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Title:
WATER SOLUBLE, NON-IONIC X-RAY CONTRASTING AGENTS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1992/016498
Kind Code:
A1
Abstract:
New, highly water soluble, non-ionic, monomer and dimer X-ray contrasting agents having a low osmotic pressure are obtained by introducing methylene groups in the lateral chains of the tri-iodinated benzoic acid or tri-iodinated isophthalic acid. Also disclosed is a process for producing these compounds, according to which a tri-iodinated 5-acyl-amido-2,4,6-isophthalic acid amide or a tri-iodinated 3,5-diacylamido-2,4,6-benzoic acid amide or tri-iodinated 3,5-diacylamido-2,4,6-benzoic acid is reacted with an alkylation agent having the formula X-(CH�2?)�n?-R?3�, in which X is a halogen, a sulfonic acid ester or a usual leaving group.

Inventors:
Bruns, Wilfried (Im Sandb�hl 4, Zwingenberg, D-6144, DE)
K�hler, Gernot (Hochstra�e 14, Alsbach, D-6146, DE)
Application Number:
PCT/DE1992/000237
Publication Date:
October 01, 1992
Filing Date:
March 19, 1992
Export Citation:
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Assignee:
DR. FRANZ K�HLER CHEMIE GMBH (Neue Bergstra�e 3-7, Alsbach-H�hnlein 1, D-6146, DE)
Bruns, Wilfried (Im Sandb�hl 4, Zwingenberg, D-6144, DE)
K�hler, Gernot (Hochstra�e 14, Alsbach, D-6146, DE)
International Classes:
A61K49/04; C07C237/00; C07C237/42; C07C237/46; C07D309/12; C07D317/24; C07D319/06; (IPC1-7): A61K49/04; C07C237/46; C07D317/24
Domestic Patent References:
WO1987000757A11987-02-12
Foreign References:
FR2385698A11978-10-27
US4310700A1982-01-12
DE2720832A11977-11-24
US3946045A1976-03-23
DE3138397A11983-04-07
US4288629A1981-09-08
EP0173624A21986-03-05
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 81, no. 14, 3. April 1978, Columbus, Ohio, US; abstract no. 90971S, V.V. BEZUGLOV: 'SYNTHESIS OF TWO ANALOGS OF PHOSPHATIDYLCHOLINE' Seite 417 ;
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. Bd. 52, Nr. 5, 6. März 1987, WASHINGTON US Seiten 819 - 827; S.P.TANIS EL AL.: 'PYRROLES AS TERMINATORS IN CATIONIC CYCLISATIONS. THE PREPARATION OF 5,6,7,8-TETRAHYDROINDOLIZIDINES AND 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRROLO[1,2-A]AZEPINES'
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. Bd. 37, Nr. 13, 30. Juni 1972, WASHINGTON US Seiten 2197 - 2201; V.W. GASH: 'DINEOALKYL ETHERS. A GENERAL SYNTHESIS OF THE SYMMETRICAL ETHERS' SIEHE VERBINDUNGEN 3,5,13
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY. Bd. 26, Nr. 5, September 1989, J. HANNA ET AL.PROVO US Seiten 1261 - 1271; J- HANNA ET AL.: 'CARBA-ACYLNUCLEOSIDE ANTIHERPETIC AGENTS' SIEHE VERBINDUNG 12 A
HELVETICA CHIMICA ACTA. Bd. 31, Nr. 2, 8. März 1978, BASEL CH Seiten 885 - 898; P.C. WÄLCHLI ET AL.: 'SYNTHESE DER VIER STEREOISOMEREN DIHYDROPALUSTRAMINSAÜREN' SIEHE VERBINDUNG 8
Attorney, Agent or Firm:
Zinngrebe, Horst (Saalbaustra�e 11, Darmstadt, D-6100, DE)
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Claims:
ANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV worin Ac einen Acyl, Hydroxyacyl, Polyhydroxy acyl oder Alkoxyacylrest mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, Rl, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff, einen Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 entweder einen linearen Hydroxyalkyl, Poly hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy oder Polyhydroxy alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei dann n = 2, 3, 4 ist, oder einen verzweigten Poly¬ hydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei dann n =1, 2, 3 ist und wobei zwischen dem acylierten Stickstoffatom und dem ersten Kohlenstoffatom im Rest R3, das eine Hydroxylgruppe trägt, sich mindestens zwei Kohlenstoffatome befinden, die keine Hydroxylgruppe tragen, und wobei ferner Z eine direkte Bindung der Stickstoffatome (Hydrazinderivat) oder eine Alkylenkette mit.
2. bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen sind, und Y eine der beiden folgenden Gruppen bedeutet: 2 3,5Bis(N(3 ,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNmethylamid VI.
3. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN,Ndimethylamid VII*& 4.
4. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNmethylamid VIII 5, 3 ,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN,Ndimethylamid IX 6 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN(2hydroxyethyl)amid X.
5. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN(2hydroxyethyl)Nmethylamid XI*& 8.
6. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN(2hydroxyethyl)amid XII*& 9.
7. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN(2hydroxyethyl)Nmethylamid XIII.
8. N,N•DimethylN,N•Bis(3,5di(N(4,5dihydroxypen tyl)acetamido)2,4,6triiodbenzoyl)ethylendiamid XIV*& 11.
9. N,N'DimethylN,N•Bis(3,5di(N(4,5dihydroxybutyl) acetamido)2,4,6triiodbenzoyl)ethylendiamid XV*& 12.
10. N,NBis(3,5di(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido) 2,4,6triiodbenzoyl)N(2hydroxyethyl)ethylen¬ diamid XVI.
11. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod NmethylN'(2,3dihydroxypropyl)isophthaldiamid XVII.
12. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod NmethylN1(1,3dihydroxyprop2yl)isophthal¬ diamid XVIII.
13. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod NmethylN*(2,3dihydroxypropyl)isophthaldiamid XIX.
14. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod NmethylN'(1,3dihydroxyprop2yl)isophthal¬ diamid XX.
15. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N(2hydroxyethyl)N*(2,3dihydroxypropy1)isoph¬ thaldiamid XXI.
16. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N(2hydroxyethyl)N*(1,3dihydroxyprop2yl) isophthaldiamid XXII.
17. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N(2hydroxyethyl)N*(2,3dihydroxypropyl)isoph¬ thaldiamid XXIII.
18. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N(2hydroxyethyl)N*(1,3dihydroxyprop2y1) isophthaldiamid XXIV.
19. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N,N'bis(2hydroxyethyl)isophthaldiamid XXV.
20. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N,N•bis(2hydroxyethyl)isophthaldiamid XXVI.
21. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N,N'bis(2hydroxyethyl)N,N'bismethylisophthal diamid XXVII.
22. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N,N'bis(2hydroxyethyl)N,N'bismethy1isophthal diamid XXVIII.
23. N,N'DimethylN,N'bis( (5N(3,4dihydroxybutyl) acetamido)2,4,6triiodisophthalsäure3(2,3dihy droxypropyl)amidethylendiamid XXIX*& 26.
24. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNethylamid XXX*& 27.
25. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNpropylamid XXXI*& 28.
26. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNisopropylamid XXXII.
27. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNethylamid XXXIII.
28. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNpropylamid XXXIV.
29. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNisopropylamid XXXV.
30. 3,5Bis(N(5,6dihydroxyhexyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureNmethylamid XXXVI.
31. 3,5Bis(N(5,6dihydroxyhexyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureN,Ndimethylamid XXXVII.
32. 3,5Bis(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureamid XXXVIII*& 35.
33. 3,5Bis(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureamid XXXIX.
34. 3,5Bis(N(5,6dihydroxyhexyl)acetamido)2,4,6tri iodbenzoesäureamid XXXX.
35. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N(2,3dihydroxypropy1)isophthaldiamid XXXXI.
36. 5(N(3,4dihydroxybutyl)acetamido)2,4,6triiod N(1 ,3dihydroxyprop2yl)isophthaldiamid XXXXII*& 39.
37. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N(2,3dihydroxypropy1)isophthaldiamid XXXXIII.
38. 5(N(4,5dihydroxypentyl)acetamido)2,4,6triiod N(1,3dihydroxyprop2yl)isophthaldiamid XXXXIV*& 41.
39. 3 ,5Bis(N(3hydroxymethyl4hydroxybutyl)acetamido 2,4,6triiodbenzoesäureNmethylamid XXXXV*& 42.
40. 3,5Bis(N(3hydroxymethyl4hydroxybutyl)acetamido 2,4,6triiodbenzoesäureNethylamid XXXXVI*& 43.
41. 3,5Bis(N(3hydroxymethyl4hydroxybutyl)acetamido 2,4,6triiodbenzoesäureNpropylamid XXXXVII.
42. Alkylierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche entsprechend der Formel V X(CH2)nR3 V worin X ein Halogen, einen Sulfonsäureester oder eine andere gebräuchliche Austrittsgruppe bedeutet. R3 stellt entweder einen linearen Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy, oder Polyhydroxyal¬ koxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Hydroxymethyl, 1,2Dihydroxyethy1, 1,2,3Trihy droxypropy1, 2Hdroxyethoxy, 2,3Dihydroxypropoxy dar; dann liegt n im Bereich 2 bis 4. R3 kann auch einen verzweigten Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen wie 1,3Dihydroxyiso propyl, 2Hydroxymethyll,3dihydroxyisopropyl oder lHydroxymethyl2,3dihydroxypropy1, dann nimmt n die Werte 1 bis 3 an. Entscheident ist, daß zwischen der Austrittsgruppe X und dem ersten Kohlenstoffatom im Rest R3, das eine Hydroxylgruppe trägt, sich mindestens zwei Kohlenstoffatome befinden, die keine Hydroxylgruppe tragen. Die Hydroxylgruppen des Restes R3 sind in der Regel durch geeignete Schutzgruppen, bevorzugt als Acetale oder Ketale blockiert.
43. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 43, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5Acylamido2,4,6triiodisophthalsäure amid, ein 3,5Diacylamido2,4,6triiodbenzoesäure amid oder 3,5Diaσylamido2,4,6triiodbenzoesäure mit einem Alkylierungsmittel gemäß Formel V in Gegenwart einer geeigneten Base, bevorzugt ein 28 Alkalihydroxid , umsetzt : X (CH2) n R3 V, wobei X ein Halogen, ein Sulfonsäureester oder eine übliche Austrittsgruppe bedeutet.
44. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethyl acetamid, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere Alkohole, Glycolether, Wasser oder Gemische derselben eingesetzt wird.
45. Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, daß als Abschluß der Synthese etwa vorhandene Hydroxylschutzgruppen abgespalten werden.
46. Röntgenkontrastmittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche l bis 43 als Röntgenstrahlen absorbierenden Bestandteil.
Description:
BESCHREIBUNG

Wasserlösliche nicht ionische Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung umfaßt neue, sehr gut wasserlösliche, nicht ionische Röntgenkontrastmittel mit niedrigem osmotischem Druck. Diese Verbindungen werden durch die allgemeinen Formeln I, II, III oder IV dargestellt:

worin Ac einen Acyl-, Hydroxyacyl, Polyhydroxyacyl- oder Alkoxyacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; z. B. Acetyl, Propionyl, 2-Hydroxyacetyl, 2-Methoxyacetyl oder 2-Hydroxypropionyl.

Rl, R2, R4, R5 und R6 symbolisieren Wasserstoff einen Alkyl, Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, But 1, 2-Hydroxyethy1, 2,3-Dihydroxyprop 1, 1,3-Dihydroxyisopropyl.

R3 stellt entweder einen linearen Hydroxyalkyl-, Polyhydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, oder Polyhydroxyalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Hydroxymethyl, 1,2-Dihydroxyethyl, 1,2,3-Trihydro- xypropyl, 2-Hydroxyethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy dar; dann liegt n im Bereich 2 bis 4. R3 kann auch einen verzweigten Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstof atomen darstellen wie 1,3-Dihydroxyiso- propyl, 2-Hydroxymethyl-1-3-dihydroxyisopropyl oder l-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropy1, dann nimmt n die Werte 1 bis 3 an; wobei zwischen dem acylierten Stickstoffatom und dem ersten Kohlenstoffatom im Rest R3, das eine Hydroxylgruppe trägt, sich mindestens zwei Kohlenstoffatome befinden, die keine Hydroxylgruppe tragen.

Z bedeutet eine direkte Bindung der Stickstoffatome (Hydrazinderivat) oder eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen sind.

Y symbolisiert eine der beiden folgenden Gruppen

-CDN

worin Rl, R2, R3, n und Ac die oben beschriebene Bedeutung haben.

Die hier beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich von bekannten, vergleichbaren Verbindungen dadurch, daß zwischen dem acylierten Stickstoffatom und dem ersten Kohlenstoffatom im Rest R3, das eine Hydroxylgruppe trägt, sich mindestens zwei Kohlenstoffatome befinden, die keine Hydroxylgruppe tragen.

Dieses führt zu einer unerwarteten Absenkung der Osmolalität und zu einer unerwarteten Steigerung der Löslichkeit bei gleicher Zahl der Hydroxylgruppen.

Einige zentrale Forderungen an universell verwendbare Röntgenkontrastmittel sind hohe Wasserlöslichkeit, geringer osmotischer Druck und nicht zu hohe Viskosität. Diese Forderungen werden von vielen der erfindungsgemäßen Verbindungen in hervoragender Weise erfüllt. Bei allen in den Ansprüchen namentlich benannten Verbindungen liegt die Löslichkeit über 90% (w/v) . Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen ungewöhnlich niedrigen osmotischen Druck auf. Alle derzeit im Handel befindlichen monomeren, nicht ionischen Röntgenkontrastmittel besitzen bei 300 mg I/ml Osmolalitäten zwischen 600 und 700 mOsmol/kg. Eine Ausnahme ist hier lediglich das Metrizamid mit 485 mOsmol/kg, es weist jedoch schwerwiegende andere Nachteile auf. Die erfindugnsgemäßen Verbindungen entsprechend den allgemeinen Formeln I bis IV zeigen bei 300 mg I/ml Osmolalitäten zwischen 215 und 545 mOsmol/kg. Die Viskositäten entsprechen mit wenigen Ausnahmen denen der zur Zeit im Handel befindlichen nichtionischen Röntgengenkontrastmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend den allgemeinen Formeln I bis IV sind in Lösung stabil, so daß sie durch erhitzen auf 120°C bei physiologischem pH-Wert sterilisiert werden können.

Aus EP-A-406992 sind zwar nichtionische Carboxamid- Kontrastmittel bekannt, die bei niedriger Osmolalität eine brauchbare Viscosität zeigen. Jedoch sind die Methoden zur Darstellung dieser Verbindungen aufwendig und teuer. Demgegenüber bietet die Erfindung einfachere und preiswertere Alternativen und zeigt darüber hinaus die die Osmolalität senkende Wirkung der Gruppen (CH 2 ) n in den verlängerten Seitenketten sowie gegebenenfalls weiterer Substituenten, wie beispielsweise eine zunehmende Alkylierung des Carboxamidstickstoffs. In der nachfolgenden Tabelle beziehen sich die römischen Nummern der aufgeführten Verbindungen auf diejenigen gleicher Nummer, die in den Ansprüchen angegeben sind.

Verbindσ Molmasse lodσehalt Löslichkeit Osmolalität Viskosität

%I %(w/v) mOsmol/kg cps

Die Osmolalität und Viskosität beziehen sich auf Lösungen in Wasser mit 300 mg I/ml bei 37°C.

Die Erfindung beinhaltet folgendes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV.

Ein reaktives Säurederivat, bevorzugt das Säurechlorid, einer 3,5-Diacylamido-2,4,6-triiodbenzoesäure oder eines 5-Acylamido-2,4,6-triiodisophthalsäurederivats wird in einem geeignetem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt. Zur Herstellung dimerer Kontrastmittel entsprechend den Formeln III und IV werden Diamine, bevorzugt Derivate des Ethylendiamins, eingesetzt.

Das erhaltene Amid wird in Alkalilauge gelöst, mit einem als Lösungsvermittler geeignetem Lösungsmittel wie z. B. niedere Alkohole, Dimethylformamid, Dimethyl¬ acetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Glycol- ether, Diglycolether versetzt und mit einem Alkylie- rungsmittel der allgemeinen Formel V bei Temperaturen zwischen 10° und 90°C umgesetzt:

X-(CH 2 ) n -R 3 V

worin X ein Halogen, einen Sulfonsäureester oder eine andere gebräuchliche Austrittsgruppe Nukleofug bedeutet.

R3 stellt entweder einen linearen Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy, oder Polyhydroxyalkoxy¬ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Hydroxy- eth 1, 1,2-Dihydroxyethy1, 1,2,3-Trihydroxypropy1, 2-Hydroxyethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy dar; dann liegt n im Bereich 2 bis 4. R3 kann auch einen verzweigten Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen wie 1,3-Dihydroxyisopropyl, 2-Hydroxymethyl- 1,3-dihydroxyisopropyl oder l-Hydroxymethyl-2,3-di- hydroxypropyl, dann nimmt n die Werte 1 bis 3 an. Entscheidend ist, daß zwischen der Austrittsgruppe X und dem ersten Kohlenstoffatom im Rest R3, das eine Hydroxylgruppe trägt, sich mindestens zwei Kohlen¬ stoffatome befinden, die keine Hydroxylgruppe tragen.

Die Hydroxylgruppen des Restes R3 sind in der Regel durch geeignete Schutzgruppen, bevorzugt als Acetale oder Ketale blockiert.

Die Synthese wird meist durch eine Deblockierung geschützter Hydroxylgruppen abgeschlossen.

Alternativ kann bei der Herstellung von Verbindungen entsprechend der allgemeinenen Formeln I bis IV auch die Reaktionsfolge Amidierung Alkylierung vertauscht sein; d. h. zunächst wird 3,5-Diacylamido-2,4,6-triiod- benzoesäure, 5-Acγlamido-2,4,6-triiodisophthalsäure oder ein 5-Acylamidotriiodisophthalsäuremonoamid mit einem Alkylierungsmittel entsprechend Formel V in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Erst jetzt erfolgt die Amidierung noch freier Carboxylgruppen

durch Überführung ins Säurechlorid und anschließender Umsetzung mit einem Amin der folgenden Formel

_* '

wobei Rl, R2 die oben beschriebene Bedeutung besitzen. Diese Vorgehensweise kann es erforderlich machen, daß nach der Alkylierung säurelabile Hydoxylschutzgruppen (Acetale,Ketale) durch hinreichend säurestabile Schutzgruppen (Ester) ersetzt werden.

Der Abschluß der Synthese erfolgt auch hier durch eine Abspaltung aller eventuell vorhandenen Schutzgruppen.

Beispiele

Beispiel 1

1,2-0-Isopropyliden-5-0-p-toluolsulfonyl-1,2,5-pentan- triol

A. l,2-0-Isopropyliden-l,2,5-pentantriol

Ein Gemisch aus 1,2,5-Pentantriol (50g) und Aceton (500ml) wird nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (0,1g) 20 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man konzentrierter Amoniak (5ml) zu und engt ein. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Farbloses Öl (52g = 78% d. Th.)

B. 1,2-0-Isopropyliden-5-0-p-toluolsulfonyl-1,2,5-pen tantriol

l,2-0-Isopropyliden-l,2,5-pentantriol (50g) werden in Acetonitril gelöst, man gibt Triethylamin (140ml) zu und kühlt auf 0°C. Nun wird p-Toluolsulfonyl-chlorid (65g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gerührt wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird eingeengt, mit Wasser (400ml) versetzt und mehrmals mit t-Butylmethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Etherphasen wird ein farbloses Öl erhalten. (84g = 86% d. Th.)

Auf analoge Weise wird aus 1,2,4-Butantriol das l,2-0-Isopropyliden-4-0-p-toluolsulfonyl-1,2,4-bu- tantriol erhalten.

Beispiel 2

3,5-Bis(N-(3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-triiod- benzoesäure-N-methylamid VI

A. 3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid

Zu einer Lösung von Diatrizoylchlorid (130g) in Dime¬ thylformamid (11) wird Methylammoniumchlorid (20g) und Triethylamin (83ml) gegeben. Dieses Gemisch wird 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nun wird eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert und abfiltriert.

Der Rückstand wird mit IN Salzsäure, mit Wasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird ein weißer Festkörper erhalten. (110g = 87% d. Th.)

B. 3,5-Bis-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxybutyl)- acet-amido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid

3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid (100g) werden in 2N Natronlauge (400ml) gelöst. Man gibt Tetrahydrofuran (500ml) und 1,2-0-1sopropyliden- 4-0-p-toluolsulfonyl-l,2,4-butan-triol (125g) zu. Das Reaktionsgemisch wird 60 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (104g = 73% d.Th.)

C. 3,5-Bis(N-(3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-tri- iodbenzoesäure-N-methylamid VI

Man löst 3,5-Bis-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxy- butyl)acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid (50g) in Methanol (200ml) gibt IN Salzsäure (20ml) und Wasser (50ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtempera¬ tur stehen. Nun wird eingeengt und in Wasser aufgenom¬ men. Die erhaltene Lösung wird über Kohle filtriert und anschließend über eine Anionentauschersäule (200ml Dowex 1 X 2 OH-Form) entsäuert. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (43g = 95% d. Th.)

Beispiel 3

3 , 5-Bis (N- (3 , 4-dihydroxybutyl) -acetamido) -2 , 4 , 6-triiod- benzoesäure-N,N-dimethylamid VII

A. 3 , 5-Diacetamido-2 , 4 , 6-triiodbenzoesäure-N, N-dimethyl- amid

Zu einer Lösung von Diatrizoylchlorid (130g) in Dimethylformamid (11) wird Dimethylammoniumchlorid (25g) und Triethylamin (83ml) gegeben. Dieses Gemisch wird 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nun wird eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert und abfiltriert.

Der Rückstand wird mit IN Salzsäure, mit Wasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird ein weißer Festkörper erhalten. (125g = 98% d. Th.)

B. 3,5-Bis-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxy- butyl)-acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-dimethyl- amid

3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-dimethyl- amid (50g) werden in 2N Natronlauge (200ml) gelöst. Man gibt Dioxan (200ml) und l,2-0-Isopropyliden-4-0-p- toluolsulfonyl-l,2,4-butantriol (72g) zu. Das Reaktions¬ gemisch wird 40 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (53g = 76% d.Th.)

C. 3,5-Bis(N-(3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-tri- iodbenzoesäure-N,N-dimethylamid VII

Man löst 3,5-Bis-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-di__y- droxybutyl)acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-di- methylamid (50g) in Methanol (200ml) gibt IN Salzsäure (20ml) und Wasser (50ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird eingeengt und in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Kohle filtriert und anschließend über eine Anionentauscher-

säule (200ml Dowex 1 X 2 OH-Form) entsäuert. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (44g = 96% d. Th.)

Beispiel 4

3,5-Bis(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6-tri iodbenzoesäure-N-methylamid VIII

A. 3,5-Bis-(N-(4,5-0-isopropyliden-4,5-dihydroxy- pentyl)-acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid

3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-methylamid(50g ) werden in 2N Natronlauge (200ml) gelöst. Man gibt Dioxan (200ml) und l,2-0-Isopropyliden-5-0-p-toluol- sulfonyl-l,2,5-pentantriol (77g) zu. Das ReaktionsO- gemisch wird 40 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt.

Nach dem Abkühlen wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (55g = 76% d.Th.)

B. 3,5-Bis(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6-tri- iodbenzoe-säure-N-methylamid VIII

Man löst 3,5-Bis-(N-(4,5-0-isopropyliden-4,5-dihy- droxybutyl)-acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-me- thylamid (50g) in Methanol (200ml) gibt IN Salzsäure (20ml) und Wasser (50ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird eingeengt und in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Kohle filtriert und anschließend über eine

. , .

Anionentauschersäule (200ml Dowex 1 X 2 OH-Form) entsäuert. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (43g = 94% d. Th.)

Beispiel 5

3,5-Bis(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6-triiod- benzoesäure-N,N-dimethylamid IX

A. 3,5-Bis-(N-(4,5-0-isopropyliden-4,5-dihydroxy- pentyl)-acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-dimethyl- amid

3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-dimethyl- a id (50g) werden in 2N Natronlauge (200ml) gelöst. Man gibt Dioxan (200ml) und l,2-0-Isopropyliden-5-0-p- toluolsulfonyl-l,2,5-pentantriol (74g)) zu. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (52g = 72% d.Th.)

B. 3,5-Bis(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6- triiodbenzoesäure-N,N-dimethylamid IX

Man löst 3,5-Bis-(N-(4,5-0-isopropyliden-4,5-dihydroxy- butyl)-acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure-N,N-di¬ methylamid (50g) in Methanol (200ml) gibt IN Salzsäure (20ml) und Wasser (50ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird eingeengt und in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Kohle filtriert und anschließend über eine Anionentauschersäule (200ml Dowex I X 2 OH-Form)

entsäuert. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (43g = 94% d. Th.)

Beispiel 6

N, •-Dimethyl-N,N•-Bis(3,5-di-(N(4,5-dihydroxybutyl)ace¬ tamido)-2,4,6-triiodbenzoyl)-ethylendiamid XV

A. N,N•-Dimethyl-N,N•-bis-(3,5-diacetamido-2,4,6- triiodbenzoyl)ethylendiamid

Zu einer Lösung von Diatrizoylchlorid (130g) in Dimethylformamid (11) wird N,N'-Dimethylethylendiamin (8,8g) und Triethylamin (42ml) gegeben. Dieses Gemisch wird 12 Stunden bei 60°C gerührt. Nun wird eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert und abfiltriert.

Der Rückstand wird mit IN Salzsäure, mit Wasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird ein weißer Festkörper erhalten. (118g - 92% d. Th.)

B. N,N•-Dimethyl-N,N » -Bis(3,5-di-(N(4,5-O-isopropyliden- 4,5-dihydroxybutyl)acetamido)-2,4,6-triiodbenzoyl) ethylendiamid.

N,N'-Dimethyl-N,N*-bis-(3,5-diacetamido-2,4,6-triiodbenz oyl)ethylendiamid (25g) werden in 2N Natronlauge (100ml) gelöst. Man gibt Dioxan (100ml) und 1,2-0-Iso- propyliden-4-O-p-toluolsulfonyl-1,2,4-butantriol (35g) zu. Das Reaktionsgemisch wird 60 Stunden bei 60° bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet.

eingengt und in Ethylacetat/Methanol 9:1 über Kieselgel chromatographiert. (24g = 68% d.Th.)

C. N,N'-Dimethyl-N,N f -Bis(3,5-di-(N(4,5-dihydroxybutyl) acetamido)-2,4,6-triiodbenzoyl)-ethylendiamid XV

Man löst N,N'-Dimethyl-N,N'-Bis(3,5-di-(N(4,5-0-iso- propyliden-4,5-dihydroxybutyl)acetamido)-2,4,6- triiodbenzoyl)ethylendiamid (20g) in Methanol (100ml) gibt IN Salzsäure (10ml) und Wasser (25ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird eingeengt und in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Kohle filtriert und anschließend über eine Anionentauschersäule (100ml Dowex 1 X 2 OH-Form) entsäuert. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (16,6g = 91% d. Th.)

Beispiel 7

5-(N-(3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-N-me- thyl-N*-(2,3-dihydroxypropyl)-isophtaldiamid XVII

A. 5-Acetamido-2,4,6-triiod-N-methyl-N'-(2,3-dihydroxy- propyl)isophthaldiamid.

Zu einer Lösung von 5-Acetamido-2,4,6-triiodisophthal- säure-N-methylamid-chlorid (63g) in Dimethylformamid (500ml) wird 3-Amino-l,2-propandiol (10g) und Triethyl¬ amin (21ml) gegeben. Dieses Gemisch wird 18 Stunden bei 40°C gerührt. Nun wird eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert und abfiltriert.

Der Rückstand wird mit IN Salzsäure, mit Wasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird ein weißer Festkörper erhalten. (51g = 74% d. Th.)

B. 5-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxybutyl)-aceta¬ mido)-2,4,6-triiod-N-methyl-N'-(2,3-diacetoxypropyl) isophthaldiamid.

5-Acetamido-2,4,6-triiod-N-methyl-N'-(2,3-dihydroxy¬ propy1)-isophthaldiamid (25g) werden in 2N Natronlauge (75ml) gelöst. Man gibt Dioxan (80ml) und 1,2-0-Isopropyliden-4-0-p-toluolsulfonyl-1,2,4-butan- triol (17g) zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril (100ml) suspendiert, mit Acetanhydrid (17ml) und Triethylamin (40ml) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man gibt Wasser (20ml) zu, läßt eine Stunde stehen und engt ein.

Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (26,5g = 81% d.Th.)

C. 5-(N-(3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-N- methyl-N'-(2,3-dihydroxypropy1)-isophthaldiamid XVII

Man löst 5-(N-(3,4-0-isopropyliden-3,4-dihydroxy- butyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-N-methyl-N 1 -(2,3-dia- cetoxypropyl)-isophtaldiamid (25g) in Methanol (100ml)

1 6

gibt IN Salzsäure (5ml) und Wasser (25ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt 2N Natronlauge (40ml) und läßt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Methanol wird abdestilliert, die Lösung auf 150ml verdünnt und über Kohle filtriert. Mittels einer Kationentauschersäule (Amberlite CG 120 I, 100ml) und einer Anionentauschersäule (Dowex 1X2, 200ml) wird die Lösung von Salzen befreit. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (20g - 93% d. Th.)

Beispiel 8

N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-((5-N-(3,4-dihydroxybutyl)-aceta¬ mido)-2,4,6-triiodisophtalsäure-3-(2,3-dihydroxypropyl) amid-ethylendiamid XXIX

A. 5-Acetamido-2,4,6-triiod-isophtalsäure-N-(2,3-dihy- droxypropyl)-amid-chlorid.

Zu einer Lösung von 5-Acetamido-2,4,6-triiod-isoph- talsäuredichlorid (50g) in Dimethylformamid (200ml) gibt man Tributylamin (22ml) und eine Lösung von 3-Amino-l,2-propandiol (7,8g) in Dimethylformamid (30ml) . Es wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren auf 60°C erwärmt und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nun wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid suspendiert und abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.

B. N,N•-Dimethyl-N,N*-bis-(5-acetamido-2,4,6-triiod-iso- phthalsäure-3-(2,3-dihydroxypropylamid) )-ethylendiamid

Das gesammte Rohprodukt aus Abschnitt A wird in Dimethylformamid (250ml) gelöst, es wird Triethylamin und N,N » -Dimethylethylendiamin (3,4g) zugegeben. Der Ansatz wird bei 60° bis 70°C über Nacht gerührt. Nun wird eingeengt, der Rückstand in wasser suspendiert und abfiltriert. Der Rückstand wird mit IN Salzsäure, mit Wasser, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird ein weißer Festkörper erhalten. Ausbeute (über Stufen A und B) 31g = 56% d. Th.

C. N,N » -Dimethyl-N,N'-bis-(5-(N-3,4-0-isopropyliden-3,4- dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-triiodisophthalsäure-3- (2,3-diacetoxypropylamid)-ethylendiamid.

N,N » -Dimethyl-N,N•-bis-(5-acetamido-2,4,6-triiod- isophthalsäure-3-(2,3-dihydroxypropylamid) )-ethylen¬ diamid (25g) werden in 2N Natronlauge (75ml) gelöst. Man gibt Dioxan (80ml) und l,2-0-Isopropyliden-4-0-p- toluolsulfonyl-l,2,4-butantriol (16g) zu. Das Reak¬ tionsgemisch wird 20 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril (100ml) suspendiert, mit Acetanhydrid (17ml) und Triethylamin (40ml) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser (20ml) zu, läßt eine Stunde stehen und engt ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und in Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. (23,6g = 76% d.Th.)

D. N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-((5-N-(3,4-dihydroxybutyl)- acetamido)-2,4,6-triiodisophtalsäure-3-(2,3-dihydro- xypropyl)-amid-ethylendiamid XXVIV

Man löst N,N , -Dimethyl-N,N'-bis-(5-(N-3,4-0-iso- propyliden-3,4-dihydroxybutyl)-acetamido)-2,4,6-tri- iodisophthalsäure-3-(2,3- diacetoxypropylamid) ethylendiamid (23g) in Methanol (100ml) gibt IN Salzsäure (5ml) und Wasser (25ml) zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt 2N Natronlauge (40ml) und läßt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Methanol wird abdestilliert, die Lösung auf 150ml verdünnt und über Kohle filtriert. Mittels einer Kationentauschersäule (Amberlite CG 120 I, 100ml) und einer Anionentauschersäule (Dowex 1X2, 200ml) wird die Lösung von Salzen befreit. Nach dem Einengen wird ein weißer Feststoff erhalten. (18g = 89% d. Th.)

Beispiel 9

5-(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6-triiod-N-me- thyl- N•-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthaldiamid XIX

A. 5-(N-(4,5-di-O-acetylpentyl)-acetamido-2,4,6-triiod- N-methyl-isophthalamid

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,6g) in Wasser (16ml) wird 5-Acetamido-2,4,6-triiod-N-methyl- isophthalamid (Iotalaminsäure) (6g) gegeben. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist wird eine Lösung von 1,2-0-Isopropyliden-5-0-p-toluolsulfonyl-1,2,5-pentan- triol (4,5g) in Dioxan (15ml) zugegeben. Das Reaktions¬ gemisch wird 24 Stunden bei 60°C gerührt. Nun wird mit Salzsäure angesäuert, das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und in Methanol aufgenommen. Von dem nicht gelösten Salzrückstand wird abfiltriert und die Metha-

nollösung wiederum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Acetanhydrid (20ml) suspendiert. Nach zwei¬ stündigem Erhitzen auf 60°C wird überschüssiges Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 7,4g eines rotbraunen Harzes.

B. 5-N-(4,5-di-0-acetylpentyl)-acetamido)-2,4,6-triiod- N-methylisophthalamidchlorid

Zu einer Suspension von 5-(N-(4,5-di-0-acetylpentyl)- acetamido-2,4,6-triiod-N-methyl-isophthalamid (7g) in Toluol (40ml) gibt man Thionylchlorid (3,5ml) und erhitzt 5 Stunden auf 100°C. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Es werden 7,2g eines rotbraunen Harzes erhalten.

C. 5-(N-(4,5-di-0-acetylpentyl)-acetamido)-2,4,6-N-me- thyl-N'-2,3-di-0-acetylpropyl-isophthaldiamid

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3-Aminopro- pan-l,2-diol (l / 3g) und Triethylamin (3ml) in Dimethylformamid (20ml) wird eine Lösung von 5-N-(4,5-di-O-acetylpentyl)-acetamido)-2,4,6-triiod- N-methyl-isophthalamidchlorid (7g) in Dimethylformamid (30ml) getropft. Anschließend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand in Acetanhydrid suspendiert. Nach Zugabe einer katalytischen Menge Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Das überschüssige Acetanhydrid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert. Es werden 5,2g eines hellgelben Feststoffs erhalten.

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D. 5-(N-(4,5-dihydroxypentyl)-acetamido)-2,4,6-triiod- N-methyl-N 1 -(2,3-dihydroxypropy1)-isophthaldiamid

Eine Lösung von 5-(N-(4,5-di-0-acetylpentyl)-aceta¬ mido)-2,4,6-N-methyl-N'-2,3-di-0-acetylpropylisophthal- diamid (3g) in Methanol (30ml) wird mit Kaliumcarbonat (0,4g) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Wasser (30ml) gelöst und mittels einer Kationentauschersäule (Amberlite IR 120) und einer Anionentauschersäule (Dowex 1X2) von ionischen Bestandteilen befreit. Nach dem Einengen verbleiben 2,3g eines farblosen Feststoffes.