DERIVES DE l-AZONIABICYCLO[2.2.1 ]HEPTANE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en 5 contenant en tant que principe actif.

Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés hétérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 10 40, 109-1 17), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al, Life Sciences, 1987, ϋ, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. and Pernow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro- intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50) les troubles neurologiques, les troubles 15 neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J. Autonomie. Pharmacol., 1993, H, 23-93).

Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK _j , NK-2, NK3. La 20 substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NKj , la neurokinine A (NK^) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKg), celui des récepteurs N 3.

Les récepteurs NKj, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Une revue de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les 25 applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, L3_, 23-93).

Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NKj on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993. 250, 403-413). 30 Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).

En ce qui concerne le récepteur NK3 humain, un antagoniste sélectif non peptidique, le chlorhydrate de (+)-N-[l-[3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid- 3-yl]propyl]-4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthylacétamide ou SR 142801 a été décrit 35 (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montréal, Canada, 1994, July 31- August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 11 (suppl. 2), 25, Abst. m. 0. 9. ; Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32 ; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6-

8 ; Eur. J. Pharmacol., 1995, 22S (1), 17-25 ; Ist. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).

La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.

Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.

Les demandes de brevet européennes EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A- 512901, EP-A-515240, EP-A-559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO

95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines.

On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule :

Am-(CH ₂ ) _m -C-CH ₂ -N-T (I)

Ar ' ,ι dans laquelle :

- A représente un radical bivalent choisi parmi : A ₂ ) -CH ₂ -O-CO-

A3) -O-CH2-CO-

A ₄ ) -O-CH ₂ -CH ₂ -

A5) -N(R! )-CO-

A6) -N(R _] )-CO-CO- A ₇ ) -N(Rι )-CH ₂ -CH ₂ -

A ₈ ) -O-CH2- dans lesquels R] représente un hydrogène ou un (C |-C4)alkyle ;

- m est 2 ou 3 ;

- Ar _j représente un phén le non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C _j -C^alcoxy, un

(Cι-C4.alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant

identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène , un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène , un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (Cj-C^alkyle ou un benzyle ; un îπudazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène . un pyπdyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ,

- T représente un groupe choisi parmi CH2-Z, -CH(CgH5)2, ; T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente un radical bivalent choisi parmi ^• -O-CH2-CH2- ou -N(Rj)-CH2-CH2 - ou -O-CH2- ; - B représente une liaison directe ou un méthylène ,

- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tncyclique éventuellement substitué ;

- Am représente un groupe de formule

dans laquelle

- Ar2 représente un pyπdyle , un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (C[- C4)alcoxy, un (Cj-G^alkyle, un tπfluorométhyle, un nitro, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents , un thiényle ; un pyπmidyle , un îmidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle ,

- n est zéro ou un ,

- X^ représente un anion ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques

Les composes de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques que les isomères optiquement purs

Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou

3,5 ; il peut aussi être tπsubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 , tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 , ou pentasubstitué Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyc que tel que le 1- ou 2-naphtyle , 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ιndényle, dont une ou plusieurs liaisons

peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy et trifluoromέthyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C ₁ -C ₄ .

Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromanπyle, chromannyle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle ; - Z est Z' et représente :

- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cι~C4)alk le; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cjo)al ylc ; un (C3-Cg)cycioalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alco _. un (C3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un ercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un formyloxy ; un (C -

C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cι-C6)alkylcarbonylamino ; un benzoyla ino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C _j -C^alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι~ C4)alkyle ou un (C3~C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C _} -C4)alkyle, un hydroxy, un (C _j -C-^alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un (pyrrolidin-l-yl)carbonylamino ; lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι -C4)alcoxy ;

- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; un furyle.

Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutique ent acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le aléate, le fumarate, le 2-πaphtalènesuifonate, le benzènesulfonate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le -toluènesulfonate.

Les aπions X^ sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.

Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate.

Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (Cι-Cjo) ^a lkyl ^{e on} entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un terr-butyie, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou n-décyle ; par (C3-Cg)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohcxylc, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthyI- cyclohexyle, un cycloheptyle, ou un cyclooctylc ; par (Cι-Cιo)alcoxy ^on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un rerf-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-Cg)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C ~ Cjo)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un jec-butylthio, un rerf-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un hcptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ;

par (Cj-CôJalkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (Cj- C^alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C^-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, un n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un rerf-butoxycarbonyle ; par (C _β -C ^ycloalkyloxy- carbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.

De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cχ-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cj- C4)alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.

Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule: ,- ^Aa ^

Am-CH ₂ -CH ₂ -C-CH ₂ -N-CH ₂ -Za (la)

Ar,. dans laquelle :

- Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CFH-O-CO- ; -O-CH ₂ -CO- ; -N(Rχ)-CO- ou -N^-CO-CO- ; dans lesquels R^ représente un hydrogène ou un (C^-C^alkyle ;

- Am représente un groupe de formule :

Ar ₂ -(CH ₂ ) _n -^^ _N - X©

- n est 0 ou 1 ;

- X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;

- Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) ;

- Ar^a représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C _j -C4)alcoxy, un

(Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C^- Cιo) ^a lk le, un (Cι-Cιo) ^a l ^c o y, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents.

Parmi ces composés, ceux de formule :

dans laquelle :

- Aa est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (la) ;

- Am _a représente un groupe de formule :

- X® représente un anion pharmaceutiquement acceptable :

- Ar'ia représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphéπyle ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle ; sont particulièrement préférés.

Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule :

^Al .

An> H ₂ -CH ₂ -C-CH ₂ - -CO-B-Za (1b)

Ar _la dans laquelle :

- Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ; -N(Rι)-CTb-CH2- ou -O-CH2- ; dans lequel Rj représente un hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle ;

- Am représente un groupe de formule :

- n est 0 ou 1 ;

- B représente une liaison directe ou un méthylène ; - X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;

- Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) ;

- Arj _a et Za sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (la) ;

Parmi ces composés, ceux de formule :

Am _a -CH ₂ -CH ₂ -C-CH ₂ -N-CO-B-Z"a (I'b)

Ar' l.a dans laquelle :

- B représente une liaison directe ou un méthylène ;

- Am _a est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (l'a) ;

- Ab est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (Ib) ;

- Ar'ι _a est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (l'a) ;

- Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe (Cι-Cιo)alcoxy lorsque B représente un méthylène ou Z"a représente un 3,5- bis(trifluorométhyi)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4- bis(trifluorométhyl) phényle lorsque B représente une liaison directe ; sont particulièrement préférés.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que :

1) on traite un composé de formule :

^A _^

E-O- CH^-C-CRrNH (II)

Ar ' ,ι dans laquelle m, Ar| et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, . soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :

HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,

- soit avec un dérivé halogène de formule : Hal-CH ₂ -Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,

- soit avec un dérivé halogène de formule : Hal-CH(C ₆ H ₅ ) ₂ (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2.

- soit avec un dérivé halogène de formule :

Hal-C-(C ₆ H ₅ ) ₃ (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -0(0 115)3, pour obtenir un composé de formule :

5 ^

E-O-(CH ₂ ) _m -C-CH ₂ -N-T (VII)

Ar,

2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou _{] 0} d'une base, pour obtenir l'alcool de formule :

3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule :

15 Y-SO ₂ -Cl (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :

Y-SO _j -O- CH^-C-CH _j -N-T (X) 0

Ar, 4) on fait réagir le composé (X) avec une aminé tertiaire cyclique de formule :

5 dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour un composé de formule (I) ; et,

5) on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 0 Lorsque E représente un groupe O-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (C _j -C4)aIkylcarbonyle.

Dans l'étape 1 ), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui- même, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les aminés, par 5 exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.

Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclo- hexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyIéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le

N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -60°C et la température ambiante.

Lorsqu'on utilise un dérivé halogène de formule (IV), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le terr-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre 0°C et 80°C.

Le composé de formule (VII) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydroρyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst® dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C j-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. A l'étape 3) la réaction de l'alcool de formule (VIII) avec un chlorure de suifonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant. A l'étape 4) lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-

diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou le propan- 2-ol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (XI) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 80°C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O- CH ₂ -CH ₂ -, -N(Rj)-CO-CO-, -N(Rι)-CH ₂ -CH ₂ -, -N(Rι)-CO- ou -O-CH ₂ -, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100°C. Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de sulfonate

(YSθ3^) ou bien l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu est éventuellement échangé avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

L'anion sulfonate YSθ3^ issu de la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de composé de formule (I) selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X^ représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68® ou Duolite A375®. Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Ar| sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.

SCHEMA 1

(XH) (XIII) al

Pr-O-(CH ₂ ) _m -ÇH-CN (xr )

Ar,

10 bl

CH _j -OH Pr-O-(CH ₂ ) _m -C-CN (XV)

15 Ar,

cl

CH _j -OH

20 Pr-O-(CH ₂ ) _m -C- CH ₂ -NH ₂ (XVI)

Ar,

! di

O. . -ï O

25 CH, II : -A- = CH ₂ -O-CO-

Pr-O-(CH ₂ ) _n] -C^ NH E = -Pr

Ar, el

30

O. O

>

^CR 2 II : -A- = -CI^-O-CO- ;

35

A l'étape a du SCHEMA 1 , on fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (XIII) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP-A-0428434 et EP-A-0474561.

Le composé (XIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape bj _. avec une solution aqueuse de formaldehyde, en présence d'une base telle que le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Le dérivé nitrile de formule (XV) est réduit à l'étape cj. pour obtenir l'aminé primaire de formule (XVI). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney®, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanoi par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure d'aluminium lithium, I'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xylène ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et 70°C.

Le composé (XVI) est mis en réaction à l'étape di avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le l,l'-carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la

N,N-diisopropyléthyIamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1 ,2-dichloroéthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -70°C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe

O-protecteur (étape ej.) et obtient le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I). Prj et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Prj représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Po représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique.

SCHEMA 2

H O (XVII)

V

Ar 1 a2

HO-CH-CN (XVIII)

I

Ar,

b2

Pr.-O-CH-CN (XIX)

Ar 1 c2

O-Pr, Pr ₂ -O-(CH ₂ ) -Ç-CN (XX)

Ar 1 d2

O-Pr

Pr,-O-(CH ₂ ) . -C-CH,-NH, (XXI)

Ar,

e2 ^τ OH O-Pr, O

Pr _: -O-(CH ₂ ) _m -C-CH .-NH ₂ Pr ₂ -O-(CH ₂ ) _π C-CH _: -NH-C-CH ₂ -Hal î

Ar, Ar, (XXIV) (XXII) k2 l f2

04561

OH O

I II

Pr ₂ -O-(CH ₂ ) _m -C-CH ₂ -NH- C-CH^Hal (XXIII)

Ar,

g2 h2

II : H ₂ -CO-

II : -A- = -O-CIL-CO- "I

E ≈ Pr,

A l'étape a2 du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XVIII) à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple celle décrite dans Organic Synthèses ; Wiley, New- York, 1932 ; Collect. vol. 1 , p. 336, ou par adaptation de cette méthode en utilisant l'action du métabisulfite de sodium et du cyanure de potassium en solution aqueuse.

A l'étape b2, le groupe hydroxy du composé de formule (XVIII) est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est traité à l'étape c_2 par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le /w-butylate de potassium ou I'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un

composé de formule Hal-(CH2)m~"O-Pr2, dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XX). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthyiique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,N-diméthyl- formamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -70*C et +60*C.

Le dérivé nitrile de formule (XX) est réduit à l'étape dj> selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'aminé primaire de formule (XXI).

A l'étape s2 _> le composé de formule (XXI) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2~Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -70*C et la température ambiante.

On élimine à l'étape £2 le groupe O-protecteur Pr _j du composé de formule (XXII), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.

Alternativement, on élimine à l'étape j2 le groupe O-protecteur Prj du composé de formule (XXI) par hydrolyse acide, puis on met en réaction, à l'étape Js2, le composé

(XXTV) ainsi obtenu avec un composé de formule Hal-CO-CTb-Hal selon les méthodes décrites ci-dessus à l'étape e2_-

Le composé de formule (XXIII) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'une base pour obtenir le composé de formule (II) attendue. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pn, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (I'hydrure de sodium par exemple) ou le ferr-butylate de potassium, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) ou un éther (tétrahydrofurane par exemple), à une température comprise entre -30*C et la température de reflux du solvant (étape ). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentrée dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan- 2-ol par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un

mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape h2).

Eventuellement, on prépare à l'étape j2 un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protecteur Prj selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci -après dans lequel m et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj et P sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 3

a3

A l'étape â2 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure aluminium et de lithium, I'hydrure de diisobutylaluminiu , le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diethylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 4

O-Pr.

I '

Pr ₂ -O-(CH ₂ ) _m -C-CH ₂ -NH ₂ (XXI) Ar,

a4

OH

I

Pr ₂ -O-(CH ₂ ) _m -C-CH ₂ -NH ₂ (XXIV)

Ar, b4

A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Pr _j du composé de formule (XXI), obtenu à l'étape d2 du SCHEMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.

Le composé de formule (XXIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le U'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d une base telle que la triéthylamine, la N.N-diisopropyléthylamine, la N- méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1.2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un

éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-diméthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -60°C et la température ambiante.

Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape ç4) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R j )-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arj et Rj sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj est tel que défini ci-dessus.

SCHEMA 5

H _χ O (XVII)

C

Ar,

a5

R,-NH-CH-CN (XXV) Ar, b5

T t Boc-N-CH-CN (XXVI)

Boc-N-R.

Pr,-O-(CH ₂ ) _m -C-CN (XXVII)

Ar,

d5_ r

Boc-N-R,

I

Pr,-O-(CH ₂ ) _ra -C-CH ₂ -NH ₂ (xxviπ)

Ar, e5

NH-R,

HO •(CH. .-C- CH ₂ -NH ₂ (XXIX)

Ar 1 f5

(II) : -A- = -N(R,)-CO-CO- E = H

u5

Ύ O

R, C - O

N

(II) -A- = -N(R,)-CO-CO- E = Pr,

A l'étape a5 du SCHEMA 5, la préparation d'un composé α-ammonitrile de formule (XXV) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) selon la méthode

décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 21 (41), 4583-4586 et en utilisant une a iné de formule H2N-R .

Le groupe amino du composé de formule (XXV) est protégé à l'étape ] par un groupe N-protecteur tel que le ferr-butoxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle par exemple selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe ferf-butoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus.

Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est traité à l'étape ç par une base forte pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal-(CH2) _m -O-Prι pour obtenir un composé de formule (XXVII). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape & du SCHEMA 2.

Le dérivé nitriie de formule (XXVII) est réduit à l'étape c selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'aminé primaire de formule (XXVIII).

On élimine à l'étape ç5 le groupe O-protecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule (XXVIII) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacetique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre O'C et la température de reflux du mélange réactionnel.

A l'étape f£, la préparation du composé de formule (II) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi et

Y. Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 21, Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXIX) avec l'oxalate de diéthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

Eventuellement, on prépare à l'étape g un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protecteur Pτ\ selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rι)-CH2-CH2~ et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, R _j et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.

SCHEMA 6

a6

-CH _i -CH -

b6

A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rj )-CO-CO- et E représente un groupe O-protecteur, obtenu à l'étape g£ du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1 ,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Eventuellement, on élimine à l'étape b6 le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R j )-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans lequel m, R] et Ar _j sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 7

NH-R.

!

HO- CH^-C-CKrNI^ (XXIX) Ar,

§7

NH-R.

I

Pr,-O-(CH ₂ ) _m -Ç-CH ₂ -NH ₂ (XXX)

Ar, b7

c7

R, ,0

N C II : -A- = -N(R _] )-CO ^{^} ι

I

HO-(CH ₂ ) _m -C NH E = H

CH,

Ar,

A l'étape al, l'hydroxyle du composé de formule (XXIX), obtenu à l'étape e > du SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

A l'étape ^7, le composé de formule (XXX) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1 , l'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de ?-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane

par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -60°C et 60°C.

Eventuellement, on prépare à l'étape ç7 un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O- OH-2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 8 ci-après dans lequel m et Ar \ sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 8

a8

-CH ₂ -

b8 i

-CH--

A l'étape a8 du SCHEMA 8, on fait réagir un composé de formule (XXIV) avec une solution aqueuse de formaldehyde dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur.

Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape b pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (XI) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans les publications suivantes :

- J. Chem. Soc, 1937, 1523-1526 ;

- J. Chem. Soc, 1938, 400.

On peut également préparer les composés de formule (XI) selon le SCHEMA 9 ci-après dans lequel n et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Bz représente le radical benzyle.

SCHEMA 9

(XXXIII)

e9

(XXXV) f9

(XI)

A l'étape a£ du SCHEMA 9, l'atome d'azote de la pipéridine de formule (XXXI) est protégé par un groupe benzyle selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Le groupe carboxy en position 4 de la pipéridine de formule (XXXII) ainsi obtenue est réduit à l'étape &£ pour obtenir le composé de formule (XXXIII) substitué en position 4 par un groupe hydroxyméthyle. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans le THF ou le complexe borane-diméthylsuifure, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, I'éther diéthylique, le 1,2- diméthoxyéthaπe ou le dichlorométhane à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On peut également obtenir le composé de formule (XXXIII) à partir du composé de formule (XXXI) par réduction du groupe carboxy (étape ç9), puis protection de l'azote de la pipéridine de formule (XXXIV) obtenue (étape d9) selon les méthodes citées précédemment.

A l'étape e9, le composé (XXXIII) est mis en réaction avec du chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base telle que la triéthylamine pour obtenir le composé de formule (XXXV) cyclisé sous forme d'ammonium quaternaire. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le toluène, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.

Le composé (XXXV) est déprotégé à l'étape £9 selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On obtient ainsi les composés de formule (XI) attendus.

Les pipéridiπes de formule (XXXI) sont connues ou préparées selon des méthodes connues telles que celles décrites dans la demande internationale WO 94/26735.

De façon particulière, on peut préparer un composé de formule (XXXI) dans laquelle n = I par hydrolyse acide d'une pipéridine correspondante substitutée en position 4 par un groupe cyano, elle-même obtenue par réaction d'une 4- cyanopipéridine avec un halogenure de formule A -CTLj-Hal en présence d'une base telle que la diisopropylamidure de sodium.

La 4-cyanopipéridine est obtenue par réaction de l'isonipécotamide avec de l'oxychiorure de phosphore.

Les énantiomères des composés selon l'invention, de formule :

Am-(CH ₂ ) _m -C*-CH ₂ -N-T (I*)

Ar, dans laquelle :

- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+) ou (-) déterminée ;

- Am, m, Arj, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.

La résolution des mélanges racemiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racemiques à partir d'un composé de formule (II) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (II). Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CFB-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule :

(XXXVI) dans laquelle m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XVI). Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou

-O-CH2-CH2- ou -O-Œb-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule :

OH Pr ₂ -O-(CH ₂ ) _m -C-€H ₂ -NH ₂ (XXIV)

Ar, dans laquelle m et Ar sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci -dessus.

Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule :

₂ -CH ₂ -

dans laquelle m et A i sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rι)-CO- ou -N(Rχ)-CO-CO- ou -N(Rι)-CH2-CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un ' composé intermédiaire de formule :

NH-R.

I HO-(CH ₂ ) _ΠI - H ₂ -NH ₂ (χχιχ)

Ar, dans laquelle m, Arj et Rj sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Lorsque le dédoublement des racemiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (XXXVI), (XXTV), (XXIX) ou (II) [-A- = -O-CH2-CH2- et E = H] celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteurs.

L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :

1) La liaison de [*2 i] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NKj des cellules lymphoblastiques humaines.

2) La liaison [*~5i] His-NK^ aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat.

3) La liaison [l~5j] His [MePhe ⁷ ] NKg aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 222, 90-95).

Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413).

Les composés selon l'invention présentent généralement une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki de préférence inférieure à 10~°M.

Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule (I) ci -dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculairc et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthyiparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0.5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2.5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.

Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques, des antiinflammatoires, des antiémétiques, des agents de chimiothérapie.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative :

- douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que rostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,

- les inflammations telles que les inflammations neurogéniques, les maladies inflammatoires chroniques, par exemple, les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites rhumatoïdes, les fibrosites, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, l'incontinence, la cystite, l'urétrite, la néphrite, les maladies ophtalmiques telle que la conjonctivite, la vitréorétinopathie, les maladies cutanées telles que les dermatitcs de contact, les dermatites atopiques, l'urticaire, l'eczéma, le prurit, les brûlures, notamment les coups de soleil,

- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, le diabète, le lupus, les réactions de rejet après transplantation,

- les cancers du poumon à petite cellule, les maladies de demyélination telles que la sclérose multiple ou la sclérose latérale amyotrophique, - les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, les troubles de la vigilance, de l'humeur, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, l'alcoolisme, le syndrome de Do n et la chorée d'Huntingtoπ ainsi que les maladies neurodégénératives, les désordres somatiques liés au stress,

- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements de toutes origines, colon i itable, ulcères gastriques et duodénaux, ulcères oesophagiques, diarrhées, hypersécrétions,

- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires, les maladies circulatoires dues à une vasodilatation, les maladies de Reynauld, les fibroses, les maladies du collagène,

- les troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, en particulier ceux qui sont occasionnés par la douleur ou le stress. La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.

Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :

Me, OMe : méthyle, méthoxy

Et, OEt : éthyle, éthoxy EtOH : éthanol

MeOH : méthanol

Ether : éther diéthylique

Ether iso : éther diisopropylique

DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde

DCM : dichlorométhane

THF : tétrahydrofurane

AcOEt : acétate d'éthyle

Na2Cθ3 : carbonate de sodium NaHCθ3 : hydrogénocarbonate de sodium

NaCl : chlorure de sodium

Na2S04 : sulfate de sodium

MgSÛ4 : sulfate de magnésium

NaOH : soude HC1 : acide chlorhydrique

TFA : acide trifluoroacetique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther

KCN : cyanure de potassium

Na2S2θ5 : métabisulfite de sodium DBU : l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène

NH4CI : chlorure d'ammonium

F : point de fusion

TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT)

RMN : résonnance magnétique nucléaire δ : déplacement chimique s : singulet se : singulet élargi d : doublet t : triplet qd : quadruplet mt : multiplet m : massif

PREPARATIONS

Préparation 1.1. 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthy l]-tétrahydro-2H- l,3-oxazin-2-one. A) 2-(3,4-dichlorophéπyl)-4-(tétrahydroρyran-2-yloxy)butane nitrile.

On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (à

80 % dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétoπitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -20 ^* C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de l-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml de

THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éiuant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxymcthyl)-4-(tétrahydropyra n-2-yloxy) butanenitrile.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau, 0,3 g de

DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution

saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyr an-2-yloxy) butylamine. On hydrogène pendant 5 heures à 40 ^* C et à pression atmosphérique un mélange de

17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raney® dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.

D) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthy l]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one.

On refroidit à -70'C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jet du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit. On obtient au total 4,5 g du produit attendu. Préparation 1.2 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tctrahydropyran-2-yloxy)propyl ]-tétrahydro-

2//-l,3-oxazin-2-one. A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanen itrile.

A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 20*C et goutte à goutte une solution de 50,8 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20*C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de l-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution de 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide les solvants. On

chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyr an-2-yloxy) pentanenitrile.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau, 0,35 g de DBU dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de

NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyr an-2-yloxy) pentylamine.

On hydrogène pendant 5 heures à 30°C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney ® dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.

D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propy i]-tétrahydro-2H- l,3-oxazin-2-one. On refroidit à -70°C 21 ,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g de triéthylamine dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 1.3

6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)é thyl]morpholin-3-one. A) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de

3,4-dichlorobenzaldéhyde, 90 g de Na2S2θ5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à 0°C le

mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-dichloroρhényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acéton itrile.

On refroidit à 0°C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acide /.-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaΗC03, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à 0°C dans le pentane, F = 61°C.

C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy)butanenitrile. On refroidit à -60°C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite à -60°C, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/ AcOEt ( 100/5 ; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényI)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy)butylamine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney® dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de ( 100/1 ; v/v) à ( 100/3 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. E) N-(2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2- hydroxybutylamine. On refroidit à -60°C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente,

4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de

5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyi)morpholin-3-one.

On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH ION et 10 ml de DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange

DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d$ δ : 2,05 ppm : mt : 2H 3,0 à 4,4 ppm : m : 6H 4,5 ppm : t : 1H

7,3 à 8,3 ppm : m : 4H G) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthy l]morpholin-3-one.

On refroidit à 0°C une solution de 1 ,7 g du composé obtenu à l'étape précédente,

0,003 g d'acide /?-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaΗCθ3 _> à l'eau, sèche sur

Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH ( 100/2 ; v/v). On obtient 1 ,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.4

6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin -3-one.

On chauffe à 130 ^C C pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2CO3 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat.

On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2,

à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1 ,4 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 δ : 2,45 ppm : mt : 2H

3,75 ppm : système AB : 2H 3,9 à 4,5 ppm : m : 4H 7,4 à 7,9 ppm : m : 8H 8,25 ppm : se : IH On peut également obtenir ce composé en suivant les trois étapes du procédé décrit ci-après. A') Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.

Ce composé est décrit à l'étape A de la Préparation 1.7. B') N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2 - hydroxybutylamine.

On refroidit à 0°C une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,3 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 22 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3- one.

On refroidit à - 10°C une solution de 22 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 600 ml de THF, ajoute 1 1 ,42 g de t -butylate de potassium et laisse sous agitation jusqu'à dissolution complète. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther. Préparation 1.5 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)mo holine.

On chauffe à 60°C une suspension de 1 ,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1 ,5 ml d'eau, 1 ,5 mi de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Célite® les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide

la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu.

Préparation 1.6

2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine. A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy) pentanenitrile.

On refroidit à -60°C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite à -60°C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3- bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane. B) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy)pentylamine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raney® dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2 -(tétrahydropyran-2- yloxy)pentylamine.

On refroidit à 0°C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2 -hydroxy pentylamine.

A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de

DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHC03, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur

silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH ION. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 130-132°C.

F) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.

On chauffe à 60°C une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite ® les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d^ δ : 0,8 à 2,2 ppm : m : 4H

2,5 à 3,7 ppm : m : 8H 4,3 ppm : t : 1 H 7,2 à 7,7 ppm : m : 3H Préparation 1.7 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2 -one.

A) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-d.chlorophényl)-2-hydroxybutylamine.

A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.3 dans 50 ml de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther.

On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 200-204°C.

B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2 -one.

A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 ,4 g de l '-carbonyldiimidazσle, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 50°C

pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg δ : 2,6 ppm : mt : 2H

3,75 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H 7,4 à 7,8 ppm : m : 8H 7,9 ppm : s : 1H

Préparation 1.8

6-(3,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-6-[2-(tétrahydropyran- 2-yloxy)éthyl]pipérazin- 2,3-dione.

A) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile. On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et

9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'EtOH et chauffe à 40°C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther jusqu'à pH ≈ 1 , puis de l'acétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172°C.

B) 2-(r rr-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényi)ac� �tonitrile.

A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-t -butyl dicarboπate et chauffe à 60°C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(/βrr-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophén yl)-4-(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile.

A une suspension de 1 ,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25°C, une solution de 1 1, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de l-bromo-2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml de DMF et chauffe à 60°C pendant

4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) 2-(rer/-ButoxycarbonyI-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophény l)-4-(tétrahydro pyran-2-yloxy)butylamine.

On hydrogène à 30°C et à pression atmosphérique un mélange de 13,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel de Raney®, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-2-(méthylamino)butylamine . On chauffe à 70°C pendant 1 heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCI concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 240°C (déc). F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)- l-méthylpipérazin-2,3-dione.

A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous vide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260°C. G) 6-(3,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyI]pipérazin- 2,3-dione. A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de

DCM, on ajoute 0.1 g d'acide -toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de

3,4-dihydro-2H-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % de Na2Cθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7 ; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.9

2-(3,4-dichlorophényl)-l-méthyl-2-[2-(tétrahydropyran- 2-yloxy)éthyl]pipérazine.

A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.10 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophéπyl)morpholin-3 -one.

A) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.

On chauffe à 50 ^* C une solution de 80,2 g de Na2S2Û5 dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzaldéhyde, laisse 1 heure sous agitation à 50*C et une nuit à TA. On refroidit à 0 ^* C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétoni trile. On refroidit à 0 ^* C une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente,

0,2 g d'acide -to uènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2Cθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy) butanenitrile. On refroidit à -60 ^* C 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à

l'étape précédente dans 250 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60*C. On ajoute ensuite à -60*C, goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2- bromoéthylc dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur

Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 -yloxy)butylamine. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney® dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.

A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de

MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 202-204*C.

F) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2 -hydroxybutylamine. On refroidit à 0'C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente,

7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétylc dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/ AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

G) 6-[2-(Benzoyioxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3- one. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2CO3 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre. On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg

δ : 2,35 ppm : mt : 2H

3,65 ppm : système AB : 2H 3,8 à 4,35 ppm : m : 4H 7,1 à 7,8 ppm : m : 8H 8,2 ppm : se : 1H

Préparation 1.11

2-(3,4-Difluorophéπyl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.

A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml de

THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspension de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu.

Préparation 1.12

5-{2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidi n-2-one. A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de l,r-carbonyldiimidazolc, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50*C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.

Préparation 1.13

5-(3,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-5-[2-(tétrahydropyran- 2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.

A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran -2-yloxy) butylamine.

On chauffe à 60*C pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide -toluènesulfonique monohydrate,

2,1 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout de NaOH concentré, extrait à l'éther,

lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) 5-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyI] imidazolidin-2-one. A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de

1 ,2-dichloroéthane on ajoute 1,6 g de I , l '-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 60°C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur M Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.14

6-[3-(Benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichiorophényl)morpholin -3-one. On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans 100 ml de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au

DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1 ,3 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg δ : 1 , 1 à 2.3 ppm : m : 4H 3,65 ppm : système AB : 2H

3,8 à 4,4 ppm : m : 4H 7,2 à 8,05 ppm : m : 8H 8,2 ppm : s : 1 H Préparation 1.15 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3- one, isomère (-).

A) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (+).

On chauffe à reflux une solution de 41 g d'acide L-(+)-tartrique dans 1200 ml de

MeOH, puis ajoute en une seule fois une solution de 81 ,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, sous forme de base libre, dans 200 ml de MeOH et laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 42.5 g du sel d'acide tartrique.

20 α~ = + 36,2° (c = 1 ; DMF)

On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1450 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. = ^{+ 38} ' ⁹ ° ^{(c = l ; DMF)}

On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute 40 ml d'une solution de Na2CÛ3 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur M Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 100,5-100,6°C. α ² ° = + 42,5° (c = 1 ; MeOH)

B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2 -hydroxybutylamine, isomère (+). On refroidit à 0°C une solution de 23,5 g du composé obtenu à l'étape précédente,

8, 1 g de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 8,3 g de chlorure de chloroacétyle dans 50 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation à 0°C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 24,8 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane. α ² ^ = + 26, 1° (c = 1 ; MeOH)

C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3- one, isomère (-).

On refroidit à 0°C une solution de 23,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 ml de THF, ajoute 13,7 g de / -butylate de potassium et laisse 15 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de ( 100/1 ; v/v) à ( 100/1,5 ; v/v). On obtient 14,5 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane.

Préparation 1.16

6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)moφhoiin -3-one, isomère (+). A) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (-).

On concentre sous vide les jus d'essorage et de lavage obtenus à la cristallisation puis à la recristallisation du sel d'acide tartrique préparé à l'étape A de la Préparation 1.15. On traite le résidu par une solution de Na2Cθ3 à 10 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4, évapore sous vide le solvant et obtient 49 g d'amino- alcool sous forme d'un mélange d'isomères. On dissout l'amino-alcool dans 120 ml de

MeOH et ajoute en une seule fois cette solution à une solution, chauffée à reflux, de 24,1 g d'acide D-(-)-tartrique dans 730 ml de MeOH. On laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 40,7 g du sel d'acide tartrique. On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1445 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute une solution de Na2C03 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 102*C. α ² ^ ₌ -40,5 ^e (c = 1 ; MeOH)

B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluoroρhényl)- 2- hydroxybutylamine, isomère (-).

On refroidit à -30*C une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente, 13 ml de triéthylamine dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 15 minutes sous agitation. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl IN, par une solution de Na2C03 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 28,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 63*C. α ² ° = -31,5* (c = 1 ; MeOH)

C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3- one, isomère (+). On refroidit à -30 ^* C une solution de 28,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF, ajoute en une fois 18,5 g de ferf-butylate de potassium et laisse 45 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel dans

1000 ml d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/éthcr iso, F = 92*C. α ₌ +8,2* (c = 1 ; MeOH)

Préparation 1.17

2-[2-(Benzoyloxy)éthyI]-2-(3,4-difluorophényl)moφholin e, isomère (-). A 100 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 12 g du composé obtenu à la Préparation 1.15 (isomère (-)) dans 75 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe 3 heures à reflux le mélange réactionnel, ajoute 40 ml d'une solution 1M de borane dans le THF et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On ajoute 80 ml de MeOH bouillant et continue le reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2C03 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 1,2 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.18 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényI)moφholine, isomère (+).

On chauffe à 60°C pendant 2 heures un mélange de 19,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.16 (isomère (+)) et 300 ml d'une solution 1M de borane dans le THF. On ajoute 60 ml de MeOH bouillant et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 10°C le mélange réactionnel, ajoute 50 ml d'une solution d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par 300 ml d'une solution de Na2Cθ3 à 10 %, ajoute 300 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation. Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.19 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-dichlorophényl)moφholine.

A 76 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 30 ml de THF, puis chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute goutte à goutte 30 ml de MeOH et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 0°C le mélange réactionnel, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2C03 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution de Na2C03 à 10 %, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5 g du produit attendu. Préparation 1.20

5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidi n-2-one, isomère (-).

On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.16 (isomère (-)), 2,2 g de l,r-carbonyldiimidazole dans

40 ml de DCM, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on lave deux fois le mélange réactionnel par une solution d'HCl IN, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,18 g de produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 147*C.

20 a = -62,2* (c = l ; DMF)

Préparation 1.21 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)mθφholine.

A 700 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF, on ajoute à TA et par portions 48 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 puis chauffe à 60*C pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte 150 ml de MeOH et poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10*C, ajoute 120 ml d'éther chlorhydrique et abandonne une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 600 ml d'une solution saturée de Na2Cθ3 et 500 ml d'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. Après décantation on lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 400 ml de propan-2-ol, ajoute 15 g d'acide fumarique, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 400 ml d'une solution à 10 % de Na2Cθ3, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 22 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.22

5-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin e. A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.7 (sous forme de base libre) dans 100 ml de THF on ajoute 4 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau puis chauffe à reflux pendant 30 minutes et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg : δ : 2,4 ppm : mt : 2H ; 3,2 ppm : mt : 2H ; 3,8 à 5,0 ppm : m : 4H ; 7,0 à 8,0 ppm : m : 8H.

Préparation 1.23 5-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2- one, isomère (+).

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 1.20 à partir du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.15 (isomère (+)). α ² ^ = + 61* (c = l ; DMF).

Préparation 2.1

Méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1]heptane.

A) l-Benzyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.

A une suspension de 100 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4- phénylpipéridine dans 600 ml d'eau, on ajoute 106 ml d'une solution à 30 % de NaOH puis on refroidit la solution obtenue à 5 ^# C, ajoute goutte à goutte une solution de 47,6 g de bromure de benzyle dans 100 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On évapore sous vide l'acétone, amène le pH de la phase aqueuse restante à 9,5 par ajout d'une solution concentrée d'HCl, puis ajuste à pH = 8,5 par ajout d'une solution d'HCl 2N. On essore le précipité formé et le lave à l'eau puis à l'acétone. On obtient 70 g du produit attendu, F = 286*C.

B) 1 -Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.

On refroidit à 5*C une suspension de 70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF, ajoute rapidement 237 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 1 heure. On rajoute ensuite 474 ml d'une solution IM de borane dans le THF et poursuit le reflux pendant 3 heures. On ajoute, à chaud et en

30 minutes, 100 ml de MeOH puis, à chaud et en 30 minutes, 150 ml d'une solution concentrée d'HCl. Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution à 30 % de NaOH, extrait par un mélange éther/THF, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4, et évapore sous vide les solvants. On obtient 16 g du produit attendu après deux cristallisations dans le cyclohexane, F = 127*C.

On peut également obtenir ce composé en suivant les deux étapes du procédé décrit ci-après. A') Chlorhydrate de 4-(hydroxyméthyl)-4-phéπylpipéridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 10,25 g de »-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine et 150 ml d'une solution IM de borane dans le THF.

On ajoute, à chaud et en 20 minutes, 30 ml de MeOH, puis, après refroidissement à TA, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide les solvants, reprend le résidu par de l'acétone chaud et laisse en cristallisation. On essore les cristaux formés et les lave à l'acétone puis à l'éther. On obtient 11,1 g du produit attendu, F = 263*C.

B ¹ ) l-Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.

On chauffe à 40*C une solution de 20,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'eau et 200 ml d'acétone, ajoute 27 ml d'une solution à 30 % de NaOH puis, goutte à goutte, une solution de 17 g de bromure de benzyle dans 50 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation. On évapore l'acétone, dilue à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On reprend le précipité dans 800 ml de cyclohexane chaud, filtre un insoluble et laisse en cristallisation à TA. On obtient 19,3 g du produit attendu.

C) Méthanesulfonate de 4-phényl-l-beπzyl-l-azoniabicyclo[2.2.1]hcptanc.

On refroidit à 5 ^* C un mélange de 14,05 g du composé obtenu à l'étape B et 5,55 g de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 6,01 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 15 ml de DCM et laisse 15 minutes sous agitation à

TA. On concentre sous vide à 30 ^* C, extrait le résidu avec 500 ml d'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 19,1 g d'une huile que l'on dissout dans 180 ml de n-butanol et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu avec 150 ml d'acétone chaud et laisse sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé obtenu et le lave à l'éther. On obtient 16,85 g du produit attendu, F = 193*C.

D) Méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1]heptane.

On hydrogène pendant 4 heures, à 40*C et à pression atmosphérique, un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite®, lave à l'EtOH, et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu avec de l'AcOEt à chaud et laisse en cristallisation. On obtient 10,1 g du produit attendu après essorage, F = 130*C. EXEMPLE 1

Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phéπyl-l-azoniabicyclo[2.2 .1] hept- 1- yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-o ne, monohydrate, isomère (+).

A) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)-3-[3,5-bis( trifluorométhyl) benzyl]oxazolidin-2-one, isomère (+).

A une solution de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.23 (isomère (+)) dans un mélange de 50 ml de THF et 10 ml de DMF, on ajoute à TA 1,2 g de tert- butylate de potassium et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 2,7 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à 60*C pendant 6 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml de tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM. On obtient 3,6 g du produit attendu. B) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifl uorométhyl)benzyl] oxazolidin-2-one, isomère (+).

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,32 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 50 ml de MeOH et 5 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (982 ; v/v). On obtient 2,6 g du produit attendu. C) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-méthanesulfonyloxyéthyl]-3-[3 ,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]oxazoIidin-2-one, isomère (+).

On refroidit à 0 ^* C une solution de 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM, ajoute 1,14 ml de triéthylamine puis 0,62 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 10 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2. 1] hept-l-yI]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazoli din-2-one, monohydrate, isomère (+).

On chauffe à 80*C pendant 5 heures un mélange de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,6 g de méthanesulfonate de 4-ρhényl-l- azabicyclo[2.2.1]heptane et 1,7 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 1,46 g du produit attendu. ^α r? = ^{+ 25} ' ^8* ( ^{c = 1} > ^MeOH )-

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dô δ : 2,0 à 2,4 ppm : m : 4H

2.5 ppm : t : 2H 3,1 à 4,0 ppm : m : 10H

4.6 ppm : système AB : 2H 7,0 à 8,1 ppm : m : 11H

EXEMPLE 2

Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-l-azonia bicyclo[2.2.1] hept-l-yI]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]moφhol in-3-one.

A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4-[3,5-bis( trifluorométhyl) benzyl]moφholin-3-one.

On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2, 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de r_.r/-butylate de potassium dans 50 mi de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3.5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1 ,8 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d£ δ : 2,4 ppm : mt : 2H

4,05 ppm : système AB : 2H 4, 15 à 4,6 ppm : m : 4H 4,75 ppm : système AB : 2H

7,3 à 8,2 ppm : m : 1 1H

B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5-bis(trifl uorométhyI)benzyl] moφholin-3-one.

On laisse 30 minutes sous agitation à 0°C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 30 ml de

MeOH puis poursuit l'agitation pendant 1 heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 ,1 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d^ δ : 2,0 ppm : t : 2H

2,9 à 3,45 ppm : mt : 2H 3,9 ppm : système AB : 2H 4,2 ppm : système AB : 2H 4,45 ppm : t : 1 H 4,7 ppm : système AB : 2H

7,1 à 8,2 ppm : m : 6H

C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4- [3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]moφholin-3-one.

A une solution de 1 , 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange

réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2. 1] hept-l-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]moφhol in-3-one.

On chauffe à 80-100*C pendant 3 heures un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,67 g de méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1] heptane et 1 g de K2CO3 dans 2 mi de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCl, à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/5 ; v/v) à (100/7,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM chaud, verse sur du pentane et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dό δ : 2,0 à 2,7 ppm : m : 6H 3,0 à 4,05 ppm : m : 10H 4,2 à 5,0 ppm : m : 4H 7,2 à 8,2 ppm : m : 11H