Formel I Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II Formel il sowie pharmazeutisch wertvolle Zwischenprodukte.

Aus U. S. P 5,559,269 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II bekannt. Dieses Verfahren umfaßt 11 Verfahrensschritte bis zum Erhalt dieser Verbin- dung. Die Gewinnung des R-Enantiomers erfolgt hierbei durch Racemattrennung mit einer chiralen Säure in Verfahrensstufe 5.

Aus PCT/EP99/03212 = WO 99/58478 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II bekannt, das 12 Verfahrensstufen umfaßt. Danach erfolgt die Racemat- trennung mittels einer chiralen Base in Verfahrensstufe 2.

Beide Verfahren haben die Nachteile, daß sie aufgrund ihrer hohen Zahl an Verfahrens- schritten in der Syntheseführung sehr aufwendig sind und zu einer nicht zufriedenstel- lenden Ausbeute führen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die vorerwähnten Nachteile zu vermei- den.

Überraschenderweise wurde diese Aufgabe dadurch gelöst, daß ein Verfahren zur Verfü- gung gestellt wird, das nur noch 6 Verfahrensschritte umfaßt, in dem die erforderliche Racemattrennung bereits in Stufe 1 des Verfahrens erfolgt und das die in den Patentan- sprüchen genannten Merkmale aufweist.

Zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen der oben erwähnten allgemeinen Formel I wird von 4-Hydroxybenzoesäure oder deren Niederalkylestern (PHB-Ester ; para-Hydroxy- benzoesäureester), vorzugsweise deren Methylester gemäß Formel 1, ausgegangen Formel 1 die mit Zimtsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 umgesetzt werden, Formel 2

worin R die Bedeutung von Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem C1-Ce-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Isopropyl hat. Durch besondere Reaktionsführung kann verfahrensgemäß, ausgehend von 4-Hydroxybenzoesäureestern, direkt die freie, kristalline Säure gemäß Formel 2a als Reaktionsprodukt erhalten werden.

Formel 2a Die Reaktion verläuft in der Wärme und unter Katalyse. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure. Als Katalysator haben sich Protonensäure wie Schwefelsäure bewährt und günstige Temperaturen liegen zwischen 50°C und 117°C, vorzugsweise 100°C. Die Verbindungen der Formel 2a werden unter den genannten Reaktionsbedingungen als kristalline Feststoffe in etwa 70-78 % Ausbeute und in guter Reinheit (> 90 %) erhalten.

Die Reinheit wird durch Umkristallisation z. B. aus 2-Butanon, Essigsäure oder N-Methyl- pyrrolidin-2-on weiter erhöht.

Mit anorganischen oder organischen Basen werden kristalline Salze erhalten. Chirale organische Basen liefern diastereomere Salze, in denen jeweils ein Enantiomer merklich angereichert ist. Wird das tertiäre, chirale Amin Cinchonidin verwendet, wird in 90 % Reinheit das kristalline Salz gemäß Formel 2b erhalten, in dem zu über 95 % das R- Enantiomer als Säurekomponente überwiegt. Durch weitere Umkristallisation ist eine gesteigerte optische Reinheit von 99 % e. e. erhältlich.

Forme ! 2b

Salz Salze, in denen die Basenkomponente aus anderen chiralen Aminen gebildet wird, führen demgegenüber zu keiner wesentlichen optischen Anreicherung.

Die freie Säure gemäß Verbindung der Formel 3 wird durch Ansäuern von wässrigen Lösungen oder Suspensionen und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Ethylacetat verwendet.

Formel 3 (R) Die reine Verbindung der Formel 3 ist stabil und kristallin. Eine weitere Umkristallisation führt zu hoher chemischer und optischer Reinheit von über 99 %.

Die rechtsdrehende Verbindung der Formel 3 wird nach Aktivierung in Ester der allge- meinen Formel 4, in der R die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Isopropyl hat, überführt.

Formel 4 Erfindungsgemäß wird die Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid über die Zwischenstufe eines Säurechlorids durchgeführt, auf die die Esterbildung mit Alkoholen des Typs R-OH, in der R die Bedeutung von linearem oder verzweigtkettigem Ci-C6-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Isopropyl hat, in Gegenwart geeigneter Basen folgt.

Die erhaltenen Ester vom Lactontyp fallen als stabile, farblose, kristalline Stoffe an.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das gezielte Ausnutzen unterschiedlicher Reaktivität der Carboxylgruppen des Lactonringes und des aromatischen Esters gegenüber Hydridreagenzien.

So erfolgt bei der Einwirkung dieser Reagenzien auf Verbindungen der Formel 4, bevorzugt Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert. butoxyaluminiumhydrid, fast ausschließliche Reduktion des Lactons zu den Lactolen der Formel 5 (beispielhaft : R = Methyl oder Isopropyl) Formel 5

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist es, daß unter geeigneten Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel 3 das saure Lactol der Formel 5a entsteht, wenn mit einem Äquivalent Überschuß an Hydridreagenz reduziert wird.

Formel 5a Diese Lactole der Formeln 5 und 5a sind geeignete Substrate für die reduktive Aminie- rung mit primären, sekundären oder tertiären Aminen und führen zu Verbindungen der allgemeine Formel I. In der Formel I haben R'und R"gemeinsam oder verschieden die Bedeutungen von Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Ci-C6-Alkyl, vorzugs- weise Methyl oder Isopropyl : R hat darin die bereits vorerwähnte Bedeutung. Bewährt hat sich das System Wasserstoffgas/Edelmetall, bevorzugt Palladium. Auch die Trans- ferhydrierung (Ammoniumformiat/Edelmetall) oder Reduktion mit Hydridreagenzien (z. B.

Cyanoborhydrid) können eingesetzt werden.

Formel I Amine der Formel I lassen sich sowohl als Neutralverbindungen als auch als Salze, vorzugsweise als Hydrochloride, in kristalliner Form erhalten.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Reduktion der Carboxygruppe von Verbindungen der Formel I zu Hydroxybenzylalkoholen der Struktur, wie sie in Formel II wiedergegeben ist. Als Reduktionsmittel eignen sich Diboran, Borhydrid, Aluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid oder bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid. Eine Verbindung gemäß Formel li wird erhalten, wenn R'und R"in Formel I gemeinsam die Bedeutung von jeweils Isopropyl haben.

Formel II In Analogie zu dem im Dokument PCT/EP99/03212 = WO 99/58478 genannten Herstell- prozeß, der auf die hier vorliegende erfindungsgemäße Aufgabenlösung adaptiert wurde, wird das als freie Base rechtsdrehende Enantiomer einer Verbindung der Formel II er- halten. Entsprechend dem anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele beschrie- benen Herstellprozeß für eine Verbindung der Formel II wird das rechtsdrehende Enantiomer erhalten. Dieses besitzt die R-Konfiguration. Der Hydroxybenzylalkohol der Formel II bildet eine Reihe von stabilen, kristallinen Salzen, wobei Hydrochloride, Formiate und Hydrogenfumarate hervorzuheben sind.

Insbesondere die Salze des Hydrogenfumarats eignen sich in hervorragender Weise zur chemisch eleganten Reinigung des Hydroxybenzylalkohofes.

Insbesondere werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die nachfolgenden Ver- bindungen hergestellt : (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure Cinchonidinsalz (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonylchlorid (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonylchlorid

(R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-methylester (R)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-methylester (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-isopropylester (R)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbohsäure-isopropylester (4R, 4S)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester (4R)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester (4R, 4S)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-isopropylester (4R)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-isopropylester (4R, 4S)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure (4R)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure (R, S)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-m ethylester-Base und-Hydrochlorid (R)- (-)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-m ethylester-Base und-Hydrochlord (R)- (-)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-B ase und -Hydrochlorid (R, S)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl-phenol (R)- (+)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl-phenol- Base, Formiat- und Hydrogenfumaratsalz

Die genannten Verbindungen wurden, wie in der Übersicht des nachfolgend genannten Schemas A dargestellt, gewonnen : OH MeO2CXOH O O l. Cincilonidin-O O Salz 2b H2SO4/AcOHSalz 2b + HO2C 2. H+ HO2C C02H Formel 2a F. mel 3 1. SOZCIZ /NEt D)-)' D OH D D (t-Bu0) 3AIHLi NEt, Net3 OH O H O O I i"",. N c i -- i H HN (i-Pr) 2 H (t-Bu0). AIHLI Pd-C I H2 j H. % H Formei l : R'= R"= i-Pr Formel 5a : R = H Formel 4 Formel 5 : R = Me, i-Pr LiAIH4 | Oh y oh HO H Schema A Forme)))

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Charakterisierungsmethoden und Ausführungsbeispiele näher erläutert :

I) Charakterisierunasmethoden Alle beschriebenen Verbindungen wurden vollständig durch 1H und/oder'3C NMR Spektroskopie charakterisiert (Gerät : Bruker DPX 200). Die angeführten Chemischen Verschiebungen für die3C-NMR-Spektren (50 MHz, ppm-Werte) beziehen sich auf die Lösungsmittel CDCI3 (77.10 ppm), CD30D (49.00 ppm) oder Hexadeuterio-dimethylsulphoxid (DMSO-d6, 39.70 ppm).'H-NMR-Daten (200 MHz, ppm) sind auf internes Tetramethylsilan bezogen (0.00 ppm).

Bestimmung der Enantiomerenreinheit a) Über HPLC : Die Trennungen werden an einer Säule von Daice ! (Chira) pak AD, 250x4.6mm) vorgenommen, Eluent ist n-Heptan/Ethanol/Trifuoressigsäure (92.5/7.5/0.1, Vol.-%), der Fluß ist 1ml/Min., detektiert wird über UV (250nm).

Typische Retentionszeiten, z. B. für die Enantiomeren von (R, S)-1, sind 18.0 bzw. 19.5 Min. b) Über Kapillarelectrophorese (CE) : Die Trennungen werden in einem Gerät Typ Beckman-Coulter MDQ an 60cm, (ID : 75, um) Kapillaren, bei einem Feld von 500V/cm in einem Puffer von 100mM/100nMTrispuffer/Borsäure, pH 8. 5 in Gegenhart von 3 Gew.-%Nol.

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin-Modifier, durchgeführt. Die Detektion wird über UV bei 200nm vorgenommen. Typische Retentionszeiten der Enantiomere, z. B. die durch alkalische Hydrolyse von (R, S)-1 entstehende Disäure, sind 6.6 bzw. 6.8 Min.

Die optischen Drehungen wurden bei 589.3 nm und Raumtemperatur ermittelt an einem Perkin Elmer Polarimeter Type 241.

Die beschriebenen Schmeizpunke (Schmp.) sind unkorrigiert und wurden an einem Mettler FP 1 Instrument aufgenommen, in Einzelfällen auch durch Differentialthermoanalyse (DSC) ermittelt.

IR Spektren wurden am Perkin-Elmer FTIR Spektrometer Serie 1610 mit einer Auflösung von 4 cm' aufgenommen.

Gaschromatographie-Massenspektroskopie (GC-MS) : Die Spektren (m/z- Werte und relative Intensität (%)) wurden am Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer im positiven (P-CI) oder negativen (N-CI) Chemical-lonization- Mode aufgenommen mittels Methan oder Ammoniak als Reactant Gas.

Hydroxylische Verbindungen wurden analysiert als Trimethylsilylether- Derivative. Verknüpfte Flüssigkeitschromatographie-Massenspectrometrie (LC-MS) : Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (EI, 70 eV), m/z Werte und relative Intensität werden berichtet.

Elementaranalysen wurden bei der Firma Pascher angefertigt.

II) Ausführunasbeispiele<BR> 1. (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (Formel 2a) Eine Mischung aus Zimtsäure (100g, 0.68 Mol), 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (108g, 0.71 Mol) und Essigsäure (80m1) wird auf 100 °C erwärmt. Die resultierende klare Lösung wird anschließend unter Rühren mit 80m1 96%-iger Schwefelsäure versetzt. Nach 2 Stunden setzt Kristallbildung ein. Es wird bei gleicher Temperatur weitere 16 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500m1 Wasser verdünnt. Die ausgefallene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Rohausbeute : 142g (78% der Theorie), blaßbeige Kristalle.

Schmp. 246 °C.

'H-NMR (DMSO-d6) : 3.18 (d, 2H, J = 6. 6Hz ; CH2), 4.62 (t, 1H, J = 6.6Hz, CH), 7.14- 7.43 (m, 6H), 7.62 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 8.6Hz). t3C-NMR (DMSO-d6) : 35.93,39.26,117.20,126.81,127.13,127.65,127.70, 129.24,129.95,130.25,140.91,154.80,166.66,167.30 Strukturbeleg : Die Titration mit wässriger 0.1 N-NaOH in Dioxan/Wasser gegen Phenolphthalein ergibt ein Äquivalent Carbonsäure/Mol. In der Kapillarelectrophorese zeigt das Electropherogramm einen Hauptpeak (>-90%) für ein einfachgeladenes Anion, nach der alkalischen Hydrolyse ist dieser Peak verschwunden und es tritt ein neuer, gleich intensiver Peak auf mit einer Retentionszeit, die einem Dianion entspricht.

Eine methanolische Lösung der Säure wird mit einem Überschuß Triethylamin versetzt und mehrere Tage bei Raumtemperatur belassen. Dünnschicht- chromatographisch wird nachgewiesen, daß das Edukt sich zu einem neuen Produkt umgewandelt hat. Das Produkt zeigt in den NMR-Spektren eine Methylesterresonanz.

Somit handelt es sich bei (R, S)-1a um das monobasische Säurelacton und nicht um die offenkettige phenolische Disäure.

2. (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure Cinchonidinsalz (Formel 2b) Salz (R/S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (2.28g, 8.5mmol) und 2.36g (8mmol) Cinchonidin werden in 40mi siedendem 2-Butanon gelöst. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und trocknet im Vakuum.

Ausbeute : 2.13g blaßgelbe Kristalle des Cinchonidin-Salzes der (R)-4-Phenyl-2- chromanon-6-carbonsäure (90% d. Th., e. e. 90% (HPLC)). Umkristallisation aus dem selben Lösungsmittel liefert ein kristallinesSalz mit 99.3% e. e. vom Schmp. 197.5°C.

'3C-NMR (CDC13/CD30D) : 18.17,24.39,26.90,36.86,37.21,40.53,43.32,54.12, 60.03,66.23,116.51,118.60,122.70,124.73,127.29,127.41,128.07 ,129.01, 129.31,129.78,130.09,133.02,137.70,140.35,147.20,149.57,153. 37,167.64, 172.87.

[o] o'°=-38. 7 (c = 1. 0, MeOH).

3. (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (Formel 3) Eine gerührte Suspension des Salzes 2 in Ethylacetat wird bei Raumtemperatur mit überschüssiger wässriger Salzsäure versetzt. Nach einer Stunde wird die orga- nische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird zur Trockene eingeengt und der kristalline Rückstand aus 2-Butanon/Cyclohexan umkristallisiert. Erhalten werden farblose Kristalle in fast quantitativer Ausbeute (e. e. 99.2%).

Schmp. 224.9°C '3C-NMR (CDC13/CD30D) : 36.43,40. 19,116.92,125.54,126.96,127.10,127.57, 128.98,130.29,130.59,139.64,154.71,167.28,167.50.

[U-ID 20 =+ 45. 7 (c = 1.0, MeOH)

4. Carbonylchloride a) (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonylchlorid Eine Mischung von (R/S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure (21.5g, 0.08mol) in 80mi Toluol wird mit 4 Tropfen Pyridin und anschließend 17.7m1 (0.24mol) Thionylchlorid versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur wird 2 Stunden auf 90-100 OC erhitzt, abgekühlt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt (R/S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonylchlorid als blaßgelbes Öl in quantitativer Ausbeute.

1H-NMR (CDC13) : 3.07 (m, 2H, CH2), 4.41 (t, 1H, J = 6.7 Hz, CH), 7.11-7.40 (m, 6H, Aryl-H), 7.59 (d, 1 H, J = 2 Hz, Aryl-H), 8.08 (dd, 1 H, J = 2/6.5 Hz, Aryl-H).

'3C-NMR (CDCI3) : 36.43,40.51,118.00,127.34,128.23,129.05,129.49,129.56, 132.10,132.69,139.12,165.88,167.03. b) (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonylchlorid In gleicher Weise wird (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure zur Titel- verbindung umgesetzt, blaßgelbes Öl.

5. Carbonsäureester a) (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von (R/S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäurechlorid (22.9g, 0. 08mol) in absolutem Tetrahydrofuran (100m1) wird bei 0, °C unter Rühren mit 3g (0.094mol) Methanol und 16ml (0.12mol) Triethylamin in 20m1 THF versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus siedendem Diethylether 13.7g (65% d. Th.) (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure- methylester in Form farbloser Kristalle.

Schmp. 97-99 °C. l3C-NMR (CDCI3) : 36.70,40.55,52.19,117.29,125.78,126.67,127.35,127.88, 129.29,130.23,130.54,139.79,155.03,166.00,166.60 b) (R)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-methylester Die Umsetzung von (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäurechlorid wie für das Racemat beschrieben führt zu kristallinem (R)-2-Oxo-4-phenylchroman-2- carbonsäure-methylester. c) (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-isopropylester

Der (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-isopropylester wird in gleicher Weise hergestellt wie für den Methylester beschrieben, blaßbeige Kristalle, Schmp. 85.9 °C.

3C-NMR (CDC13) : 21.93,36.88,40.65,68.72,117.25,125.58,127.35,127.53, 127.91,129.32,130.30,130.51,139.94,154.95,165.09,166.72. d) (R)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure-isopropylester In gleicher Weise wird (R)-4-phenyl-2-chromanon-6-carbonsäurechlorid zu Verbindungen der Formel 4 umgesetzt.

6.2-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäureester a) (4R, 4S)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester Eine Lösung von 11.7g (0.042mol) (R, S)-2-Oxo-4-phenylchroman-2-carbonsäure- methylester in 60mi absolutem THF wird bei 0 °C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid (11. 6g, 0.046mol) in 40m1 THF versetzt. Nach zwei Stunden wird der Ansatz auf 100m1 Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organi- schen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und

im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zurück bleiben 11. 1g (95% d. Th.) (4R, 4S)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester ais farbloses Öl.

13C-NMR (CDC13), Gemisch von Diastereoisomeren (ca. 1 : 5) : 36.15,36.94,38.36, 41.05,51.91,91.75,94.81,117.13,122.88,124.95,125.27,127.03,1 27.24,128.39, 128.72,128.88,129.00,129.73,129.93,131.59,131.77,143.13,143. 63,156.33, 166.98. b) (4R)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester In gleicher Weise wird (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäuremethylester zur Titelverbindung umgesetzt. c) (4R, 4S)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-isopropylester In gleicher Weise wird (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure-isopropylester zur Titelverbindung umgesetzt. d) (4R)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure-isopropylester In gleicher Weise wird (R)-4-phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure-isopropylester zur Titelverbindung umgesetzt.

7.2-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäuren a) (4R, 4S)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure In gleicher Weise wird (R, S)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure zur Titelverbindung umgesetzt. b) (4R)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure

In gleicher Weise wird (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure zur Titel- verbindung umgesetzt.

8.3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-m ethylester a) (R, S)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-m ethylester -Base und Hydrochlorid Eine Lösung von 11.1g (0.039mol) (4R, 4S)-2- (R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6- carbonsäure-methylester und 21 ml (0.15mol) Diisopropylamin in 100m1 Methanol wird mit 0.4g Palladium-Kohlekatalysator (10% Pd) versetzt und bei Raum- temperatur und einem Druck von 4 Bar hydriert. Nach dem Spülen der Apparatur mit Stickstoffgas wird die Mischung filtriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und in Diethylether aufgenommen. Die klare, farblose Lösung wird auf 5'C gekühlt und mit einem leichten Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas überspült. Die ausge- fallenen farblosen Kristalle von (R, S)-3- phenyl-propyl)-4- hydroxybenzoesäure-methylester Hydrochlorid werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet (10. 9g, 69% d. Th.) Schmp. 116.4 °C

13C-NMR (DMSO-d6) : 16. 51,18.11,18.78,31.53,41.30,45.81, 51.83,54.14,115.60,120.43,126.62,128.01,128.61,129.25 129.53,130.01,143.04,159.77,166.30.

Die freie Base wird durch Verrühren einer Ethylacetatsuspension des Hydro- chlorides mit überschüssiger wässriger Natriumcarbonatlösung erhalten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt (Ausbeute quantitativ). b) (R)- (-)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure- methylester In gleicher Weise wie für das Racemat beschrieben wird aus (4R)-2- (R, S)-Hydroxy- 4-phenylchroman-6-carbonsäure-methylester der optisch aktive (R)- (-)-3- (3- Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure-meth ylester in 99.6% Reinheit (HPLC) hergestellt.

Schmp. : 143.7 °C (DSC : 144.7 °C) [a] D° =-26. 6 (c = 0. 93, EtOH) 13C-NMR (CDCI3) : 18.74,19.62,33.12,39.68,42.36,48.64,51.42,117.99,120.32, 126.23,128.30,128.85,129.39,130.26,132.21,144.06,162.43,167. 35.

MS (EI, 70 eV) : 369 (M+, 3%), 354 (13%), 265 (3%), 237 (5%), 209 (5%), 181 (5%), 152 (4%), 126 (8%), 114 (100%).

9. (R)- (-)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxybenzoesäure

Hergestellt aus (4R)-2-(R, S)-Hydroxy-4-phenylchroman-6-carbonsäure wie oben beschrieben.

Hydrochlorid :

Hergestellt aus der Base (R)- (-)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxy- benzoesäure und HCI-Gas in Ethylacetat, Umkristallisation aus siedendem Wasser.

Schmp. : 260.7 °C [a] 211 =-22. 8 (c = 1, MeOH) '3C-NMR (DMSO-d6) : 16.57,18.12,31.68,41.26,45.89,54.19,115.43,121.59, 124.99,126.63,128.09,128.65,129.47,129.83,143.17,159.41,167. 44.

Berechnet für C22H30CINO3 (Mol.-gew. 391.94) : C 67.42%, H 7.72%, Cl 9.05%, N 3.57%, O 12. 25% ; gefunden : C 65.63%, H 7.68%, Cl 8.54%, N 3.68%, O 12.05%.

10. (R, S)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl-phenol

Eine Lösung von 9.1g (24.6mmol) (R, S)-3- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4- hydroxybenzoesäure-methylester in 50mi THF wird bei 0 °C langsam und unter Rühren in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0.94g, 24.7mmol) eingetropft. Nach zweistündigem Rühren wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden weitergerührt. Der Ansatz wird heruntergekühlt (0 °C) und nacheinander tropfenweise mit 1 ml Wasser und 1 ml 10%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Filtrieren und Waschen des Filterrückstandes mit THF werden die vereinigten organischen Phasen zur Trockene eingeengt. Das verbleibende zähe, blaßgelbe Öl (7.8g) wird in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wird mit 10%-iger wässriger Natriumhydro- gencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat), Filtrieren, Einengen wird der Rückstand aus wenig Ethylacetat umkristallisiert, man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 5g (59% d. Th.) (R, S)-2- (3-Diisopropylamino-1- phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl-phenol in Form blaßbeiger Kristalle.

Schmp. 112. 2°C '3C-NMR (CDC13) : 19. 57,19.95,33.34,39.55,42.13,48.01,65.34,118.50,126.27, 126.54,127.50,128.37,128.54,132.61,132.77,144.56,155.46.

11. (R)- (+)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl-phenol (Formel II)

Hergestellt aus (R)-(-)-3-(3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxy- benzoesäure-methylester wie oben beschrieben.

Farblose Kristalle, Schmp. 102.3°C (aus Ethylacetat).

[a] D22 = + 21. 3 (c = 1. 0, EtOH) 12. Formiatsaiz Zu einer Lösung von (R)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl- phenol (1.02g, 3. Ommol) in 7.5g Acetonitril werden bei Raumtemperatur 138.1mg (3. Ommol) Ameisensäure zugefügt. Das dabei ausfallende Öl wird durch Erwärmen in Lösung gebracht. Stehenlassen über Nacht führt zur Bildung derber, farbloser Kristalle, die abgesaugt und getrocknet werden (Ausb. : nahezu quantitativ), Reinheit (HPLC) : 97.7%.

Schmp. 151.8 °C [a] D20 =-7. 3 (c = 1, Wasser) '3C-NMR (DMSO-d6) : 19.16,19.27,34.21,41.06,44.46,50.78,63.16,114.96, 125.72,126.00,126.31,128.08,128.30,130.14,132.96,144.73,153. 74,164.98.

13. Hydrogenfumaratsalz <BR> H02C-trans- (CH) 2-CO2- Formel 6 Zu einer Lösung von (R)-2- (3-Diisopropylamino-1-phenyl-propyl)-4-hydroxymethyl- phenol (2.94g, 8.61mmol) in 25moi Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1.0g (8.61mmol) Fumarsäure in 100m1 Aceton zugefügt. Das dabei spontan ausfallende farblos kristalline Salz wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 3.94g (100% d. Th.).

Schmp. 216.1 °C Löslichkeiten bei Raumtemperatur (mg/ml) : < 0.2 in Ethylacetat, 2-Butanon, Dichlormethan ; > 50 in Methanol ; ca. 10 in Wasser.

3C-NMR (CD30D) : 17.97,33.68,43.19,47.72,56.31,65.05,116.29,127.58, 128.04,128.46,129.13,129.53,130.55,133.73,136.29,144.37,155. 41,171.38.