TAKESHITA KOICHIRO (JP)
ANDO NAOKI (JP)
YAMASHITA MASAHIRO (JP)
TORII PHARMACEUTICAL CO LTD (JP)
ONA SHINJI (JP)
TAKESHITA KOICHIRO (JP)
ANDO NAOKI (JP)
YAMASHITA MASAHIRO (JP)
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See also references of EP 2196206A4
| 下記一般式 (I) |
| 一般式(I)において、R 1 がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、R 2 がメチル、エチルまたはプロピルである請求項1に記載の皮膚性状改善治療薬。 |
| 一般式(I)で表される化合物が(-)-17-(シクロプロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルヒナンである請求項1に記載の皮膚性状改善治療薬。 |
| 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を皮膚性状を有する患者に投与することを含む、皮膚性状の改善する方法。 |
本発明は、肌の保湿効果を介して皮膚性 を改善する治療に有用なモルヒナン誘導体 たはその薬理学的に許容される酸付加塩の 規薬剤の提供に関する。
肌荒れ、皮膚の乾燥、くすみなどは皮膚 リアの機能低下に由来することが知られ、 来より皮膚性状の改善を目的とした化粧水 ファンデーション、乳液、馬油、軟膏など 使用されている。皮膚の性状を改善する医 品としては、外用剤としてヒルドイド、エ リート、クラドイド、セレロイズ、ビーソ テンなどのヘパリン類似物質や尿素、ヒア ロン酸およびコラーゲンなどがあり、皮脂 乏症、進行性指掌角皮症などを適応症とし これらが処方されている。また、マダケ、 チク、モウソウダケの根、地下茎又は葉を 水性の有機溶剤を用いて抽出して得た抽出 を含有させた化粧料(特許文献1)、竹類の幹 は枝の抽出物を主成分とする化粧料(特許文 献2)が皮脂欠乏性変化に伴う乾燥肌の改善に 効であるとも報告されている。一部の植物 出エキスではケラチノサイトからのβ-エン ルフィン遊離を促進し、皮膚の保湿を促す も報告されている(非特許文献1)。
一般に健常な皮膚角層では角質細胞間脂 が脂質2重層を形成して水分を保持し、角質 細胞内の低分子水溶性物質が柔軟性を保つこ とにより皮脂が経皮からの水分蒸散を抑制し て皮膚表面の潤滑性を保っている。セラミド は皮膚の水分保持や角層バリア機能の維持に 重要な役割を果たしているが、アルカリ領域 ではセラミダーゼ活性が上昇し、セラミドか ら脂肪酸およびスフィンゴシンへの加水分解 反応が促進され、乾燥性皮膚にいたると考え られている(非特許文献2)。維持血液透析患者 では約6割に痒みが認められる一方で(非特許 献3,非特許文献4)、約9割で乾燥性皮膚を伴 、これらの患者では角層水分量と経皮水分 失量の有意な減少および皮膚pH値の有意な上 昇が認められている(非特許文献5)。また、こ れらに加え、腎透析患者で最も多くみられる 乾皮症でも皮膚表面脂質量の減少が認められ るとともに(非特許文献6)、皮膚のpH平均値が 常人に比べて高く、乳酸緩衝液を水相にし 酸性クリームの塗布により掻痒が軽減され との報告もある(非特許文献7)。皮膚の乾燥 基づく場合、老化やアトピー性皮膚炎や冬 好発する乾皮症に伴うことが多く、水分保 機能とバリア機能を合わせ持つ保湿剤の開 が期待されている。
本発明で有効成分とするモルヒナン化合 は、オピオイドκ作動性とともに、その鎮 活性、利尿活性、鎮咳活性について、既に の用途が開示されている(特許文献3)。また 脳細胞保護薬(特許文献4)、止痒薬(特許文献5 )、低ナトリウム血症治療薬(特許文献6)、ORL-1 受容体拮抗薬(特許文献7)、神経因性疼痛治療 薬(特許文献8)、精神神経疾患治療薬(特許文 9)、薬物依存治療薬(特許文献10)、敗血症治 薬(特許文献11)、および多発性硬化症に由来 る痒みの治療薬(特許文献12)等としての用途 もすでに開示され、特許文献5ではκアゴニス トによる中枢機能を介した止痒効果について 開示されている。
上述以外に皮膚改善効果について開示さ ているモルヒネ等のオピオイド系他薬物で 外用剤として、ニキビなどの皮脂腺障害、 傷に有効であったとの報告(特許文献13)やβ- エンドルフィンで皮膚における水分量増加、 バリア機能改善、ターンオーバー促進、初期 老化予防効果が報告されている(非特許文献8) 。β-エンドルフィンは1999年に皮膚に存在す ことが明らかになり、in vitroにおいて1)天然 保湿因子(アミノ酸,フィラグリン)の増加、2) ーンオーバー調節因子(サイトケラチン1)の 加、3)細胞接着因子(デスモソーム)の増加、 4)角層エンベロープ(インボルクリン,ロリク ン)の増加、5)アンカリング複合体(ラミニン5 )の増加を示すことが報告されている。オピ イドが皮膚細胞に与える影響としては、ア ニストであるβ-エンドルフィンが表皮角化 胞の分化マーカーであるサイトケラチン16の 産性を亢進するという報告(非特許文献9)やβ- エンドルフィンによってケラチノサイトの遊 走が刺激されるという報告がある(非特許文 10)。
従来、オピオイドは鎮痛作用を有する一 で痒みのケミカルメディエーターとしても 能することが知られ、β-エンドルフィンや ンケファリンのような内因性オピオイドペ チドが痒みを起こすことが報告されている( 非特許文献11)。詳細については明らかではな いが、一般的にμ受容体とδ受容体は痛み抑 ・かゆみ誘発に、κ受容体は痛み・かゆみの 抑制に関与していると言われている(非特許 献12)。オピオイド系薬物として止痒効果を 告したものにナロキソン、ナルトレキソン( 特許文献13,非特許文献14)及び本発明の有効 分である特定のモルヒナン化合物による止 効果が報告されている(非特許文献15,非特許 文献16,非特許文献17)。また、μ受容体拮抗活 を有する薬物の中にも慢性掻痒症の予防な の治療(特許文献14)やグルタミン酸受容体の 選択的な阻害による皮膚末梢感覚神経の抑制 作用を介した痒み治療に関する先行技術(特 文献15)も報告されている。
皮膚の痒みは「皮膚を掻破したいという 持ちを起こさせる感覚」と定義される。皮 の乾燥状態とそう痒の程度とは一般に正の 関を示し、皮膚乾燥状態の改善がそう痒の 減につながることはよく知られている。一 、皮膚性状の異常を伴わない皮膚の痒みも 在し(非特許文献18)、特に中枢性痒みと皮膚 性状との関係は明らかではなく、脳内オピオ イドペプチドのバランスの崩れにより痒み信 号に過敏に反応する中枢性の痒みは、皮膚の 性状異常を伴わない。
したがって、本発明になる特定のモルヒ ン骨格を有する有効成分の皮膚性状改善効 についてはなんら開示がされていない。
本発明は様々な原因で起こる皮膚機能の 下に対して、皮膚乾燥防止、肌荒れ改善、 質肥厚に伴うくすみの改善などの皮膚性状 改善に有効な新規薬剤を提供することを目 とする。
本発明者等は、上述課題を解決すべく検 を重ねた結果、特定のモルヒナン骨格を有 る化合物またはその薬理学的に許容される 付加塩が皮膚性状改善治療薬として有用で ることを見出し、本発明を完成するに至っ 。
すなわち本発明は、以下の[1]ないし[3]に関
る。また、本発明は、以下の[1]ないし[3]に
される化合物の有効量を皮膚性状を有する
者に投与することを含む、皮膚性状の改善
る方法に関する。
[1]下記一般式(I)
[2]一般式(I)において、R 1
がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキ
シルメチルであり、R 2
がメチル、エチルまたはプロピルである[1]に
記載の皮膚性状改善治療薬。
[3]一般式(I)で表される化合物が(-)-17-(シクロ
ロピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポ
キシ-6β[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリ
ルアミド]モルヒナンである[1]に記載の皮膚
状改善治療薬。
本発明によればモルヒナン誘導体または の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成 とする皮膚性状改善治療薬が提供される。 かる皮膚性状改善治療薬を投与することに り、皮膚の乾燥防止、肌荒れの改善、角質 厚に伴うくすみなどの皮膚性状の改善が可 になる。
本発明の皮膚性状改善治療薬は、一般式( 1)で示される化合物又はその薬理学的に許容 れる酸付加塩を有効成分として含有する。
R 1 は炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7の クロアルキルアルキル、炭素数5から7のシク ロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリ ール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数4 ら7のアルケニル、アリル、フラン-2-イルア キル(アルキル部の炭素数は1から5)、または チオフェン-2-イルアルキル(アルキル部の炭 数は1から5)を表す。
R 14 は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数1から5 アルカノイルオキシ、炭素数1から5のアル キシ、炭素数1から5のアルキル、またはNR 9 R 10 を表す。ここでR 9 は水素または炭素数1から5のアルキルを表し R 10 は水素、炭素数1から5のアルキル、または-C=O )R 11 を表し、R 11 は、水素、フェニル、または炭素数1から5の ルキルを表す。
R 3
は水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルカ
イルオキシ、または炭素数1から5のアルコ
シを表す。
Aは-XC(=Y)-、-XC(=Y)Z-、-X-、または-XSO 2
-(ここでX、YおよびZは各々独立してNR 4
、SまたはOを表す。ここでR 4
は水素、炭素数1から5の直鎖もしくは分岐ア
キル、または炭素数6から12のアリールを表
、式中R 4
が2以上の場合は互いに同一または異なって
てもよい)を表す。
Bは原子価結合、炭素数1から14の直鎖もし くは分岐アルキレン(ただし、炭素数1から5の アルコキシ、炭素数1から5のアルカノイルオ シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ 、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ チル、およびフェノキシからなる群から選 れた少なくとも一種以上の置換基により置 されていてもよく、1から3個のメチレン基 カルボニル基でおきかわっていてもよい)、2 重結合および/または3重結合を1から3個含む 素数2から14の直鎖もしくは分岐の非環状不 和炭化水素(ただし炭素数1から5のアルコキ 、炭素数1から5のアルカノイルオキシ、ヒド ロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ 、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよ びフェノキシからなる群から選ばれた少なく とも一種以上の置換基により置換されていて もよく、1から3個のメチレン基がカルボニル でおきかわっていてもよい)、またはチオエ ーテル結合、エーテル結合および/もしくは ミノ結合を1から5個含む炭素数1から14の直鎖 または分岐の飽和または不飽和炭化水素(た し、ヘテロ原子は直接Aに結合することはな 、1から3個のメチレン基がカルボニル基で きかわっていてもよい)を表す。
R 5
は水素または下記の基本骨格:
R 6
は水素を、R 7
は水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコ
シ、炭素数1から5のアルカノイルオキシを
れぞれ表すか、または、R 6
とR 7
は一緒になって-O-、-CH 2
-、もしくは-S-を表す。
R 8
は水素、炭素数1から5のアルキル、または炭
数1から5のアルカノイルを表す。
R 12 およびR 13 は共に水素を表すか、もしくは何れか一方が 水素で他方がヒドロキシを表すか、または一 緒になってオキソを表す。
また、一般式(1)は(+)体、(-)体、(±)体を包 含する]
一般式(1)中の点線と実線の二重線は二重 合又は単結合を表し、単結合であることが ましい。
本発明の皮膚性状改善治療薬は、一般式( 1)で表される化合物の中でも、既に示した一 式(I)で示される化合物又はその薬理学的に 容される酸付加塩を有効成分として含有す ことが好ましい。一般式(I)中の点線と実線 二重線は二重結合又は単結合を表し、単結 であることが好ましい。
一般式(I)において、R 1 は炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを す。中でもR 1 としてはシクロプロピルメチル、シクロブチ ルメチル、シクロペンチルメチルまたはシク ロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプ ロピルメチルが好ましい。
R 2 は炭素数1から5の直鎖または分岐アルキルを す。R 2 としては、メチル,エチルまたはプロピルが ましい。中でもメチルが好ましい。
Bは、-CH=CH-を表す。Bとしてはトランス型 -CH=CH-が好ましい。
一般式(I)で示される化合物としては、R 1 がシクロプロピルメチルであり、R 2 がメチルであり、Bがトランス型の-CH=CH-であ 化合物、すなわち、(-)-17-(シクロプロピル チル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β[N- メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド] モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれ に限定されない。
これら一般式(I)で表される化合物は、特許 2525552号公報に示される方法に従って製造す ることができる。一般式(1)に表す化合物のう ち、R 12 およびR 13 が共に水素のものは特許第2525552号公報に記 の方法に従って製造することができる。一 式(1)に表す化合物のうち、R 12 およびR 13 が一緒になってオキソを表す化合物は、たと えば文献(Hererocycle,63,865(2004),Bioorg.Med.Chem.Lett., 5,1505(1995))に従って得られる10-オキソを有す 化合物を原料として、これよりChem.Pharm.Bull., 52,664(2004)および特許第2525552に記載の方法に って製造することができる。さらに、一般 (1)に表す化合物のうちR 12 が水酸基でR 13 が水素である化合物は、Chem.Pharm.Bull.,52,664(200 4)に記載の方法に従って製造することができ 。
また、本発明による皮膚性状改善治療薬 保湿剤、皮膚バリア機能回復促進剤、皮膚 燥防止剤、肌荒れ防止剤として用いること 好ましい。本発明は経口剤としての使用が ましいが、これにこだわらず効果を損なわ い限り皮膚外用剤などの使用でもよい。
本発明における薬理学的に許容される酸 加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸 等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸 、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩 酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マ イン酸塩、安息香酸塩もしくはフタル酸塩 の有機カルボン酸塩、またはメタンスルホ 酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩もしくは ンファ-スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩 があげられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸 、リン酸塩、酒石酸塩、またはメタンスル ン酸塩等が好ましく用いられるが、もちろ これらに限られるものではない。
また、一般式(I)で表される化合物または の薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬 用途にまで純化され、必要な安全性試験に 格した後、そのまま、または公知の薬理学 に許容される酸、担体、賦形剤などと混合 た医薬組成物として、経口的に投与するこ ができる。経口投与における剤型は、錠剤 カプセル剤、散剤または顆粒剤などを選択 きるが、もちろんこれに限られるものでは い。これらの製剤は、医薬品の分野で通常 われている周知の方法により調製すること できる。本発明の皮膚性状改善治療薬の投 量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法 に基づいて適宜設定することが可能である 、通常、成人1日当たり、有効成分の量とし て、経口投与の場合には0.1μg~100mg程度、非経 口投与の場合には0.01μg~10mg程度である。
本発明の皮膚性状改善治療薬は単独で投 することが可能であり、また、他の薬剤、 えば、保湿剤、止痒外用薬、ステロイド軟 などと併用して投与することもできる。保 剤としては、ワセリン、尿素、ヘパリン類 物質軟膏、ヨモギ配合軟膏、セラミド含有 リーム、ツバキ油ローションが挙げられる 止痒外用薬としては抗ヒスタミン軟膏また クロタミトン軟膏が挙げられ、強い痒みの 合には、さらにステロイド軟膏と併用して よい。本発明の皮膚性状改善治療薬は、保 剤、皮膚バリア機能回復促進剤、皮膚乾燥 止剤、肌荒れ防止剤としての利用が可能で る。
以下に、実施例により、本発明について り詳細に説明する。
実施例1
下記の構造式(II)で表される(-)-17-(シクロプ
ピルメチル)-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキ
シ-6β[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリル
アミド」モルヒナン塩酸塩(化合物1)の2.5μgを
含む溶液をゼラチン皮膜の軟カプセルに封入
し、経口剤とした。この経口剤2カプセル(5.0
g)を血液透析患者における既存治療抵抗性の
そう痒患者2名が服用したところ、1名(女性、
79歳)は服薬開始より、かゆみ軽減とともに全
体的に肌(特に足)がすべすべになり、肌がき
いになった。1名(男性、69歳)は顔色・肌質
かなり悪かったが、同経口剤を服薬開始後
顔のかさつきが減り顔色もよくなった。1名
同経口剤を服用開始4、5日後に手首から肩
よび胸のあたりの痒みが治まったころから
がしっとりし、服用終了後、痒みを再び感
た頃に肌がかさかさしてきた。
本発明は、肌荒れ、皮膚乾燥、くすみな を防止し、保湿効果をもたらす皮膚性状改 治療薬として有用である。
Next Patent: GLASS-CONTAINING MOLDING COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME