En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy, B et D représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène un groupe C1-4 alkyle, C12 fluoroalkyle ou C12 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C16 alkyle, C3_6 cycloalkyle, C12 fluoroalkyle, C12 perfluoroalkyle ou un phényle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un halogène ou un groupe Cl-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle ou C12 fluoroalkyle, ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C27 alkylène.

Un groupe de composés préférés sont ceux de formule (I) pour lesquels A représente un hydroxy.

Un autre groupe sont ceux pour lesquels B et D représentent un hydrogène.

Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-4 alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, sont particulièrement préférés, et plus spécifiquement encore les composés pour lesquels R5 et R6, lorsqu'ils ne forment pas une chaîne, représentent un groupe C1-4 alkyle, de préférence C12 alkyle.

D'autre part, les composés préférés sont les composés pour lesquels au moins un groupe R1 ou R2 représente un groupe méthyle ou éthyle.

Plus particulièrement encore, les composés suivants sont préférés : <BR> <BR> <BR> <BR> -2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl) indole ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-méthyl-2-phényl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-éthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-méthyl-2-méthyl-3-fluoro-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-méthyl-2-méthyl-4- (l- [2- (R) méthylpipéridino]-2- hydroxyéthyl) indole ; -l (N)-méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole ; <BR> <BR> <BR> -l (N)-méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2-hydroxyéthyl)- 6- hydroxy-indole.

Dans la présente demande : -Cl-z (ou C3-z), ou z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 3) à z atomes de carbone ; -le terme alkyle ou alkényle représente respectivement un groupe aliphatique saturé et insaturé à chaîne carbonée

linéaire ou ramifiée ; -fluoroalkyle, un alkyle substitué par un ou deux atomes de fluor ; -perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes sont substitués par des atomes de fluor, -C3-6 cycloalkyle, un système aliphatique saturé cyclique comportant 3 à 6 atomes de carbone ; alkylène, un alkyle divalent ; -groupe nucléophuge représente un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activité tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétal, etc.... Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316 ; -Pg représente un groupe protecteur qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse ; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) ; et halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.

D'autre part lorsque R5 et R6 forment ensembles une chaîne C2-6 alkylène, l'azote avec R5 et R6 forme un hétérocycle.

Cet hétérocycle est par exemple une piperidyle, azétidyle ou pirrolydyle, substitué éventuellement par un groupe C14 alkyle.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou

plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.

Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Même si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent, ces procédés forment un second objet de la présente invention.

Les composés de formule (I), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1.

Schéma 1

R2 R3 R2 R3 R2 R3 OH R1-N y Pdo Rl-N-B Oxydation R1 XfD i oh R4Sn (C4H9) 3 D R4 III V \ Oxydation R3 NR6 HNR5 R2 N'R6 11 RU' R4 OH R4 )" R4 I I Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, de sorte à former un époxyde de formule II ou, alternativement et préférentiellement pour le contrôle de la stéréochimie avec un oxydant tel que le tétroxyde d'osmium de sorte de former un diol de formule III. Le groupe hydroxy géminé aux groupes B et D de ce dernier est sélectivement activé en un groupe nucléophuge, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un tosylate, puis traité en milieu basique pour donner le composé de formule II. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR5R6 en excès, dans un solvant organique tel que le chloroforme, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formules II, III, IV et de l'amine NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I).

Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.

La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de

manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique, l'acide trifluoroacétique pouvant être utilisé comme solvant ou le dichlorométhane, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C, ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997 ; 119 : 8572- 8573).

Les composés de formule (I), pour lesquels A représente un halogène, peuvent être préparés à partir du composé de formule (I), dans laquelle A est un groupe hydroxyle, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, telles que par exemple par action d'un halogènure d'acide, de SOC12, PC15, PC13 ou POC13, ou par le DAST (trifluorure de diéthylaminosulfur) dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à des températures pouvant être comprises, par exemple, entre 20°C et 50°C ou alternativement par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un halogénure.

Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé indole de formule V, où Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, B et D ayant les mêmes significations que pour les composés de formule (I), dans les conditions définies par D. R. Mc Kean et al. (J. Org.

Chem. 1987 ; 52 : 492).

Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule VI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour 1'homme du métier. Les composés de formule VI peuvent eux- mêmes être préparés par formylation d'un dérivé halogéné de formule V, Y représentant l'halogène, en présence de N, N- diméthylformamide et de butyllithium. La réaction de

formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N, N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant : Schéma 2 Il existe de nombreuses préparations, connues de l'homme du métier, des composés de formule V selon l'invention, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés ci-dessous.

Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Madelung. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par J.

Heindl et al (DE2908279) par exemple dans la diéthylaniline à des températures pouvant aller de 180°C à 215°C.

Schéma 3

Selon ce schéma, une N-acyl 0-alkylaniline de formule VII, préparée selon des méthodes connues de l'homme du métier c'est à dire l'acylation de l'aniline correspondante et pour laquelle Y représente un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée en présence d'une base forte, tel que l'amidure de sodium, pour former un dérivé indole de formule V substituée en position 4 par le groupe Y. Les significations de R2, R3 et R6 des composés de formule V et VII sont celles indiquées dans la formule I.

Alternativement, les composés de formule V pour lesquels Y représente un halogène, hydroxy ou un méthoxy peuvent être préparés par une réaction de Fisher dans les conditions définies par Cross, P. et al (W095/06046 p. 44 ou GB9317764.0), selon le schéma 4.

Schéma 4 Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant une aryl hydrazone d'aldéhyde ou de cétone de formule VIII en présence d'agent acide tel que le l'acide polyphosphorique (PPA). L'aryl hydrazone de formule VIII provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre l'hydrazine de formule IX et un aldéhyde ou une cétone de formule X.

Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de

formule V, VIII, IX et X sont celles indiquées dans la formule I.

Les composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe méthoxy peuvent être hydrolyses selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner des composés de formule IV dans laquelle Y représente un hydroxy. Le groupe hydroxy peut ensuite être transformé en un groupe nucléophuge selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.

Les produits de départ notamment les composés (IX) et (VII) pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.

Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.

Exemple 1 : 1 (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole (I) : R1=CH3, R2=R5=R6=C2H5, R3=R4=B=D=H, A=OH (1) 3-hydroxy-2-méthylaniline Dans une bouteille de Parr de 100 mL, on introduit 10,1 g de 2-méthyl-3-nitrophénol, 70 mL de méthanol et 0,70 g de palladium sur charbon (5%). La bouteille est soumise à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré et évaporé pour fournir 7,79 g de 3- hydroxy-2-méthylaniline sous la forme d'une huile.

(2) 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide Dans un ballon de 250 mL, on introduit 11,57 g de 3-hydroxy- 2-méthylaniline, 95 mL de dichlorométhane et 14,4 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C à l'aide d'un bain de glace. 8,6 mL de chlorure de propionyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 16 h. On ajoute 40 mL d'eau et on décante.

La phase organique est lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 10,98 g (rendement : 99%) de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide-F : 127-129°C.

(3) 2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 32 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène, 74 mL de diéthylaniline et 5,3 g de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide. La température du mélange est amenée à 215°C en 45 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min La température est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est hydrolyse goutte à goutte avec de 1'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (2x250 mL) et acidifié jusqu'à pH=2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Le milieu est de nouveau extrait avec de l'éther diéthylique (3x250 mL). Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de

magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1 : 9). On obtient 3,1 g de 2-éthyl-4- hydroxyindole (rendement : 75%)-F : 120°C.

(4) l (N)-méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 30 mL de diméthylformamide et 2,5 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole. On refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 0.93 g d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 15 min, 2,9 mL d'iodométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 200 mL d'eau et on extrait avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée à la saumure (3x100 mL), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 2,9 g de l (N)-méthyl-2- éthyl-4-méthoxyindole (rendement : 99%)-F : 92°C.

(5) l (N)-méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un ballon de 250 mL, on introduit 2,9 g de l (N)-méthyl- 2-éthyl-4-méthoxyindole et 100 mL de dichlorométhane. On refroidit le mélange réactionnel à-78°C et on ajoute goutte à goutte 2,9 mL de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et alcalinisé avec 75 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 2,6 g de l (N)-méthyl-2-éthyl-4- hydroxyindole (rendement : 97%)-F : 79°C.

(6) l (N)-méthyl-2-éthyl-4-trifluorométhanesulfonyloxyindole Dans un bicol de 100 mL, on introduit 2,6 g de l (N)-méthyl- 2-éthyl-4-hydroxyindole et 40 mL de diméthylformamide. On refroidit le mélange à 0°C et ajoute 0,42 g d'hydrure de

sodium. On agite 30 min Et on ajoute une solution de 4,82 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle dans 15 mL de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse sur 100 mL d'eau et on extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à la saumure (3 x 50 mL), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1 : 9).

On obtient 5,2 g (Rendement : 99%) de l (N)-méthyl-2-éthyl-4- trifluorométhanesulfonyloxyindole sous la forme d'une huile.

(6) l (N)-méthyl-2-éthyl-4-vinylindole Dans un tricol de 250 mL, muni d'un réfrigérant, on introduit 5,2 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-l (N)- méthyl-2-éthylindole, 45 mL de dioxane, 4,75 mL de tributylvinylétain, 1,88 g de chlorure de lithium et 0,69 g de tetrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 2 : 98).

On obtient 3,2 g (Rendement : 99%) 4-vinyl-l (N)-méthyl-2- éthylindole sous la forme d'une huile.

(7) (+)-l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 25 g D'AD-mix a, 100 mL de tertiobutanol et 150 mL d'eau. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute 3,2 g de 4-vinyl- l (N)-méthyl-2-éthylindole. Après 2 h d'agitation à 0°C, on ajoute 25 g de sulfite de sodium et le mélange réactionnel est agité 1 h à température ambiante. On verse sur 50 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2x100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne

chromatographique sur silice (solvant d'élution <BR> <BR> <BR> dichlorométhane : méthanol 99 : 1). On obtient 1,7 g de (+)- l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole (rendement : 52%)-F : 108°C, [a] 20D = +54,8 (C=l, méthanol).

(8) (+)-l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2- tosyloxyéthyl) indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1,6 g de (+)-1 (N)- méthyl-2-éthyl-4- (1, 2-dihydroxyéthyl) indole, 40 mL de dichlorométhane et 1,5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C et 1,4 g de chlorure de tosyle sont ajoutés. L'agitation est maintenue 6 h à température ambiante et le mélange réactionnel est versé sur 40 mL d'eau. On décante et on procède à une extraction avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 2,2 g de (+)-l (N)-méthyl-2- éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole (rendement : 81%) (9) l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole et l (N)-méthyl-2-éthyl-4-(2- diéthylamino-l-hydroxyéthyl) indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 2,2 g de (+)-1 (N)- méthyl-2-éthyl-4- (l-hydroxy-2-tosyloxyéthyl) indole, 12 mL de diéthylamine et 10 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est reflué 2h et concentré. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution chloroforme : acétone : méthanol : ammoniaque 98 : 2 : 0.2 : 0.2). On obtient 0,07 g de l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile, 0,32 g de l (N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) indole sous la forme d'une huile et 0,456 g de mélange de régioisomères.

(10) fumarate de l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole On ajoute au l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole 1.5 équivalents d'acide fumarique dissout dans un minimum d'éthanol. Le mélange est concentré, trituré dans de l'acétate d'éthyle et filtré puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner le fumarate de l (N)-méthyl-2-éthyl-4- (l-diéthylamino- 2-hydroxyéthyl) indole-F : 153°C.

Exemple 2 En utilisant essentiellement le même procédé que celui de 1'exemple 1, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. A titre d'exemple, on peut citer le l(N)-méthyl-2-méthyl-4- (l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole. ( (I) : R1=R2=CH3, R5=R6=C2H5, R3=R4=B=D=H, A=OH) Les exemples de composés conforme à l'invention sont indiqués dans le tableau ci-après.

Exemple 3 On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau, de la manière suivante : On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'iso- propanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle ou d'éther éthylique puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

Tableau

N° Rl R2 R3 R4 R5 R6 A B D Sel F (°C) 1 H Me H Et Et H OH H H-132- 133 2 Me Et H Et Et H OH H H-huile 3 Me Et H Et Et H OH H H fumarate 153 4 Me Ph H Et Et H OH H H-huile 5 Me Ph H Et Et H OH H H HC1 178- 181 6 Me Me H Et Et H OH H H - huile 7 Me Me H Et Et H OH H H fumarate 153- 155 8 Et Me H Et Et H OH H H - huile 9 Et Me H Et Et H OH H H HC1 162 10 Me Me F Et Et H OH H H - huile 11 Me Me H H-CH (R) (Me) (CH2) OH H H - huile 12 Me Me H H Et Et OH H H HC1 170- 171 (R) 13 Me Me H H Et Et OH H H HCl 172- 175 (S) 14 Me Me H H Et Et OH H H HC1 184- 186 N° RI R2 R3 R4 R5 R6 A B D Sel F (OC) 15 Me Me H 6-OH Et Et OH H H huile 16 Me Me H 6-OH Et Et OH H H HCL

Dans ce tableau : -HC1 représente un chlorhydrate, -"-"représente un composé sous forme libre, -Me représente un groupe méthyle, -Et représente un groupe éthyle, -Ph représente un groupe phényle, - (R) indique la stéréochimie du carbone Par ailleurs, la stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie. Ainsi, la plupart des composés du Tableau sont des paires d'énantiomères.

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.

1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de Os et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par 1'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax).

Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention,présentent : * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un % Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un % Emax artère habituellement inférieur à 5.

2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de l g et est connecté à un polygraphe permettant

l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3pM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale.

L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).

Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CEso habituellement comprise entre 1 pM et 100 pM.

3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat anesthésiés et le lapin, selon les protocoles suivants : *Rats anesthésiés La technique utilisée est adaptée de celle décrite par D.

Martin, D. Jammes and I. Angel, Life Sci., 57 : 387-391, 1995. Les rats Wistar sont anesthésiés. Les cathéters sont introduits dans l'aorte abdominale (via l'artère fémorale) et la veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre (via une bourse vésicale). Les pressions artérielles, urétrale et la fréquence cardiaque sont enregistrées en continu. Les composés à tester sont administrés par voie intra-veineuse. Quatre doses de composé, avec un intervalle de 10 minutes, sont évaluées.

Les résultats sont exprimés en doses (>g/kg) nécessaire pour augmenter la pression urétrale de 50% (ED50) et diminuer la fréquence cardiaque de 10% (ED10).

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention :

-d'une ED50 inférieure à 1'ED10 (environ 3 à 10 fois).

Habituellement 1'ED50 est comprise entre 3 et 300 pg/kg et 1'ED10 n'est pas atteinte.

*Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de étamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).

Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i. v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 100 ou 1000 pg/kg).

On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intra- veineuse (i. v.).

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intra- veineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%.

L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.

Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un agent contractant des muscles lisses apporte un bénéfice thérapeutique. De telles

pathologies sont, par exemple, l'incontinence urinaire et plus particulièrement l'incontinence unrinaire d'effort Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.

Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.

L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.

Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire

d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

Afin d'obtenir 1'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0, lpg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.

Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation

sèche, granulation humide ou fusion à chaud.

Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration à un patient d'une quantité efficace d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.