rede ist, so handelt es sich hier gegebenenfalls um natürliche oder synthetische Gemische einer Bandbreite der Kettenlänge. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die Fettsäurereste der Matrix abgeleitet von der Stearinsäure, insbesondere Magnesiumstearat und/oder Calciumarachinat.

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst die perorale feste Schmerzmittelzubereitung die Erdalkalisalze oder die Fettsäuren der genannten Fettsäuren in einer Menge von 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 60 bis 70 Gew.-%. Diese Mengenangaben beziehen sich insbesondere darauf, dass die genannten Salze als alleiniger Matrixbildner (ohne Calciumsalze) enthalten sind.

Alternativ oder kumulativ zu den Fettsäuresalzen können auch deren freie Fettsäuren als Matrixbildner eingesetzt werden, sofern die Matrix gegebenenfalls die oben genannten Calciumsalze umfasst. Der Einsatz von Fettsäuren an sich ist aus dem oben genannten Stand der Technik bekannt. Im vorliegenden Fall ist es jedoch besonders bevorzugt, die Menge der Fettsäuren gegenüber diesem Stand der Technik zu erhöhen und als Matrixbildner zu verwenden, so dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen 10 bis 20 Gew.-% der Fettsäuren und/oder Fettsäuresalze gegebenenfalls in Kombination mit 60 bis 70 Gew.-% der Calciumsalze die Matrix bilden. Analog kann die Matrix auch 10 bis 20 Gew.-% der Fettsäuren neben den Fettsäuresalzen in einer Menge von 60 bis 70 Gew.-% enthalten.

Prinzipiell sind alle üblichen Opioide und/oder Morphinanaloga einsetzungsfähig. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind diese ausgewählt aus Oxycodon, Tramadol, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Codein, Hydrocodein, Levorphanol, Methadon, Meperidin und/oder Heroin.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch an sich bekannte Morphinantagonisten in üblichen Mengen enthalten. Beispielsweise ist der Einsatz von Naloxon, beispielsweise als Naloxonhydrochlorid- Semihydrat, Naltrexon und Methylnaltrexon besonders bevorzugt. Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung gegebenenfalls geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, beispielsweise Verdünnungsmittel, Schmiermittel, wasserlösliche Füllstoffe, Bindemittel, Granulierungshilfen, Färbemittel, Aromastoffe und Gleitmittel, die

aus pharmazeutischem Gebiet üblich und bekannt sind. Zur Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigikeit sind schwach, insbesondere nicht quellbare wasserlösliche Hilfsstoffe erwünscht, vorzugsweise aus den Gruppen der Nichtpo- lymere und Polymere.

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Polymere ausgewählt aus wasserlöslichen Polyvinylakoholen, Polyetherglykolen wie zum Beispiel PEG 2000, 3000, 4000, 10000 und Pyrrolidonderivaten zum Beispiel Kollidon ^® VA64 oder Polyvinylpyrrolidon wie Kollidon ^® 25,30. Besonders bevorzugt aus der Gruppe der wasserlöslichen Nichtpolymere sind Zucker, Mono- und Disaccharide wie Saccharose, Fructose, Glucose und Zuckeralkohole wie Sorbit, Xylit und/oder Mannit.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide und/oder Morphinanaloga gegenüber einer üblichen Standartformulierung deutlich verzögert ist. Wie bereits oben beschrieben, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide und/oder Morphinanaloga auch in den Ausführungsbeispielen nach dem USP Paddle- Verfahren bestimmt. Dementsprechend ist eine Zubereitung besonders bevorzugt, wenn die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide im künstlichen Darmsaft entsprechenden Puffer, zum Beispiel pH 7,2 12,5 bis 42,5 Gew.-% nach einer Stunde, 25 bis 55 Gew.-% nach zwei Stunden,

45 bis 75 Gew.-% nach vier Stunden und

55 bis 85 Gew.-% nach sechs Stunden beträgt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in nahezu jeder beliebigen einsetzbaren Form vorliegen, beispielsweise als Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Dragees und/oder Kapseln umfasst.

Neben den oben schon beschriebenen Inhaltsstoffen kann die Schmerzmittelzubereitung darüber hinaus auch Cellulose umfassen, da diese einen zusätzlichen retardierenden Effekt auf die Freisetzung des Wirkstoffes ausüben. Bevorzugte Mengen an Cellulose sind 3 bis 30 Gew. %, Mengen von 7 bis 13 Gew. % sind besonders bevorzugt. Bei geringeren Anteilen dieser Inhaltsstoffe wird ein nur unbefriedigender retardierender Effekt beobachtet. Mikrokristalline Cellulose, insbesondere Avical ^® , Avicel ^® , Emcocel ^® , Heweten ^® oder Vivapur ^® sind als Retardiermittel erfindungsgemäß entsprechend bevorzugt.

Des weiteren kann die Schmerzmittelzubereitung auch einen organischen und/oder anorganischen Puffer, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 30 Gew. %, ganz bevorzugt in einer Menge von 2 bis 10 Gew. %, umfassen. Bei Puffern hat sich nämlich, ganz ähnlich zu Cellulose ein retardierender Effekt bei der Wirkstoffabgabe herausgestellt.

Als besonders günstig haben sich bei diesen Puffern die Salze der Citronen- und/oder Phosphorsäure, bevorzugt Natriumdihydrogenphosphat (NaH ₂ PO ₄ ), Dinatriumhydrogenphosphat (Na ₂ HPO ₄ ), Natriumdihydrogencitrat (NaC ₆ H ₇ O ₇ ), Dinatriumhydrogencitrat (Na ₂ C ₆ H ₆ O ₇ ) und besonders bevorzugt Natriumphosphat (Na ₃ PO ₄ ) oder Natriumeitrat (Na ₃ C ₆ H ₅ O ₇ ), erwiesen. Unter Salzen sind in diesem Zusammenhang nicht nur Verbindungen der oben angegebenen Elementarzusammensetzung sondern auch übliche Hydrate und deren verschiedenen Modifikationen zu verstehen.

Des Weiteren können als Puffer alternativ oder kumulativ auch Oxide, Hydroxide und/oder Carbonate von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesiumoxid Verwendung finden.

überraschend hat sich des Weiteren gezeigt, dass Cellulose und Puffer offenbar einen synergistischen Effekt aufeinander ausüben, da die Freisetzung bei der Verwendung eines Gemisches beider Bestandteile verzögerter verläuft als

bei der Verwendung ausschließlich nur eines dieser beiden Retardierungsmit- tel.

Um die Zeitspanne zwischen der Applikation und der einsetzenden Wirkung des Schmerzmittels nicht zu groß werden zu lassen (mit der magensaftresisten Schicht alleine würde der Wirkstoff erst nach der Auflösung dieser Schicht im Dünndarm abgegeben werden), ist diese Kombination aus Matrix und magensaftresistentem Film vorteilhafterweise von einer wirkstoffhaltigen Schicht umgeben. Diese äußerste Schicht löst sich bei Eintritt in den Magen direkt auf und sorgt somit somit für eine Initialdosis des Wirkstoffes.

Diese Art des Tablettenaufbaus kann sich darüberhinaus auch in solchen Fällen als besonders sinnvoll erweisen, in denen der (protonierte) Wirkstoff eine besonders hohe Löslichkeit in saurem Milieu aufweist.

Vorteilhafterweise verteilt man bei solchen Zubereitungen den Wirkstoff in einer solchen Art und Weise, dass die wirkungsverzögernden Matrix 60 bis 70 Gew. % und die wirkstoffenthaltende Schicht 40 bis 30 Gew. % der gesamten Wirkstoffmenge enthält.

Der magensaftresistente Film umfasst bevorzugt Shellack, CAP-Lack und/oder Eudragit ^® .

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 :

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon ^® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 2:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (feines Pulver), 10 mg Kollidon ^® 30, 40 mg PEG 3000 und 110 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 565 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 3:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (feines Pulver), 10 mg Kollidon ^® 30, 40 mg Karion ^® P 300 und 110 mg Magnesiumstea- rat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 565 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 4:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon ^® VA 64 und 100 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 5:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon ^® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 6:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon 30 und 70 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 7:

Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Calciumsulfat-Dihydrat, 50 mg Kollidon ^® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 8:

Aus 80 mg Oxycodon x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon ^® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direkt-

pressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.

Beispiel 9:

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 178 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon 30 und 35 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen)eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 278 mg.

Beispiel 10:

Aus 20 mg Oxycodon x HCl, 192,45 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 27,1 mg Kollidon ^® 30, 7,95 mg Magnesiumstearat und 30 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 277,3 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 11 :

Aus 10 mg Oxycodon x HCl, 192,45 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 27,1 mg Kollidon ^® 30, 7,95 mg Magnesiumstearat und 30 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen

und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 267,5 mg.

Beispiel 12

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 177,5 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon ^® 30 und 35 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 277,5 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 13: Citrat-Puffer

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon ^® 30, 35 mg Stearinsäure und 60 mg Trinatriumcitrat 5,5 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 390,0 mg.

Beispiel 14: Phosphat-Puffer

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon ^® 30, 35 mg Stearinsäure und 30 mg Dinatriumhydro- genphosphat 2 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach An-

feuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 360,0 mg.

Beispiel 15: Avicel pH 102

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon ^® 30, 35 mg Stearinsäure und 30 mg Avicel pH 102 wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 360,0 mg.

Beispiel 16: Phosphat-Puffer + Avicel pH 102

Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon ^® 30, 35 mg Stearinsäure, 45 mg Avicel pH 102 und 15 mg Trinatriumphosphat 12 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 390,0 mg.

Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:

Beispiel 16 zeigt , dass die Kombination einer mikrokristallinen Cellulose und eines Puffers eine wesentlich ausgeprägtere retardierende Wirkung aufweist als die Bestandteile alleine.