Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind schichtförmig aufgebaute pharmazeutische Darreichungsformen, die eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Reservoirschicht und eine klebende Schicht aufweisen, welche den festen Kontakt zur Hautoberfläche eines Anwenders gewährleistet. Es gibt den Typ eines monolithischen Matrixsystems, bei dem die wirkstoffhaltige Reservoirschicht und die klebende Schicht identisch sind ; den Reservoir-Typ, bei dem eine zusätzliche, geschwindigkeitskontrollierende Membran zwischen wirkstoffhaltiger Reservoirschicht und klebender Schicht angeordnet ist ; den Typ des mehrschichtigen Matrixsystems, welcher mindestens zwei wirkstoffhaltige Reservoirschichten aufweist sowie mikroreservoirhaltige TTS- Typen. Allen gemeinsam ist, daß sie eine kontinuierliche Wirkstoffzufuhr über den gesamten Applikationszeitraum ermöglichen. Sie gleichen daher in ihren Konzentrations-Zeit-Profilen Dauertropfinfusionen. Zahlreiche transdermale therapeutische Systeme mit unterschiedlichen Wirkstoffen befinden sich heute auf dem Arzneimittelmarkt.

Eines der wichtigsten Indikationsgebiete für transdermale therapeutische Systeme ist die Hormonsubsitutionstherapie. Insbesondere die postmenopausale Hormonsubstitution kann vorteilhaft mittels transdermaler therapeutischer Systeme erfolgen. Waren es in der Anfangsphase vor allem estrogenhaltige Monopräparate, die zur postmenopausalen Hormonsubstitution eingesetzt wurden, so geht die Tendenz in der Zwischenzeit zur Kombination von estrogen- und gestagenhaltigen transdermalen Kombinationspflastern. Der Einsatz solcher Wirkstoffkombinationen zur Kontrazeption ist ebenfalls mittels transdermaler therapeutischer Systeme möglich. Testosteron, das männliche Sexualhormon, gehört ebenfalls in den Reihe der Steroidhormone, die im Rahmen der Hormonsubstitutionstherapie Verwendung finden (z. B. zur Behandlung des Hypogonadismus).

Zur Erreichung der erforderlichen Plasmaspiegel bei den oben genannten Indikationen sind häufig sogenannte Penetrationsbeschleuniger (Permeationsenhancer) erforderlich. Diese bewirken einen erhöhten Wirkstofftransport aus dem transdermalen therapeutischen System in den Blutkreislauf. Zudem verbessern sie die Wirkstoffausnutzung des transdermalen therapeutischen Systems, was auch aus pharmaökonomischen Gründen erwünscht und sinnvoll ist. Dies bedeutet, dass der gleiche therapeutische Effekt mit geringerer Wirkstoffbeladung des transdermalen therapeutischen Systems erfolgen kann. Für den Patienten bietet der Einsatz solcher Penetrationsbeschleuniger den Vorteil, dass die Applikationsfläche des transdermalen therapeutischen Systems reduziert und damit die Compliance des Anwenders verbessert werden kann.

Aus US 5,122, 383 ist der Einsatz von Sorbitanestern und aus US 4,863, 738 der Einsatz von Glycerolmonooleat, jeweils als Penetrationsbeschleuniger bei der Verwendung von Steroiden in transdermalen therapeutischen Systemen bekannt.

In EP-A-279 977 wird die Verwendung von Propylenglykollaurat und Propylenglykoldipelarginat als Penetrationsbeschleuniger für die transdermale Verabreichung von Sexualhormonen (Progesteron und Estradiol) beschrieben.

Aus EP-A-272 987 ist die Verwendung von Mono-und Difettsäureestern von Propylenglykol, insbesondere von Propylenglykolmono-und-dilaurat, Propylenglykolmonopalmitat, Propylenglykolmonostearat und Propylenglykolmonooleat als perkutane Absorptionsenhancer in transdermalen therapeutischen Systemen bekannt, wobei die Wirkstoffe unter anderen Steroide und Fentanyl oder Fentanyiderivate sein können.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei Verwendung eines Propylenglykolmonofettsäureesters, welcher im Stand der Technik bei der Aufzählung der zahlreichen, als Penetrationsbeschleuniger zu verwendenden Propylenglykolfettsäureester keine Erwähnung gefunden hat, nämlich des

Propylenglykolmonocaprylats als Penetrationsbeschleuniger in Steroidhormon- haltigen transdermalen Systemen ein unerwartet hoher Wirkstofffluss, insbesondere bei Gestagenen und Testosteron, erzielt wird. Als Steroidhormone kommen erfindungsgemäß die folgenden in Frage : Estradiol, Ethinylestradiol, als Gestagene Progesteron, Medroxyprogesteron, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Norethisteronacetat, Norgestrel, Lynestrenol, Ethynodioldiacetat, Allylestrenol, das Gestagen (17a)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4, 15- dien-20-in-3-on (mit der Bezeichnung Org 30659, Fa. Organon, Oss, NL) und andere, sowie als männliches Hormon das Testosteron (wobei diese Aufstellung nicht als beschränkend gelten soll).

In den folgenden Beispielen 1 und 2 wird gezeigt, dass bei Verwendung von 5 % Propylenglykolmonocaprylat eine Steigerung des Wirkstoffflusses von ca. 15 % (Gestagene) bzw. von ca. 20 % (Testosteron) erzielt werden kann.

Die Messungen wurden wie folgt durchgeführt : Es wurde eine modifizierte Franz- Diffusionszelle und jeweils ein transdermales therapeutisches System mit einer effektiven Diffusionsfläche von 4, 1 cm2 verwendet. Die Versuchstemperatur betrug 32°C. Der Wirkstofffluss wurde gemessen an einer Humanhautepidermis. Als Akzeptor wurde verwendet eine wässrige Lösung von 0, 1 % Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin+0, 1 % NaN3 ; das Akzeptorvolumen betrug 9 ml (Volumenaustausch nach 32,48, 56 und 72 Stunden).

Beispiel 1 Rezeptur Gew.-% Kumulierte Wirkstoffmenge [g/cm2] nach 3 Tagen Gestagen (Org 30659) 5, 0 44, 7 Durotak 2287 95,0 Gestagen (Org 30659) 5, 0 51, 3 Durotak 2287 90,0 Propylenglykolmonocaprylat 5,0

Beispiel 2 Rezeptur Gew.-% Kumulierte Wirkstoffmenge [ug/cm2] nach 3 Tagen Testosteron 2, 0 30, 2 Durotak 2287 98,0 Testosteron 2, 0 36,2 Durotak 2287 93,0 Propylenglykolmonocaprylat 5,0