糖または糖アルコール類による下痢とそ� ��解決方法を調べた。糖または糖アルコール� ��のうち、4単糖であるエリスリトール、5単� �であるキシリトール、キシロース、6単糖で� ��るイソソルビトールなどに多糖類を添加す� ��などして、モルモットに経口投与し、投与� ��6時間目まで便を観察した。

 対象と方法)体重280~320g、正常な便をしてい� ��モルモットを、4グループに分け、第1-aグル ープにはキシリトールのみ[比較例1]、キシリ トールとキサンタンガムまたはペクチン、第 1-bグループにはキシロースのみ[比較例2]、キ シロースとキサンタンガム又はペクチン、第 1-cグループにはエリスリトールのみ[比較例3] 、エリスリトールとペクチン、エリスリトー ルとキサンタンガム、エリスリトールとペク チンと天然ケイ酸アルミニウムゲルや炭酸カ ルシウムを加えたものを、それぞれ経口投与 した。第1-dグループにはイソソルビトールの み[比較例4]、イソソルビトールとキサンタン ガムまたはペクチンを加えたものを経口投与 した。
 投与する糖または糖アルコール類と多糖類� ��量は表3、表4、表5に示すとおりである。投� ��薬剤は蒸留水に溶解させ、いずれの場合も� ��溶液の1回の投与量は8ml/kgとなるようにした 。

 便の観察は投与後6時間行い、もっとも症 状が重篤になった時点の便の固さと形状をそ の動物の糖または糖アルコールによる症状と して判定し、その結果を表3、表4、表5に記し た。

A1:天然ケイ酸アルミニウム 0.17g/kg
A2:天然ケイ酸アルミニウム 0.35g/kg
A3:天然ケイ酸アルミニウム 0.7g/kg
C1:炭酸カルシウム  50mg/kg
C2:炭酸カルシウム 100mg/kg

 実施例1の結果は以下のとおりである。
 1-a)キシリトール投与の場合
 投与前、正常な便をしているモルモット45� �を、5匹ずつ9群に分け、表3に示すようにキ� �リトール等の水溶液を経口投与した。

 ア)キシリトールのみを投与した場合の投与 量による影響[比較例1]
 キシリトール1.4g/kgでは下痢は起きなかった が、2.1g/kg投与群では3時間後には手指で押さ� ��ると便が容易に変形する程度の軟便の動物� ��1匹いた。2.8g/kgでは投与後1時間では異常は� ��められなかったが、投与後2時間ですべての 動物に程度の差はあったが、明らかな下痢症 状があらわれた。投与後3~4時間で症状が重篤 になり、半数を超える動物が泥状便となった が、6時間後にはほぼ正常な便に戻った。

 イ)キシリトールにキサンタンガムを添加
 キシリトール2.8g/kgに、各々キサンタンガム を0.12g/kg、0.2g/kg、0.3g/kg添加し経口投与した� �ころ、2時間目まではほとんど異常な便は認� ��られなかったが、3~4時間後に症状が出現し� ��。その時点の便の評価を表3に示した。便は キサンタンガムの量が増加するにつれ正常な 便をするものが多くなり、0.3g/kgでは観察時� �中に軟便は認められなかった。

 ウ)キシリトールにペクチンを添加
 キシリトール2.8g/kgに、各々ペクチンを0.25g/ kg、0.35g/kg添加し経口投与すると、0.2g/kgでは� ��便は2時間目から軟化傾向を示しはじめ、3~4 時間目にピークになった。0.3g/kgで軟便は認� �られなかった。

 1-b)キシロース投与の場合
 正常な便をしているモルモット16匹を表3に� ��すように3群に分けた。キシロース2.8g/kgの� �を投与した5匹のうち4匹は泥状便ないし軟便 、キシロースにキサンタンガム0.2g/kgまたは� �クチン0.3g/kgを添加した群では、やや軟らか� ��便の1匹を除いて正常便で、軟便は見られず 、便の固さには比較例2と比べ有意差が認め� �れた(いずれもP<0.01、Mann-Whitney 検定)。下� ��が続く間、腹部には軽度ないし中等度の膨� ��が触れ、ガスの移動をわずかであるが触れ� ��。

 1-c)エリスリトール投与の場合
 投与前、正常な便をしているモルモット75� �を、5匹ずつ15群に分け、表4に示すようにエ� ��スリトール溶液及び添加物を経口投与した� ��

 ア)エリスリトールのみ2.8g/kgを投与した場� �[比較例2]
 3時間後には全動物が泥状便となり、6時間� �にも3匹は泥状便が続いていた。

 イ)エリスリトールにペクチンを添加
 エリスリトール2.8g/kgにペクチンを各々0.1g/k g、0.3g/kg、0.5g/kg、1.0g/kg、1.5g/kg添加し、経口� ��与した。0.5g添加すると便は過半数が正常に なり、1.5g/kg添加すると、便は正常よりむし� �やや固くなることが判った。

 ウ)エリスリトールにペクチン、天然ケイ酸 アルミニウム、炭酸カルシウムを添加
 表4に示すようにエリスリトール2.8g/kgに、� �クチン0.5g/kgさらに天然ケイ酸アルミニウム( アドソルビン)0.17g/kgを加えた場合、ペクチン 0.5g/kgさらに天然ケイ酸アルミニウム0.17g/kgと 炭酸カルシウム50mg/kgを加えた場合のいずれ� �殆どの動物が正常な便であった。
 結果は、エリスリトール単味の場合と有意� ��はなく、従来の整腸剤を添加することによ� ��好ましい相乗効果は認められなかった(Mann-W hitney検定)

 エ)エリスリトールにキサンタンガムを添加
 エリスリトール2.8g/kgにキサンタンガムを各 々0.05g/kg添加しても止瀉効果は認められなか� ��たが、0.1g/kg添加すると軟便は見られなくな り、0.15g/kgで、5匹中4匹が正常便になった(い� ��れも、P<0.01、Mann-Whitney検定)。

 オ)エリスリトールに天然ケイ酸アルミニウ ム、炭酸カルシウムを添加
 表4に示すようにエリスリトール2.8g/kgに従� �の整腸剤である天然ケイ酸アルミニウム(ア� ��ソルビン)0.17g/kg、2倍量の0.35g/kg、4倍量の0.7 g/kg、さらに/または炭酸カルシウム50mg/kg、2� �量の100mg/kgを添加した場合、止瀉効果は認め られなかった(Mann-Whitney検定)。

 1-d)イソソルビトール投与の場合
 投与前、正常な便をしているモルモット61� �を、表5に示すように12群に分け、イソソル� �トールのみ、又はキシリトールなどを添加� �た水溶液を経口投与した。

 ア)イソソルビトールのみを投与した場合の 投与量による影響(比較例4)
 イソソルビトール1.4g/kgでは1匹のみがやや� �便になった。2.1g/kg投与群では3時間後には手 指で押さえると便が容易に変形する程度の軟 便の動物が2匹、やや軟便の動物が2匹となっ� ��。2.8g/kgでは投与後1時間では異常は認めら� �なかったが、投与後2時間で大部分の動物に� ��痢症状が現れ始め、投与後3~4時間で症状が� ��篤になったが、6時間後にはほぼ正常な便に 戻った。

 イ)イソソルビトールにキサンタンガムを添 加
 イソソルビトール2.8g/kgに、各々キサンタン ガムを0.05g/kg(1.8重量%)、0.15g/kg(5.4重量%)添加� �経口投与したところ、2時間目まではほとん� ��異常な便は認められなかったが、3~4時間後� ��下痢症状が出現した。その時点の便の評価� ��表5に示した。便はキサンタンガムの量が増 加するにつれ正常な便をするものが多くなり 、0.15g/kgでは観察時間中に軟便は認められな� ��った。

 ウ)イソソルビトールにペクチンを添加
 イソソルビトール2.8g/kgに、各々ペクチンを 0.15g/kg、0.3g/kg添加し経口投与した場合には、 殆ど下痢症状は発現しなかった。0.15g/kgでは� ��軟便は認められず、0.3g/kgでは経過観察中、 全動物が正常便であった。

1-e)マルチトール投与の場合
 正常な便をしているモルモット38匹を、表6� ��示すように9群に分け、マルチトールのみ、 又はキサンタンガムもしくはグァーガム添加 した水溶液を経口投与した

ア)マルチトールのみを投与した場合
 二糖類のマルチトール2.8g/kgでは全ての動物 で泥状便となった。
 下痢の経過は、単糖類又はそのアルコール� ��(投与後3時間目で下痢のピークに達する)と� ��較すると、下痢の発症はいくらか遅く、3時 間目に、便が軟化し始め、4時間ですべての� �物の便が軟化し、うち5匹が泥状便となった� ��5時間目には全6匹が泥状便となり、12時間目 まで続いた。18時間目を過ぎるころから少し� ��つ回復傾向が認められ、24時間後には半数� �正常な便に戻った。
 5時間目を過ぎる頃から時間の経過とともに 、腹部に圧を加えると動物は苦しむ様子が認 められ、放屁があった。腹部は外部から視診 でも膨満している様子が確認できた。

イ)マルチトールにキサンタンガムを添加し� �場合
 マルチトール2.8g/kgに、各々キサンタンガム を0.07g/kg、0.14g/kg、0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg添� �し経口投与した。
 キサンタンガムを0.07g/kg投与した群では多� �類による止瀉効果は殆ど認められなかった� �0.14g/kg投与した群では、3時間目から便が軟� �し始め、症状は増悪して5時間目には2匹が泥 状便、残りの2匹が軟便となった。この状態� �12時間後にも続いており、18時間後にはいく� ��か回復傾向が認められ、24時間後には全動� �が正常便に復した。キサンタンガムの下痢� �止効果は認められなかった(有意差なし、Mann -Whitney 検定)。
 キサンタンガムを0.28g/kg投与した群では、0. 14g/kg投与した群と同じく、3時間目から便が� �化するものが認められ、6時間後には正常な� ��をするものはなかった。うち、軟便は1匹で あった、12時間後には正常な便をするものが� ��数になり、24時間後には全動物が正常に復� �た。キサンタンガムによる下痢防止効果は� �十分なものであった。

 両群とも腹部の視診により腹部の膨満、触� ��ではガスの発生が認められ、動物は苦しむ� ��子が見られた。
 キサンタンガムを0.56g/kg(20重量%)、1.12g/kg(40� ��量%)投与した両群では、6時間後半数の動物� ��やや軟便となり、その後18時間目まで同様� �状態が続いたが、24時間後には全動物が便の 固さは正常に復した。キサンタンガムによる 下痢防止効果が認められた(両群ともP<0.05� �Mann-Whitney 検定)が、便の量は5時間目から極� ��に減少し、9~15時間の間は通常の3分の1以下� ��減少した。

ウ)マルチトールにグァーガム(GG)を添加した� ��合
 マルチトール2.8g/kgに、GGを0.28g/kg、0.56g/kg、 1.12g/kg添加し、経口投与した。
 GGを0.28g/kg(10重量%)投与した群では、2時間目 から便が軟化するものが認められ、4時間後� �は軟便の1匹を除き泥状便となった。5時間目 には全動物が泥状便となり、12時間目まで続� ��た。18時間目も、4匹が軟便であったが、24� �間目には正常に復した。XGと比較し、下痢防 止効果は劣っていた。腹部の視診により腹部 の膨満、触診ではガスの発生、移動が認めら れた。

 GGを0.56g/kg(20重量%)投与した群では、3時間 目から便が軟化するものが認められ、5~6時間 後には正常便は1匹、やや軟便、軟便が1匹と� ��って、下痢はピークに達した。便の大きさ� ��形は正常便の1匹を除いて小さく、不整で、 量は約2分の1に減った。腹部の視診により腹� ��の膨満、触診ではガスの発生、移動が認め� ��れた。XGを同量添加した場合と比較し、下� �防止効果は劣っていたが、便の量はXGよりも いくらか多く、通常の約2分の1程度の減少で� ��腹部の膨満も軽かった。

 GGを1.12g/kg(40重量%)投与した群では、3時間 目から便が少なくなり、形も小さく、不整に なった。5時間後には便がやや軟化した。半� �の動物がやや軟便となり、その後18時間目ま で同様の状態が続いたが、24時間後には全動� ��が便の固さは正常に復した。XGによる下痢� �止効果が認められた(両群ともP<0.05、Mann-Wh itney 検定)。消化器症状はGG添加量の増加に� �例して重篤なものとなった。触診でガスの� �生、軽く圧をかけることで腸管内でのガス� �移動が音と共に手指に触れ、腹部に強く圧� �かけると、動物は激しく鳴き、苦しそうな� �子を示した。XGを同量添加した場合と比較し 、下痢防止効果は劣っていたが、便の量は通 常の約2分の1程度で、XGと比べ多かった。腹� �の膨満は同程度であったが、触診による苦� �みは軽かった。

 二糖類のマルチトールが単糖類と大きく� ��なる点は下痢の発現が単糖類と比して遅く� ��約4~5時間目以降であり、ピークは約12時間� �くことと、その間、腸内異常発酵が重篤で� �ることである。比較的大量のキサンタンガ� �またはグァーガムを添加すると、止瀉を図� �ことはできたが、腸内異常発酵が生じるな� �、経過が単糖類とは異なる。便の固さの経� �的変化(4匹の平均値)を表7に示す。

 また、その他の糖または糖アルコール類と� ��糖類の組合せによる瀉下作用も検討した。
〔マンニトールとカルボキシメチルセルロー スナトリウム〕
 正常な便をしているモルモット8匹を2群に� �け、次に示すように薬物投与を行い、その� �6時間、便を観察した。結果を表8に示す。

 マンニトールによる下痢は、約7.1重量%の CMCの添加により、有意に軽回した(P<0.05、Ma nn-Whitney検定)。視診触診により、腹部の膨満� ��認められず、消化器症状は軽かったものと� ��定された。

〔ソルビトールとヒドロキシプロピルセルロ ース〕
 正常な便をしているモルモット8匹を2群に� �け、次に示すように薬物投与を行い、その� �6時間、便を観察し、その結果を表9に示した 。
CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム)� ��0.05g/kg添加しHPCを懸濁させた。

 ソルビトールによる下痢は約5.4重量%のヒ ドロキシプロピルセルロース(約0.18重量%のカ ルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁 )を添加することで、有意に軽回した(P<0.05� ��Mann-Whitney検定)。視診触診により、腹部の膨 満は認められず、消化器症状は軽かったもの と推定された。

〔ソルビトールとグァーガム(Sigma社)〕
 正常な便をしているモルモット10匹を2群に� ��け、次に示すように薬物投与を行い、その� ��6時間、便を観察し、その結果を表10に示し� ��。

 グァーガムを10重量%添加して、2匹が正常 便、2匹がやや軟便となり、ソルビトールに� �る下痢を止瀉することにほぼ成功した(P<0. 05、Mann-Whitney検定)。しかし、投与後3~4時間目 で、便の量は3分の1程度に減り、視診、触診� ��より腹部に軽度の膨満感が認められ、手指� ��より腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動� ��触れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で� ��通常の2分の1以下の小さい便が少しずつ排� �された。

〔エリスリトールとアラビアガム(Sigma社)〕
正常な便をしているモルモット10匹を2群に分 け、次に示すように薬物投与を行い、その後 6時間、便を観察し、その結果を表11に示し、 E3H群と比較検討した。

 アラビアガムを20重量%添加しても、エリ� ��リトールによる下痢を止瀉することは出来� ��かった(有意差なし)。投与後40重量%添加す� �と、下痢はいくらか軽回した(P<0.01、Mann-Wh itney検定)が、さらなる確実な止瀉が望まれる ところである。両群とも、3~4時間目で、便の 量は3分の1程度に減り、視診、触診により腹� ��の膨満感が認められ、手指により腹部を圧� ��すると、ガスの発生と移動が触れたが、泥� ��便がわずかに排泄されるだけで、不快な状� ��が推測された。

〔エリスリトールとグァーガム(Sigma社)〕
 正常な便をしているモルモット15匹を2群に� ��け、次に示すように薬物投与を行い、その� ��6時間、便を観察し、その結果を表12に示し� ��E3H群と比較検討した。

 グァーガムを20重量%添加して、2匹が正常 便、2匹がやや軟便でほぼ止瀉に成功した(P< ;0.001、Mann-Whitney検定)。しかし、投与後3~4時� �目で、便の量は3分の1程度に減り、視診、触 診により腹部の膨満感が認められ、手指によ り腹部を圧迫すると、ガスの発生と移動が触 れた。下腹部を圧迫すると、形が不整で、通 常の2分の1以下の小さい便が少しずつ排泄さ� ��るだけで、不快な状態が推測された。

 以上の結果から、糖または糖アルコール� ��の経口投与により下痢症状が生じること、� ��の下痢は投与後3~4時間でピークに達するが� ��6時間目にはいくらか回復傾向を示すこと、 多糖類を添加することで、糖または糖アルコ ール類の瀉下作用が軽減され、添加量に比例 して止瀉効果が高まることが判った。制酸作 用、整腸作用を有する薬物を加えることで作 用はより確実になる傾向も認められはしたが 、明らかな相乗効果はなく、逆に阻害効果も 認められなかった。これは他の多糖類、例え ばアルギン酸ナトリウム等でも同様のことが 観察された。

 糖または糖アルコール類の内リンパ水腫� ��荷効果を評価するため、以下のとおり、3系 列の試験を行った。まず、モルモットの左側 のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し、「実験的 内リンパ水腫モデル動物」を作成した。内リ ンパ嚢の閉鎖は内リンパ嚢の骨外部分を双極 性電気凝固器(bipolar electrocoagulator)で焼却す� �ことで行った。内リンパ液の吸収に重要な� �割を演じる内リンパ嚢を焼灼することで内� �ンパ液の吸収障害がもたらされ、実験的内� �ンパ水腫が形成される。この水腫は進行的� �形成され、その大きさは約2週間ないし1ヶ月 後にはほぼ一定となって、数ヶ月間持続する 。術式の詳細は既報(非特許文献8)と同様であ る。

 1ヶ月後、第2-1グループ(第1-6群)60匹、第2� ��2グループ(第7-10群)40匹、第2-3グループ(第11- 20群)66匹の3グループに分け、第2-1グループに は、糖または糖アルコール類のみを投与[比� �例5]、第2-2グループには、糖または糖アルコ ール類に多糖類を添加した薬剤を経口投与し た。第2-3グループには、糖または糖アルコー ル類、多糖類の組合わせをかえて経口投与し た。動物は設定した時間経過後、灌流固定し 、胃腸症状と主に術側(左側)の蝸牛の組織学� ��変化、特に内リンパ水腫減荷効果を観察、� ��討した。

 胃腸症状は灌流固定の際、大腸、結腸、� ��腸の状態、便の形成状況については、1)便� �固さと形、2)形のある便の形成された長さと 便の間隔と配列状態の2点について特に観察� �、表2の基準により判定した。直腸、結腸内� ��正常便の形成された長さは肛門を起点に計� ��し、便の間隔が一定かどうかもあわせて観� ��した。

 灌流固定後、側頭骨を摘出し、トリクロロ� ��酸で脱灰、アルコール類で脱水、パラフィ� ��・セロイジンの2重包埋を行った。薄切によ り得た蝸牛軸切片をヘマトキシリン・エオジ ン染色し、光学顕微鏡で主に術側(左側)を中� ��に蝸牛組織の観察、ライスネル膜の長さと� ��リンパ腔の面積の変化を観察、計測を行っ� ��。
 回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔� ��容積変化を計測し、その結果を下記の計算� ��により積分して、蝸牛毎に膜の伸展率、内� ��ンパ嚢の面積増加率を求めた。術側の左側� ��は内リンパ腔の容積変化から、内リンパ水� ��減荷効果を評価した。
 組織作成法、計測法、評価法の詳細は既報( 非特許文献8)と同様である。

ライスネル膜の伸展率(IR-L)=100×σ(Lx-L*x)/σL* x (x: 第1,第2,第3,第4回転)

内リンパ腔(scala media)の断面積の増加率(IR- S)=100×σ(Sx-S*x)/σS*x (x: 第1,第2,第3,第4回転)

 (1)第2-1グループ:エリスリトールのみを投与 した場合[比較例4]
 モルモット60匹を各群10匹ずつ6群に分け、� �群に次に示すように薬物の投与を行った。� �リスリトール水溶液は1回投与量が8ml/kgとな� ��ように調整した。

 A)胃腸症状についての検討
 結果を表14に示す。
Ery:エリスリトール2.8g/kg
 便の固さは灌流時に判定したものである

 ア)便の固さの判定
 対照群はすべて正常便であった。E1H,E2H群は 直腸付近では正常な便が形成されていたが、 次第に軟便に移行していた。E3H,E6H群はすべ� �泥状便であった。E6H群の5匹中1匹は泥状便に わずかな軽回が認められたが、形は形成され ていなかった。E12H群では全動物でほぼ正常� �固さの便が形成されていた。

 イ)形のある便の形成された長さと便の間隔 と配列状態
 対照群では55.0±8.8cmで、便の大きさは一定� �、その間隔も一定であったが、E1H群では一� �軟便で、大きさは不整、間隔もバラバラに� �っているなど不定になっており、便の形成� �れた長さは22.8±6.9cmであった。E2H-E6H群では� �部軟便に近い部分もあったが、腸内はほぼ� �状便で満たされており、便の形成は0cmであ� �た。投与後12時間のE12H群では、ほぼ一定の� �をした便が66.0±12.1cm形成されていた。便の� �隔は対照群では通常約0.7~1cmでほぼ一定であ� ��ところ、E12H群の一部の動物では8~10cmの箇所 もあり、不定で、便の間隔が開いた箇所には 穿刺によりガスの発生が確認された。

 以上から、エリスリトール投与による下� ��は2~3時間で重篤なものとなり、6時間後も継 続しているが、12時間後にはおおよそ正常に� ��することが判った。

 B)内リンパ水腫減荷効果
 術側における膜の伸展と面積の増加の関連
 術側における膜の伸展率(IR-L)、面積増加率( IR-S)の平均±標準偏差を表15に示す。なお、対 照群は閉鎖術を施行していない右側(対照側)� ��も計測して、閉鎖術を施行していない、す� ��わち無処置のライスネル膜の伸展率、内リ� ��パ腔の面積増加率を表14に加えて示した。

 対照群の対照側では水腫の形成は認めら� ��ない。術側においては、閉鎖術による実験� ��水腫の形成程度は数%から百数十%とバラツ� �が大きく、膜の伸展率、面積増加率の平均± 標準偏差を比較することではエリスリトール の効果、その経時変化などを検討することに は困難がある。

 図1はエリスリトール投与による減荷の経 時的変化について、横軸に膜の伸展率(IR-L)、 縦軸に面積増加率(IR-S)をとり、動物群毎に術 側の2変数の散布図と回帰直線を示したもの� �ある。○:IR-S(蒸留水) vs IR-L(蒸留水)、□:IR- S(1時間) vs IR-L(1時間)、(左半分が白、右半分 が黒の丸):IR-S(2時間) vs IR-L(2時間)、●:IR-S(3� ��間) vs IR-L(3時間)、×:IR-S(6時間) vs IR-L(6時� ��)、■:IR-S(12時間) vs IR-L(12時間)。各群の回� ��直線は殆ど差がないことから、エリスリト� ��ルのみでは減荷効果は認められないことが� ��かる。内リンパ水腫が生ずると、内リンパ� ��の体積が増加し、ライスネル膜が伸展する� ��図1から、蒸留水を投与した対照群術側では 、この両者の間に統計学的に1次相関が存在� �ると推計される。回帰直線は、IR-S(蒸留水)=4 .011+1.212*IR-L(蒸留水);R2=0.987、IR-S(1時間)=5.409+1. 1*IR-L(1時間);R2=0.903、IR-S(2時間)=1.125+0.992*IR-L(2� ��間);R2=0.98、IR-S(3時間)=2.407+1.309*IR-L(3時間);R2= 0.974、IR-S(6時間)=7.36+1.147*IR-L(6時間);R2=0.895、IR -S(12時間)=8.089+1.152*IR-L(12時間);R2=0.918である。 薬剤投与により水腫の減荷が起こると、膜が 伸展しているにもかかわらず、内リンパ腔の 面積増加が少なくなり、回帰直線が下方に移 動することになる。

 図1において、対照群の回帰直線とE1H群(1時� ��後)ないしE12H群(12時間後)の計5群の回帰直線 を比較すると各群間に有意差はなかった(ANCOV A検定)。このことから、糖または糖アルコー� ��類投与により期待された減荷効果は、単味� ��投与した場合には認められないことがわか� ��た。その理由としては、瀉下効果による脱� ��により、血漿AVP(=血漿ADH:抗利尿ホルモン)が 上昇したことが考えられる(Safwate A et al: Br  Vet J 147:533-7,(1991))。
 糖または糖アルコール類の内リンパ水腫減� ��作用を確実なものとするには、糖または糖� ��ルコール類の瀉下作用を阻止する方法を考� ��しなくてはならないことが判った。

 (2)第2-2グループ:エリスリトールにペクチン を添加し投与した場合
 左側内リンパ嚢の閉鎖術施行1ヶ月後、モル モット40匹を各群10匹ずつ4群に分け、各群に� ��に示すように薬物投与を行い、一定時間経� ��後に灌流固定した。
 なお、薬剤の1回投与量は第7群から10群まで は8ml/kgとした。
 灌流固定の際、大腸、結腸、直腸の状態、� ��に便の形成状況を観察した。灌流固定後の� ��灰、脱水、包埋、染色、光学顕微鏡での観� ��、計測は第2-1グループと同様に行った。

 A)胃腸症状についての検討
 便の固さ、間隔の判定と便の形成された長� ��は上記の2グループに分けて観察した。
[2-2-a:ペクチンの添加量による投与後3時間後� ��効果の違いを観察する]
 結果は表17に示す。

 第4群のE3H群(ペクチンを添加せずエリスリ� �ールのみ投与)は10匹すべてが泥状便であっ� �が、第7群(E+P0.1g群:ペクチン0.1g/kg添加)では10 匹中、泥状便の動物が5匹、軟便の動物が3匹� ��、肛門から2~3cm程度の便の形がみられた。� �りの2匹はやや軟便で、23cm、42cmの便が形成� �れていたが、その間隔は不定で、間隔が10cm� ��上開いているところもあった。10匹の平均� �7.3±13.3cmであった。
 第8群(E+P3H群:ペクチン0.5g/kg添加)では3匹が� �状便、他の7匹のうち軟便、やや軟便が各1匹 、3匹は正常な固さで止瀉効果が認められた(P <0.01、Mann-Whitney検定)。しかし、これら7匹� �便の間隔はいずれも一定ではなかった。形� �された便の長さの平均(10匹)は19.2±21.7であっ た。

 参考)下痢に続発する全身状態への影響の検 討
 対象と方法)体重280~320mgのモルモットで、正 常な便をしている12匹を、3グループに分け、 第1グループには生理食塩水のみ、第2グルー� ��にはエリスリトール+ペクチン0.1g/kg、第3グ� ��ープにはエリスリトール+ペクチン0.5g/kgを� �与した。投与後、3時間でギロチンを用いて� ��頭、採血し、明細書中の非特許文献8に記載 された方法で、血中AVPを測定した。

 投与薬剤と検査結果を表18に示す。エリス� �トール投与量はいずれも2.8g/kgで、水溶液の1 回の投与量は8ml/kgとなるように調整した。
Ery:エリスリトール2.8g/kg
*:軟便の血漿AVPは3.2,8.3、泥状便では25.5,22.1で あった。単位:pg/ml
**:軟便の血漿AVPは10.9,正常便の血漿AVPは3.1,2.8 ,4.0であった。
 下痢の重篤度に血漿AVPの値が比例すること� ��分かった。

 多糖類を糖または糖アルコールに対し約3.6� ��量%配合(ペクチン0.1g/kg)した場合は、重度の 下痢症状が発現し(表17)、血漿AVPが高値をと� �が、一方、本発明の配合量では、4匹中3匹の 便は正常で、血漿AVPも低下する(表18)。
 表1に示したとおり、血漿AVPの値と内リンパ 水腫の増加率は比例する。ペクチン0.1g/kg(約3 .6重量%)を配合した場合には血漿AVPが高値を� �り、水腫減荷効果は認められず、ペクチン0. 5g/kgでは血漿AVPが低く、著明な減荷効果が認� ��られた。この結果は、非特許文献10と一致� �ている。
 多糖類の添加量が少ない場合には下痢が生� ��、脱水が続発する。懸濁化剤や増粘剤に使� ��れる程度の低濃度の添加では、血漿AVPの上� ��を招き、メニエール病の病態(発作期のAVPと 同値の危険な状態)である内リンパ水腫を形� �する結果となった。

[2-2-b:ペクチン0.5g/kg添加し、投与後の経時的� ��化を観察する]
 結果は表19に示す。
 便の固さは灌流時に判定したものである

 2-2-aの第8群(E+P3H群:3時間後灌流)では泥状� ��は3匹、正常便4匹であった。投与後6時間で� ��流した第9群(E+P6H群)では、1匹が泥状便、2匹 が軟便で、1匹がやや軟便で、他の6匹は正常� ��固さであった。エリスリトールのみの第5群 (E6H群)では7匹が泥状便であることから、止瀉 効果が確認された(P<0.01、Mann-Whitney検定)。� ��隔は依然として不定で、形成された便の長� ��は30.8±23.6cm(10匹の平均)であった。直腸付近 では泥状便、軟便の動物も、結腸付近ではほ ぼ正常な便が形成されつつあったことから、 下痢は一過性のものであると考えられた。

 第10群(E+P12H::12時間後灌流)では全動物が正� �便で、便の間隔は一定であった。便の配列� �規則的で、エリスリトールのみの第6群(E12H� �)では10匹中9匹が不定であったことからする� ��、著明な改善が見られた(P<0.001、Mann-Whitne y検定)。腸内異常発酵などの不快な消化器症� ��が軽減した経過が推測された。
 形成された便の長さの平均は45.4±11.5cmであ� ��た。

 B)内リンパ水腫減荷効果
 ペクチンの添加量の差による内リンパ水腫� ��荷効果の違い、さらに減荷効果の経時変化� ��検討する場合に、術側においては、各群の� ��の伸展率、面積変化率の平均と標準偏差を� ��較検討しても、効果を明確に判定すること� ��困難である。そこで第1群での観察と同様に 、図2及び3の直線の傾きとY切片を比較するこ とにより、検討した。

 [2-2-a:ペクチンの添加量による投与後3時間� �の効果の違いを観察する]
 表20に各群の膜の伸展率と面積増加率の平� �と標準偏差、図2に散布図と回帰直線を示す� ��

 図2は第1群で見たとおり、E3H群(エリスリ� ��ールのみ)では対照群(蒸留水)と有意差がな� ��。第7群(ペクチン0.1g/kg添加)も、対照群、E3H 群と有意差がないが、第8群(ペクチン0.5g/kg)� �有意差がある(P<0.001)ことから、第8群では� ��らかな減荷効果が認められる。○:IR-S(蒸留� ��) vs IR-L(蒸留水)、●:IR-S(E3時間) vs IR-L(E3� �間)、(左半分が白、右半分が黒の丸):IR-S(E+P0. 1g) vs IR-S(E+P0.1g)、■:IR-S(E+P0.5g) vs IR-L(E+P0.5g ) 。IR-S(蒸留水)=4.011+1.212*IR-L(蒸留水);R2=0.987� �IR-S(エリスリトール3時間)=2.407+1.309*IR-L(エリ� ��リトール3時間);R2=0.974、IR-S(エリスリトール +ペクチン0.1g)=8.683+1.074*IR-L(エリスリトール+� �クチン0.1g);R2=0.704、IR-S(エリスリトール+ペク チン0.5g)=-15.925+0.79*IR-L(エリスリトール+ペク� �ン0.5g);R2=0.771。

 第7群(ペクチン0.1g/kg添加、約3.6重量%添加 )と、対照群(蒸留水)、E3H群(エリスリトール� �み投与)との間に有意差は認められない(ANCOVA 検定)。一方、ペクチンを0.5g/kg添加した第8群 は対照群、E3H群と比べ有意に下方に移動して いる(各々P<0.01,P<0.05、ANCOVA検定 )。この� ��とから懸濁化剤や乳化剤の安定化剤として� ��常使用される添加量(1%以下)では減荷効果は 望むべくもなく、ペクチンを0.5g(17.9重量%)添� ��することによってはじめて明らかな減荷効� ��が現れることが判った。

 なお、表20の第7群は膜の伸展率、面積増� ��率ともに他の群と比べ大きな値をとる。こ� ��は閉鎖術により、動物の個体差に起因して� ��度の水腫形成が生じたためである。図2に示 すとおり、対照群と比べて有意差もないこと から、薬剤の投与により水腫が増悪したもの ではないといえる。

 [2-2-b:ペクチン0.5g/kg添加し、投与後の経時� �変化を観察する]
 表21に各群の伸展率と面積増加率の平均と� �準偏差、図3に散布図と回帰直線を示す。

 図3は、第9群(6時間後)は対照群と有意差� �ある(P<0.001)ことから、依然として減荷効� �が認められるが、第8群(3時間後)と比較し、� ��荷効果は有意に減弱している(P<0.05)。第10 群(12時間後)では減荷効果はさらに有意に減� �し、対照群(蒸留水)との間には有意差はない 。これらのことから時間が経過するにつれ、 減荷効果が減少し、12時間後には減荷効果が� ��失したと考えられる。○:IR-S(蒸留水) vs IR- L(蒸留水)、■:IR-S(E+P3時間) vs IR-L(E+P3時間)、 ×:IR-S(E+P6時間) vs IR-L(E+P6時間)、(左半分が白 、右半分が黒の丸):IR-S(E+P12時間) vs IR-L(E+P12� ��間)。IR-S(蒸留水)=4.011+1.212*IR-L(蒸留水);R2=0.98 7、IR-S(エリスリトール+ペクチン3時間)=-15.925+ 0.79*IR-L(エリスリトール+ペクチン3時間);R2=0.77 1、IR-S(エリスリトール+ペクチン6時間)=-16.508+ 1.314*IR-L(エリスリトール+ペクチン6時間);R2=0.7 84、IR-S(エリスリトール+ペクチン12時間)=-4.58+ 1.314*IR-L(エリスリトール+ペクチン12時間);R2=0. 913。

 図3においては、2-2-aに示したとおり、第8 群(3時間後)は対照群(蒸留水)、E3H群(エリスリ トールのみ)と比べ有意に減荷が生じている� �さらに第9群(6時間後)も対照群、E3H群と比較� ��、有意に減荷されている(P<0.001)。また、� ��9群は第8群と比較すると有意に上方に移動� �ている(P<0.05)。第10群(12時間後)E3H群、E6H群 と比較し有意差が認められた(各々P<0.001,P&l t;0.01)が、対照群、E3H群とは有意差は認めら� �なかった。以上から、投与後3時間で減荷効� ��が最大になり、6時間後にも減荷効果は認め られるが、3時間後と比べると効果は減弱し� �12時間後には減荷効果は消失していることが 判った。

 (3)第2-3グループ
 糖または糖アルコール類と多糖類の組み合� ��せをかえて、止瀉作用を観察し、表2の基準 に基づいて評価した。動物は左側内リンパ嚢 の閉鎖術施行1ヶ月後で、灌流は経口投与後� �糖または糖アルコール類の瀉下作用が最大� �なる3時間目に行い、側頭骨を取り出して、� ��記(非特許文献8)と同様の方法で標本を作製� ��内耳の観察と内リンパ水腫減荷効果を計測� ��評価した。

 2-3-a)キシリトールにキサンタンガムを添加� ��投与した場合
 モルモット12匹を6匹ずつ2群に分け、次に示 すように薬物投与を行い、3時間経過後に灌� �固定した。
 これらの結果のうち、止瀉効果の評価結果� ��表23に示す。
 キサンタンガム添加(7.1重量%)により、止瀉� ��果が認められた(P<0.05、Mann-Whitney検定)

 組織学的検討結果を表24、図4に示す。
 図4より、多糖類として、キサンタンガムを 添加した群では、キシリトール単味の群と比 較し、明らかな内リンパ水腫減荷効果が認め られた(P<0.01、ANCOVA検定)。

 図4中、○:IR-S(キシリトール単味) vs IR-L( キシリトール単味)、●:IR-S(キシリトール+キ� ��ンタンガム) vs IR-L(キシリトール+キサンタ ンガム)である。回帰直線はそれぞれ、キシ� �トール単味面積=2.371+1.208*キシリトール単味� ��;R2=0.991、キシリトール+キサンタンガム面積 =-7.154+0.882*(キシリトール+キサンタンガム)膜; R2=0.82である。

 2-3-b)イソソルビトールにアルジネートナト� ��ウムを添加した場合
 モルモット15匹を2群に分け、次に示すよう� ��薬物投与を行い、3時間経過後に灌流固定し た。
 これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表2 6に示す。
 アルジネートナトリウム添加(10.7重量%)によ り、止瀉効果が認められた(P<0.05、Mann-Whitne y検定)。

 組織学的検討結果を表27、図5に示す。
 多糖類としてアルジネートナトリウムを添� ��した第2群では明らかな内リンパ水腫減荷効 果が認められた(p<0.01)。

 図5中、○:IR-S(イソソルビトール単味) vs� �IR-L(イソソルビトール単味)、●:IR-S(イソソ� �ビトール+アルジネートナトリウム) vs IR-L(� ��ソソルビトール+アルジネートナトリウム)� �ある。回帰直線はそれぞれ、イソソルビト� �ル単味面積=7.143+1.003*イソソルビトール単味� ��;R2=0.985、(イソソルビトール+アルジネート� �トリウム)面積=2.691+0.704*(イソソルビトール+� ��ルジネートナトリウム)膜;R2=0.977である。

 2-3-c)イソソルビトールに寒天を添加し投与� ��た場合
 モルモット15匹を2群に分け、次に示すよう� ��薬物投与を行い、3時間経過後に灌流固定し た。
 これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表2 9に示す。
 寒天を添加(10.7重量%)することにより、止瀉 効果が認められた(P<0.05、Mann-Whitney検定)

 組織学的検討結果を表30、図6に示す。
 多糖類として、寒天を添加した第2群では明 らかな内リンパ水腫減荷効果が認められた(P& lt;0.01)。

 図6中、○:IR-S(イソソルビトール単味) vs� �IR-L(イソソルビトール単味)、●:IR-S(イソソ� �ビトール+寒天) vs IR-L(イソソルビトール+寒 天)である。回帰直線はそれぞれ、イソソル� �トール単味面積=6.542+1.011*イソソルビトール� ��味膜;R2=0.987、(イソソルビトール+寒天)面積= -0.574+0.865*(イソソルビトール+寒天)膜;R2=0.984� �ある。

 2-3-d)グリセロールにカルボキシメチルセル� ��ースナトリウムを添加し投与した場合
 モルモット12匹を2群に分け、次に示すよう� ��薬物投与を行い、3時間経過後に灌流固定し た。
 これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表3 2に示す。
 カルボキシメチルセルロースナトリウムを� ��加(10重量%)により、止瀉効果が認められた(P <0.01、Mann-Whitney検定)

 組織学的検討結果を表33、図7に示す。
 多糖類としてカルボキシメチルセルロース� ��トリウムを投与した群では、グリセロール� ��味の群と比較し、有意差が認められた(P<0 .01)。

 図7中、○:IR-S(グリセロール単味) vs IR-L( グリセロール単味)、●:IR-S(グリセロール+カ� ��ボキシメチルセルロースナトリウム) vs IR- L(グリセロール+カルボキシメチルセルロース ナトリウム)である。回帰直線はそれぞれ、� �リセロール単味面積=-2.455+0.887*グリセロール 単味膜;R2=0.982、(グリセロール+カルボキシメ� ��ルセルロースナトリウム)面積=4.806+1.316*(グ� ��セロール+カルボキシメチルセルロースナト リウム)膜;R2=0.995である。

 2-3-e)キシロースにキサンタンガムを添加し� ��与した場合
 モルモット12匹を2群に分け、次に示すよう� ��薬物投与を行い、3時間間経過後に灌流固定 した。

 これらの結果のうち、止瀉効果の結果を表3 5に示す。
 キサンタンガムを添加(7.1重量%)により、止� ��効果が認められた(P<0.01、Mann-Whitney検定)� �

 組織学的検討結果を表36、図8に示す。
 多糖類として、キサンタンガムを投与した� ��では、キシロース単味の群と比較し、著明� ��減荷効果が認められた(P<0.001)。

 図8中、○:IR-S(キシロース単味) vs IR-L(キ シロース単味)、●:IR-S(キシロース+キサンタ� ��ガム) vs IR-L(キシロース+キサンタンガム)� �ある。回帰直線はそれぞれ、キシロース単� �面積=1.197+1.364*キシロース単味膜;R2=0.933、(キ シロース+キサンタンガム)面積=-17.886+0.945*(キ シロース+キサンタンガム)膜;R2=0.93である。

 第2-3グループのいずれも、糖または糖ア� ��コールに多糖類を添加することで、内リン� ��水腫が減荷され、本発明の目的は達成され� ��。

 現在我が国で臨床に用いられているイソソ� ��ビトール(興和創薬(株)製:一般名イソソルビ ド、イソソルビトール含有率70%)溶液との比� �
 内リンパ嚢閉鎖術を施行し、1ヶ月後、正常 な便をしているモルモット40匹を表36に示す� �うに10匹ずつ4群に分け、第20群、第21群には� ��ソソルビド製剤(以下イソソルビトール従来 品)を投与し、第22群、第23群には、アルジネ� ��トナトリウム0.11g/kg、無機塩0.09g/kgを添加し て調整したゲル製剤(イソソルビトール2.8g/kg) の投与を行なった。消化器症状と、内リンパ 減荷効果の観察は、イソソルビトール従来品 の減荷効果が最大となる投与後6時間後(非特� ��文献12)まで継続して行い、投与後3時間と6� �間に灌流固定し、組織を採取、観察した。
 いずれの群も、1回の投与量は4ml/kgとなるよ うに調製した。閉鎖術、組織作成などの手順 、及び計測は、非特許論文(Takeda T:Hear Res. 1 83: 9-18, (2003))と同様の方法で行った。

A)胃腸症状についての検討
 便の固さ、形状の観察結果を表38に示す。
対照群:実施例2-1グループの第1群
IB:イソソルビトール2.8g/kg
Al:アルジネートナトリウム0.11g/kg

 イソソルビトール従来品投与群では2時間 後に便が軟化し始め、3時間後(第20群)に下痢� ��状は最悪となり、正常便は10匹中2匹、やや� ��便が3匹、軟便3匹、泥状便2匹となった。6時 間後(第21群)には、正常便の動物は4匹、やや� ��便が3匹、軟便2匹、泥状便1匹となり、下痢� ��状は投与後3時間と比較するといくらか改善 していたが、第20群、第21群間に有意差は認� �られなかった。形成された便の長さは6時間� ��60.2±15.8であるが、10匹中8匹は便の間隔はバ ラバラで、約20~40cmの間隔が開いている箇所� �散見され、腸管内にはガスが発生していた� �とから、かなりの胃腸症状が現れていたも� �と推測される。6時間後の便の固さと間隔を� ��照群と比較すると、便の固さ、便の間隔の� ��察結果ともに、有意差が認められ(各々、P&l t;0.01,P<0.05、Mann-Whitney 検定)、瀉下作用が� �やかながらも出現していたことが分かる。� �の事実は、イソソルビトール従来品投与後� �患者が時折訴える下痢、膨満感、ゴロゴロ� �などの消化器症状と符合する。

 それに対し、イソソルビトール+アルジネ ートナトリウム投与群は3時間後(第22群)の便� ��固さは、やや軟便がわずかに2匹で、他の8� �は正常便で、便の間隔も不整、バラバラな� �のはイソソルビトール従来品と比べ少なか� �た事から、イソソルビトール従来品(第20群)� ��比べ、止瀉作用が有意に優れ(P<0.05)、消� �器症状も軽かったことが推測される(P<0.01� ��Mann-Whitney 検定)。6時間後(第23群)には全て� �動物が正常な固さの便で、その間隔は6匹が� ��定であり、消化器症状はイソソルビトール� ��来品(第21群)と比べ有意に軽かったことが分 かった(便の固さ、間隔、各々P<0.01、P<0.0 1、Mann-Whitney 検定)。

B)内リンパ水腫減荷効果
 術側における膜の伸展と面積の増加の関連
 回転毎にライスネル膜の伸展と内リンパ腔� ��容積変化を計測し、その結果を表39、図9に� ��す。
IB:イソソルビトール2.8g/kg      〔単位:cm� �

 図9中、○:第1群(蒸留水)のIR-S vs IR-L、×: 第2群(イソソルビトール従来品3時間後)のIR-S� �vs IR-L、(×いりの□):第3群(イソソルビトー� �従来品6時間後)のIR-S vs IR-L、(左半分が白、 右半分が黒の丸):第4群(イソソルビトール+ア� ��ジネートナトリウム3時間後)のIR-S vs IR-L、 ▲:第3群(イソソルビトール+アルジネートナ� �リウム6時間後)のIR-S vs IR- L、●イソソル� �トール単味のIR-S vs IR-Lである。回帰直線は それぞれ、蒸留水面積=2.537+1.23*蒸留水膜;R2=0. 984、(イソソルビトール+アルジネートナトリ� ��ム3時間)面積=2.387+0.633*(イソソルビトール+� �ルジネートナトリウム3時間)膜;R2=0.651、(イ� �ソルビトール+アルジネートナトリウム6時間 )面積=2.62+0.69*(イソソルビトール+アルジネー� ��ナトリウム6時間)膜;R2=0.881、(イソソルビト� ��ル従来品3時間)面積=8.033+0.911*(イソソルビト ール従来品3時間)膜;R2=0.947、(イソソルビトー ル従来品6時間)面積=-0.797+0.855*(イソソルビト� ��ル従来品6時間)膜;R2=0.907、イソソルビトー� �単味面積=6.542+1.011*イソソルビトール単味膜; R2=0.987である。

 図9において、第20群(イソソルビトール従 来品3時間後)、第21群(イソソルビトール従来� ��6時間後)の回帰直線は、蒸留水を投与した� �照群(第1群)の回帰直線と比較すると、下方� �移動し、有意差が存在した(各々P<0.01、P< ;0.001、ANCOVA検定)。

 第22群(〈イソソルビトール+アルジネート ナトリウム〉群3時間後)、第5群(〈イソソル� �トール+アルジネートナトリウム〉群6時間後 )の回帰直線は、さらに下方に移動し、対照� �と比較すると有意差が存在した(各々P<0.001 、P<0.001、ANCOVA検定)ことから、減荷効果が� ��り大きいものであると分かった。〈イソソ� ��ビトール+アルジネートナトリウム〉群と従 来品の効果を比較すると、投与後3時間(第22� �)の減荷効果はイソソルビトール従来品(第20� ��)と比較して、有意に大きく(P<0.01、ANCOVA� �定)、一方、投与後6時間が経過した第23群で� ��、イソソルビトール従来品(第21群)と比較す ると有意差が存在しなかった(ANCOVA検定)。

 これらの事実から、〈イソソルビトール+ア ルジネートナトリウム〉群の減荷効果は、投 与後3時間で確実に出現し(P<0.001)、6時間が� ��過しても効果は持続していた(P<0.001)。従� ��品と比較しても投与後3時間での効果が従来 品より有意に大きく(P<0.01)、作用の発現が� ��速であることが分かった。
 6時間後では有意差はないが、従来品と比べ 回帰直線は下方に移動しており、便の性状と 消化管内のガスの発生状況から、瀉下作用を 含め、胃腸症状の改善に成功したことが明ら かであるので、より少ない量で消化器官に負 担をかけることなく、十分な治療効果が期待 できることが予想される。

 多糖類を添加する事で糖または糖アルコ� ��ル類を摂取することによって生じる下痢は� ��止できることが判ったが、この効果は糖ま� ��は糖アルコール類と多糖類との組み合わせ� ��特徴的なものかどうかを検討するため、多� ��類と同じく乳化剤、懸濁化剤、増粘剤など� ��して用いられるポリビニルピロリドン〔比� ��例6〕、ゼリー〔比較例7〕を多糖類に換え� �、下痢防止効果を検討した。

 [比較例6]
〔エリスリトールとポリビニルピロリドン〕
 体重280-350gで、正常な便をしているモルモ� �トの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を施行し� �「実験的内リンパ水腫モデル動物」を作成� �た。術式の詳細は非特許文献8と同様である� ��
 1ヶ月後、エリスリトール2.8g/kgにポリビニ� �ピロリドン0.5g/kg(約7.1重量%)を添加し経口投� ��し、6時間、便の性状を観察し、3時間後灌� �固定して、以後同様に組織観察を行い、減� �効果を判定した(表40)。結果を図10に示し、� �施例2の第4群(エリスリトール2.8g/kg単味、投� ��後3時間で灌流)と比較した。

 図10は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増� �率をとり、動物群毎に術側の2変数の散布図� ��回帰直線を示したものである。図10中、□:I R-S(エリスリトール単味3時間) vs IR-L(エリス� ��トール単味3時間)、●:IR-S(増粘剤添加3時間)  vs IR-L(増粘剤添加3時間)である。回帰直線� �それぞれ、(エリスリトール単味3時間)面積=2 .407+1.309*(エリスリトール単味3時間)膜;R2=0.974� ��(増粘剤添加3時間)面積=-7.511+1.659*(増粘剤添� ��3時間)膜;R2=0.916である。

 第4群とのあいだには有意差は認められず、 増粘剤を添加しても減荷作用は認められない ことが判った。
エリスリトール*:実施例2の第4群

 投与後2時間目には、5匹中3匹が泥状便とな� ��、3時間後には5匹全部が泥状便となった。� �痢の程度はエリスリトール単味の場合以上� �激しかった。
 図10は横軸に膜の伸展率、縦軸に面積増加� �をとり、動物群毎に術側の2変数の散布図と� ��帰直線を示したものである。第4群とのあい だには有意差は認められず、単なる増粘剤を 添加しても減荷作用は認められないことが判 った。

 [比較例7]
〔エリスリトール、イソソルビトールとゼリ ー〕
 同じく、280-350gのモルモット10匹に、表41に� ��すように糖または糖アルコール類としてエ� ��スリトール又はイソソルビトールに増粘剤� ��してゼリーを添加し、経口投与して、便の� ��状を観察し、3時間後灌流固定、消化管内の 観察を行い、判定した。
エリスリトール*:実施例2の第4群
イソソルビトール*:実施例1-d、比較例4より

 エリスリトールにゼリーを添加した群では� ��投与後2時間目で一部の動物で軟便となり、 3時間目ですべての動物が泥状便となった。� �れはエリスリトール単味と同等の激しい下� �症状であった。
 イソソルビトールにゼリーを添加した群で� ��時間経過とともに次第に便が軟らかくなり� ��3時間目で約半数の動物が泥状便又は軟便と なった。この下痢は、イソソルビトール単味 の場合とほぼ同様の程度で、有意差はなく、 どちらの組み合わせにおいても、ゼリーの下 痢の防止効果は全く認められなかった。
 糖または糖アルコール類の消化器症状を改� ��・防止するためには多糖類の添加が必要で� ��ることが判った

 [参考例]
 多糖類自体に内リンパ水腫減荷効果がある� ��どうかを組織学的に検討した。まず、5匹の モルモットの左側のみに内リンパ嚢閉鎖術を 施行し、1ヶ月後、正常な便をしていること� �確認した上で多糖類であるペクチンを0.5g/kg� ��口投与し、3時間後灌流固定した。閉鎖術、 組織作成などの手順、及び便と組織の観察、 計測は上記と同様に行った。
 ペクチンの消化器への影響と内リンパ減荷� ��果

 その結果、便は5匹すべてが正常でその間隔 は一定であった。また、膜の伸展率と面積の 増加率を、実施例2と同様に散布図及び回帰� �線を描き(図11)、対照群の回帰直線と比較す� ��と、2つの直線はほぼ重なり合う結果となり 、有意差は認められなかった。このことから 多糖類自体には内リンパ水腫減荷効果は認め られない事が判った。
 図11中、○:IR-S(対照群) vs IR-L、■:IR-S(ペク チンのみ) vs IR-L(ペクチンのみ)である。回� �直線はそれぞれ、IR-S(対照群)=4.011+1.212*IR-L(� �照群)列1;R2=0.987、IR-S(ペクチンのみ)=3.018+1.244 *IR-L(ペクチンのみ);R2=0.979である。

 [投与薬剤の容量の減少について]
 エリスリトールを成人(体重60kg)に投与する� ��合、1回量は10-80g、好ましくは20-60gになると 考えられる。エリスリトール21gを粉末剤とし て投与すると、その容量は約53mlとなる。ま� �、飽和水溶液として投与するなら、65mlの蒸� ��水を要し、その容量は78ml、重量は86gとなる 。1日3回服用するため、これを携行すること� ��メニエール病の患者にとって大変面倒なこ� ��であるのに対し、本発明のゲル剤は、次の� ��おり、容量、重量ともに顕著に軽減される� ��

 処方例1
 エリスリトール  21g
 ペクチン     3.75g
 蒸留水      11.25ml

 このゲル剤の容量は20.25ml、重量は36gとな る。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、容量は 33mlとなり、増加するが、携帯には便利にな� �。この乾燥粉砕した粉末剤粒子の大きさは� �44の通り。また、服用する際に再度10mlの水� �加え混和すると、ゲル剤が得られ、その容� �は23mlとなった。

 処方例2
 エリスリトール  21g
 キザンタンガム  0.25g
 蒸留水      3.75ml

 このゲル剤の容量は20.25ml、重量は26.1gとな� ��。このゲル剤を乾燥、粉砕すると、容量は3 1.5mlとなる。この乾燥粉末剤粒子の大きさは� ��44の通り。また、再度3mlの水を加え混和し� �得られたゲル剤の容量は24mlとなった。

 処方例1及び2のいずれもゲル剤に剤型を変� �ることで、エリスリトールを飽和水溶液に� �た場合の容量の約4分の1、重量は3分の1に激� ��し、携行と服用が容易になった。
 現在我が国において一般に用いられている� ��ソソルビド製剤は、容量30ml、重量40.5g(イソ ソルビトール含有量21g)であるのに対し、本� �明のゲル剤は、容量、重量とも約3分の2とす ることができる。
 また、イソソルビド製剤の利用において患� ��が最も不便を感じているのは、独特の苦味� ��並んで、500ml(約700g)のボトル入りの液体で� �運搬の困難さ、保存の煩雑さであるが、本� �明のゲル剤は乾燥粉砕して粉末剤とし、ま� �造粒も容易なことから、粉末剤、顆粒剤の� �で必要な服用回数分だけ携行できるため便� �である。また、粉末剤、顆粒剤に蒸留水を� �えることで瞬間的にゲル剤になり、服用時� �患者が希望により水を加えゲル剤にするこ� �で、さらに服用が便利なものとなった。