1-OKCO-3-(1H-иHдOл-3-ил)-1,2,3,4-TETPAгидPOизOX иHOлиHы,

способы их получения, комбинаторная библиотека и

фокусированная библиотека

область техники

данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, к созданию новых комбинаторных и фокусированных библиотек, способам их получения и применения.

более конкретно, настоящее изобретение относится к новым l-oкco-3-(ш-индoл- 3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлинaм, комбинаторной и фокусированной библиотекам на их основе, а также способам их получения и применения.

предшествующий уровень техники

существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают l-oкco-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлинoвый фрагмент. достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы рrоus Sсiепсе (www.рrоus.сот), содержащую описание более 130 000 биологически активных соединений, среди которых более 150 веществ, представляют собой различные замещенные l-oкco-l,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлины, обладающие широким спектром активности, главным образом связанной с пептидомиметическими свойствами этой гетероциклической системы. особенно ярко эти своjаства проявляются у l-oкco-3-apил- l,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин-4-кapбoкcaмид oв, в ряду которых найдены потенциальные противоопухолевые агенты, способные вызывать апоптоз как посредством активации каспаз (соединение а [раrаrаjаsiпghаm, к., Gапglоff, A.R., Litvаk, J., Sреrапdiо, D. (сеlеrа Gепоmiсs) 3,4-Dihydroisoquinolin-l-one dеrivаtivеs аs iпduсеrs оf арорtоsis. WO 2004004727 Jапuаrу 15, 2004]), так и блокируя взаимодействие проапоптических полипептидов tвid и всl-хL (соединение в [каtаоkа, к., Shimizu, H., Nishitоbа, т., таkаhаshi, M. соmрошids hаviпg Bcl-2 iпhibitоrу асtivitу and screening mеthоd оf thе соmроuпds. JP 2003313168 Nоvеmbеr 6, 2003]). среди соединений этого класса найдены также эффективные антагонисты пептидэргического нейротензинового GрсR-рецептора NT-2, являющиеся потенциальными анальгетиками (соединение с [меiеr, H., Wirtz, S.- N., Griеbепоw, N., каlthоf, в., Sргеуеr, P. (вауеr AG) теtrаhуdrоisосliiпоliпеs, thеir production and thе usе thеrеоf аs апаlgеsiсs. US 2005049240, маrсh 3, 2005]),

и антагонисты HDM2, обладающие антиканцерогенными свойствами [L. Wеbеr, PCT/EP2006/002471, рubl. WO2006/097323 Sерtеmbеr 21, 2006].

следует отметить, что до настоящего времени были известны лишь несколько представителей азагетероциклов, включающих фрагмент l-oкco-з-(ш-индoл-з-ил)- 1,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлинa, а именно: 2-(4-xлopбeнзил)-3-(ш-индoл-3-ил)-l-oкco- l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота [L. Wеbеr, PCT/EP2006/002471, рubl. WO2006/097323 Sерtеmbеr 21, 2006], метиловый эфир l,2,3,4-тeтpaгидpo-3~(l- мeтил-ш-индoл-3-ил)-l-oкco-2-(мeтил или бeнзил)-4-изoxинoлинкapбoнoвoй кислоты [терентьев п.в. и др. XTC, 1980, (10), 1395-1397. коlеvа м. Et. Al. Gоdishпiс па Sоfiiskiуа Uпivеrsitеt "Sv. кlimепt оkhridskу", кhimiсhеski Fаkultеt, 1998, 90, 211-219; Stапоеvа е. еt. аl. Yzvеstiуа ро кhimiуа, 1981, 14(1), 63-67. [кhаimоvа M. Et. аl. соmрtеsRепdоs dеs sеапсеs dе l'асаdеmiе dеs Sсiепсеs, Sеriеs с. Sсiепспеs сhimiquеs, 1977, 285(10), 353-356.], метиловый эфир l,2,3,4-тeтparидpo-3-(l-мeтил-ш-индoл-3-ил)-l -oкco-2-этил-4- изохинолинкарбоновой кислоты [кhаimоvа M. Et. аl. соmрtеsRепdоs dеs sеапсеs dе l'асаdеmiе dеs Sсiепсеs, Sеriеs с. Sсiепспеs сhimiquеs, 1977, 285(10), 353-356.], метиловый эфир l,2,3,4-тeтpaгидpo-3-(l-мeтил-ш-индoл-3-ил)- l-oкco-2-(πpoπил или фeнил)-4-изoxинoлинкapбoнoвoй кислоты [терентьев п.в. и др. хгс, 1980, (10), 1395- 1397], l,2,3,4-тeтpaгидpo-3-(l-мeтил-ш-индoл-3-ил)- l-oкco-2-(мeтил, этил, пропил или бeнзил)-4-изoxинoлинкapбoнoвaя кислота [кhаimоvа M. Et. аl. соmрtеsRепdоs dеs sеапсеs dе l'асаdеmiе dеs Sсiепсеs, Sеriеs с. Sсiепспеs сhimiquеs, 1977, 285(10), 353-356.].

учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных l-oкco-3- (ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoл� �нoв, актуальным является разработка новых l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-из oxинoлинoв, комбинаторных и фокусированных библиотек, включающих эти соединения, способов их получения и применения.

в результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные азагетероциклы, включающие фрагмент l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4- тетрагидро-изохинолинов, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.

раскрытие изобретения

ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которой определено в данном разделе. азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы.

«Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.

«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано; гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NC(=O)-, G ¹ G ² NSO ₂ -, где G ¹ и G ²

независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G ¹ и G вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G ¹ и G ² 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет- бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. предпочтительными алкенильными группами являются: этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3- мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.

«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-о- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бyтeнилoкcи.

«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-о-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокс и, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NCC=O)-, G ¹ G ² NCC=S)-, G ¹ G ² NSO ₂ -, где G ¹ и G ² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G ¹ и G ² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G ¹ и G ² 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и

6

5 пиридилметилоксикарбонилметил. предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-о-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Aлкoкcи» означает алкил-о- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.

«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.

«Aминo гpyппa», означает G ¹ G ² N- группу, замещенную или незамещенную

((заместителем амино группы)) G и G , значение которых определено в данном разделе, например, амино (H ₂ N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Aминoкиcлoтa» означает натуральную _, аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β -аминогруппу.

примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты и могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.

«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.

«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, ш-2-oкcoxинoлинил,

2H-l-oкcoизoxинoлинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.

«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п.

«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы.

аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7, 8-тeтpaгидpoнaфт-г-ил и т.п.

«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилaлциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. представителями аннелированных гетероарилциклоалкенил ов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-ш-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7, 8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-ш- бенимидазолил и т.п.

«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть

окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-дигидpo-зH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидpo-ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3- дигидpo-ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-Nн- группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-Sо- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкилcyльфoнил» означает аралкил-Sог- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкoкcи» означает аралкил-о- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.

«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-о-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. примером аралкил-о-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.

арил может содержать один или более ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилoкcи» означает арил-о- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.

«Apилcyльфинил» означает арил-Sо- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилcyльфoнил» означает apил-SO ₂ - группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo.

«Apoилaминo» означает ароил-Nн- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители — алифатические или ароматические

2007/000116

10 радикалы, определенные в данном разделе. представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. « ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п — целое неотрицательное число). примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. в случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, reтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Aцилaминo» означает ацил-Nн- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединений, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2-фopмилбeнзoйнaя кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2~ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых даны в данном разделе.

«гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

«гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-о- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. представителями гетероаралкилокси групп являются 4-пиpидилмeтилoкcи, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.

«гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO ₂ -NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определены в данном разделе. предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы.

«гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «гeтepoциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой, как азот кислород сера. приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. гетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окисленными до N- оксида, S-оксида или S-диоксида. представителями гетероциклил ов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диoкcaн, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-о- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«гидpoкcиaлкил» означает но-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль амино гpyппы», «зaмecтитeль карбоксильный)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе. «3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определены в данном разделе. заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокс и, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NCC=O)-, G ¹ G ² NSO ₂ -, где G ¹ и G ² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил,

1 'у гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G и G вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G и G 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G G N-, G G NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. значение «зaмecтитeлeй aлкильныx» определено в данном разделе.

заместитель амино гpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил,

ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гехероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил .

«3aмecтитeль кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NC(=O)-aлкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. предпочтительными «зaмecтитeлями кapбoмaильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NC(=O)-aлкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. значение ((заместителей кapбaмoильныx» определено в данном разделе.

заместитель кapбoкcильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹ G ² N-, G ¹ G ² NC(=O)-aлкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. предпочтительными ((заместителями карбоксильными)) являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹ G ² N- алкил, G ¹ G ² NC(=O)-aлкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

00116

15

заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«3aмecтитeль циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио,

1 0 1 0 циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G G N-, G G N- алкил-, G ^r G ² NC(=O)- или G ¹ G ² NSO ₂ -, где G ¹ и G ² представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или

1 0 1 0 заместитель G G N-, в котором один из G и G может быть ацил или ароил, а значение другого из G ¹ и G ² определено выше, или «зaмecтитeлями циклической cиcтeмы» являются G ¹ G ² NC(^O)- или G ¹ G ² NSO ₂ -, в котором G ¹ и G ² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G ¹ и G ² 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. предпочтительными «зaмecтитeлями циклической cиcтeмы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G G N-. если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «зaмecтитeль циклической системы)) может иметь значение метилен (CH ₂ =), оксо (O=) или тиоксо (S=).

«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например,

трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный C _1- C ₇ алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C ₁ -C ₇ алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметоксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.

1 о

«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы G G N-, в

1 'у котором один из G и G представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G ¹ и G ² представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

«инepтный заместителе (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая C ₁ - C ₇ алкил, C ₂ - C ₇ алкенил, C ₂ - C ₇ алкинил, C ₁ - C ₇ алкокси, C ₇ — C ₁₂ аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C ₇ - C ₁₂ гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C ₇ - C ₁₂ алкарил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C ₂ - C ₁₂ алкоксиалкил, C ₂ - C ₁₀ алкилсульфинил, C ₂ - C ₁₀ алкилсульфонил, (CH ₂ ) _m -O-( C ₁ - C ₇ алкил), -(CH ₂ ) _H1 -N(C ₁ - C ₇ aлкил) _n , арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и п имеют значение от 1 до 7. предпочтительными «инepтными заместителями)) являются C ₁ - C ₇ алкил, C ₂ - C ₇ алкенил, C ₂ - C ₇ алкинил, C ₁ - C ₇ алкокси, C ₇ - C ₁₂ аралкил, C ₇ — C ₁₂ алкарил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкил, C ₃ — C ₁₀ циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C ₁ - C ₇ алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH ₂ ) _m -O-( C ₁ - C ₇ алкил), -(CH ₂ ) _m -N(C ₁ - C ₇ aлкил) _n , арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Kapбaмoил» означает G ¹ G ² NCC=O)- группу. карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» G ¹ и G ² включая

алкенил, алкил, арил, гетероарил, rетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «зaмecтитeля циклической cиcтeмы», по крайней мере, одну карбамоильную группу. значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической системы)) и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе. «Kapбoкcи» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.

«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. в случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух - разнообразные конденсирование системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). алициклы могут быть «нacыщeнными», например как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например как тетралин.

«Koмбинaтopнaя библиотека)) означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Meтилeнoвый радикал)) означает -CH ₂ - группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.

«Heapoмaтичecкий цикл)) (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту не нуклеиновой природы (соdоп). примерами ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины, 2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.

«Heoбязaтeльнo замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированной цикл, значения которых определены в данном разделе.

«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

«1,3-пpoпилeнoвый paдикaл» озачает -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает G ¹ G ² NSO ₂ - группу, замещенную или незамещенную заместителем амино гpyппы» G ¹ и G ² , значения которых определены в данном разделе.

«Cyльфoнил» означает G ³ -SO ₂ - группу, в которой G ³ представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,

аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).

«Tиoкapбaмoил» означает G ¹ G ² NC(=S)- группу. карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй тиoкapбaмoильныx» G ¹ и G ² , включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«циклoaлкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. циклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или G ¹ G ² N, значение которых определено в данном разделе.

«циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

«циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-о- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

«фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и

трагакант, а также смеси этих веществ. защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. в частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты,

бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. к металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. в качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). к таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. в качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. «фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку.

«1,2-этилeнoвый paдикaл» означает -CH ₂ -CH ₂ - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, включающие фрагмент l-oкco-3-(ш-индoл-зил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-из oxинoлинa, способ их получения и применения.

7 000116

22

поставленная цель достигается l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo- изoxинoлин-4-кapбoнoвыми кислотами общей формулы 1:

где: R ¹ , R ² , и R ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из группы водорода, алкила; R ³ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино группой, за исключением 3-(ш-индoл-3-ил)-l-oкco-l,2,3,4-тeтpaгидpo-2-(4 -xлopбeнзил)- изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты, 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpo-з -( 1 -метил- 1 H-индoл-3-ил)- 1 - oкco-2-(мeтил, этил, пропил или бeнзил)-4-изoxинoлинкapбoнoвoй кислоты.

согласно изобретению более предпочтительными l-oкco-з-(ш-индoл-з-ил)- l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвым и кислотами являются циc-l-oкco-3-(ш- индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин- 4-кapбoнoвыe кислоты общей формулы 1.1 или тpaнc-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaги� �po-изoxинoлин-4-кapбoнoвыe кислоты общей формулы 1.2:

где: R ¹ , R ² , R ³ и R ⁴ имеют вышеуказанное значение.

поставленная цель достигается также 4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)- 1,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлинaми общей формулы 2:

где: R ¹ , R ² , R ³ и R ⁴ имеют вышеуказанное значение;

R ⁵ и R ⁶ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ари л алкиламино, или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

согласно изобретению более предпочтительными 4-кaρбaмoил-l-oкco-3-(ш- индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлинa ми являются циc-4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш- индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин� � общей формулы 2.1 и тpaнc-4-кapбaмoил- l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-из oxинoлины общей формулы 2.2:

где: R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ имеют вышеуказанное значение.

согласно изобретению l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-из oxинoлин-4- карбоновые кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 получают взаимодействием индoл-3- илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя по схеме 1.

где: R ¹ , R ² , R ³ и R ⁴ имеют вышеуказанное значение.

согласно изобретению 4-кapбaмoил-l -oкco-3-(ffi-индoл-3-ил)-l ,2,3,4-тeтpaгидpo- изохинолины общей формулы 2, 2.1 или 2.2 получают из l-oкco-з-(ш-индoл-з-ил)- l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1, 1.1 или 1.2, превращением последних в соответствующие производные общей формулы 5(a,b,c),

например, под действием хлористого тионила в хлорангидриды или под действием карбодиимидазола в имидазолиды, и последующим взаимодействием этих производных 5(a,b,c) с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя.

5а 5b 5с где: R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ имеют вышеуказанное значение; R ⁸ представляет собой Cl или 1-имидaзoлил.

объектом данного изобретения является также комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-кapбaмoил-l- oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изox инoлинoв общей формулы 2.

объектом данного изобретения является также фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, один 4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тe тpaгидpo-изoxинoлин общей формулы 2.

лучший вариант осуществления изобретения

ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки и испытаний их биологической активности. структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализов. представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

пример 1. общий способ получения l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4- тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1, 1.1, 1.2 и их комбинаторной библиотеки.

к раствору 0,49 мол индoл-3-илмeтилeнaминa 3 в 1 л ацетонитрила прибавляют при перемешивании 0,49 мол гомофталевого ангидрида 4 при температуре не выше 50 ⁰ C. полученный раствор перемешивают 1 час, охлаждают до 10-15 ⁰ C, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. получают с выходом 55-75% l-oкco-3-(ш-индoл- 3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбo� �oвyю кислоту общей формулы 1, представляющую собой смесь цис-изомера 1.1 и транс-изомера 1.2, которую разделяют

на отдельные изомеры перекристаллизацией или превращают в транс-изомер кипячением в уксусной кислоте, в том числе: l-oкco-2-(бeнзo[l,3]диoкcoл-5-ил)-3-(ш-индoл- 3-ил)- l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1 (1), LCMS т/z 441 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 13.27 - 12.21 br.s. (IH); [10.98 s.,(A), 10.90 br.s., (B)], (IH); [8.10 d (J = 7.3 Hz), (A) ₅ 8.00 br.s., (B)], (IH); 7.70 - 6.60 m (HH); 5.99 s (2H); [5.50 s (в), 5.33 d (J= 5.8 Hz), (A)], (IH); [5.30 d (J = 15.4 Hz) (в), 5.21 d (J = 15.4 Hz), (A)], (IH); [4.60 d (J = 5.8 Hz), (а), 4.15 s (B)], (IH); [3.80 d (J = 15.4 Hz), (в), 3.72 d (J = 15.4 Hz), (A)] , (IH). {а : в ~ 80 : 20}; циc-l-oкco-2-мeтил-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4~т eтpaгидpo~ изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(1), выход 56%, т.пл. 221-223 ⁰ C, LCMS т/z 321(M+1), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 13.03-11.86 br.s. (IH); [10.70 s (а ^* ), 10.60 s (в ^** )], (IH); [8.07 d (J = 7.3 Hz), (а), 7.99 br.s., (B)] (IH); 7.67 d (J - 7.3 Hz), (IH), 7.56- 7.32 m (3H); [7.28 d (J = 7.3 Hz) (а), 7.14 br.s.(B)] (IH); 7.02 t (J = 7.3 Hz) (IH); 6.96 t (J =

7.3 Hz), (IH); 6.62 s (IH); [5.52 s (в), 5.42 d (J = 5.5 Hz) (A)], (IH), [4.58d (J = 5,5 Hz) (а),

4.04 s (B)], (IH); [3.15 s (в), 3.01 s (A)], (3H) {A:B ~ 93 : 7}; циc-l-oкco-6,7-димeтoкcи-2- мeтил-3-(l -мeтилиндoл-3-ил)-l ,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(2), LCMS т/z 395(M+1), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.84 - 12.10 br.s. (IH); 7.60 - 7.47 m (2H); 7.25 d (J = 7.8 Hz), (IH); 7.20 s (IH); 7,10 t (J = 7.8 Hz), (IH); 7.02 t (J = 7.8 Hz), (IH); 6.58 s (IH); [5.46 s (в), 5,37 d (J = 5.5 Hz), (A)], (IH); 4.49 d (J = 5.5 Hz), (а), (IH); 3.91 s (3H); 3,83 s (3H); 3.67 s (3H); 2.96 s (3H). {а : в ~ 97 : 3}; циc-l-oкco-2-(4- димeтилaминoбeнзил)-3 -(I H-индoл-3 -ил)- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(3), LCMS т/z 440 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.67 - 12.05 br.s. (IH); 10.67 s (IH); 8.16 d (J - 7.3 Hz), (IH); 7.68 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.54 - 740 m (2H); 7.37 d (J = 7.3 Hz) (IH); 7.28 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.13 d (J = 7.8 Hz), (2H); 7.02 t (J = 7.3 Hz), (IH); 6,96 t (J = 7.3 Hz), (IH); 6.67 d (J = 7.8 Hz), (2H); 6.56 s (IH); 5.43 d (J = 14.7 Hz), (IH); 5.43 d (J = 14.7 Hz), (IH); 5.32 d (J = 5.7 Hz), (IH); 4.40 d (J - 5.7 Hz), (IH); 3.49 d (J = 14.7 Hz), (IH); 2.97 s (6H). {а : в ~ 100 : 0}; циc-l-oкco-2-циклoпeнтил-3-(ш-индoл-3- ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнo вaя кислота 1.1(4), LCMS т/z 375 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.84 br.s. (IH); 10.79 s. (IH); 8.07 d (J = 7.2 Hz), (IH); 7.63 d (J = 7.2 Hz), (IH); 7.56 - 7.40 m (3H); 7.28 d (J = 7.9 Hz), (IH); 7.04 1 (J = 7.2 Hz), (IH); 6.98 t (J = 7.2 Hz), (IH); 6,44 d (J - 2.4 Hz), (IH); 5.49 d (J = 5,1 Hz), (IH); 4.71 сикстет (J = 8.3 Hz)m (IH); 4.67 d (J - 5.1 Hz), (IH); 1.90 - 1.25 т (8H). {а : в = 100 : 0}; циc-l-oкco-2-

^* здесь и далее (а) отмечен сигнал цис-изомера. здесь и далее (в) отмечен сигнал транс-изомера

циклoпpoпил-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpa� �идpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(5), LCMS т/z 347 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.76 br.s. (IH); 10.85 s (IH); 8.04 d (J = 7.5 Hz), (IH); 7.70 d (J = 7.5 Hz), (IH); 7.62 - 7.50 т., (2H); 7.46 t (J - 7.5 Hz), (IH); 7.30 d (J = 7.9 Hz) ₅ (IH); 7.05 t (J = 7.3 Hz), (IH); 6.98 t (J = 7.3 Hz), (IH); 6.45 d (J = 2.3 Hz), (IH); [5.55 s (в), 5.45 d (J = 5.5 Hz) (A)], (IH); [4.72 d (J = 5.5 Hz) (а), 4.21 s (B)], (IH); 2.49 т (IH); 0.98 - 0.56 т (4H). { а : в ~ 95 : 5}; циc-l-oкco-2-(2-мeτoкcибeнзил)-3- (ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтparидpo-изoxинoли н-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(6), LCMS т/z 427 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.74 br.s. (IH); 10.94 s (IH); [8.08 d (J = 7.3 Hz) ₅ (а), 8.04 br.s.(B)], (IH); 7.69 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.56 1 (J = 7.3 Hz), (IH); 7.49 1 (J = 7.3 Hz), (IH); 7.38 - 7.16 m (4H); 7.12 - 6.82 m (4H); [ 6.66 s (B) ₅ 6.61 d (J = 2.4 Hz) ₅ (A)], (IH); [5.57 s (в), 5.46 d (J = 5.7 Hz) ₅ (A)], (IH); [5.11 d (J = 15.8 Hz) (в), 5.02 d (J = 15.8 Hz)], (IH); [4.68 d (J = 5.7 Hz), (а), 4.16 s (B)], (IH); [4.07 d (J = 15.8 Hz). (в), 3.98 d (J = 1-5.8 Hz), (A)], (IH); [3.75 s (а), 3/70 s (B)], (3H). {а : в ~ 95 : 5}; циc-l-oкco-2-(3- этoкcипpoпил)-3-(lH-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтp aгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.1(6), LCMS т/z 393 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.73 br.s. (IH); 10.90 s., (IH);

8.03 d (J = 7.5 Hz) ₅ (IH); 7.68 d (J = 7.5 Hz) ₅ (IH); 7.60 - 7.38 m (3H); 7.30 d (J = 7.7 Hz) ₅ (IH); 7.23 t (J = 7.5 Hz) ₅ (IH); 7.04 t (J = 7.7 Hz) ₅ (IH); 6.95 t (J = 7.5 Hz) ₅ (IH); 6.55 d (J =

2.4 Hz) ₅ (IH); 5.48 d (J = 5.7 Hz) ₅ (IH); 4.72 d (J = 5.7 Hz) ₅ (IH); 3.87 m (IH); 3.51 - 3.30 m (3H); 2.98 m (IH); 1.89 b- 1.63 m (2H); 1.10 t (J = 7.1 Hz) ₅ (3H). {а : в = 100 : 0}; циc-1- oкco-2-(3-этoкcифeнeтил)-3-(ш-индoл-3-ил)-l ,2 ₅ 3 ₅ 4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4- карбоновая кислота 1.1(7), LCMS т/z 441 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 12.55 br.s. (IH); 10.89 s., (IH); 8.05 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.63 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.54 t (J = 7.3mHz), (IH); 7.47 t (J = 7.3 Hz), (IH); 7.41 d (J = 7.7 Hz), (IH); 7.31 d (J = 7.9 Hz) ₅ (IH); 7.16 1 (J = 7.7 Hz), (IH); 7.05 t (J = 7.7 Hz) ₅ (IH); 6.95 t (J = 7.7 Hz) ₅ (IH); 6.79 - 6.59 т (4H); 5.34 d (J = 5.7 Hz) ₅ (IH); 4.46 d (J = 5.7 Hz) ₅ (IH); 4.11 - 3.97 т (IH); 3.68 s (3H); 3.21 - 3.07 т (IH); 2.92 - 2.62 т (2H). {а : в = 100 : 0}; τpaнc-l-oкco-2-(3-пиpидилмeτил)-3-(l-мeτил� �ндoл- 3-ил)-l,2 ₅ 3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.2(1), LCMS т/z 412(M+1), ¹ HNMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 13.44 - 12.48 br.s. (IH); 8.50 s (IH); 8.46 d (J = 4.7 Hz), (IH); 8.03 m (IH); 7.69 d (J = 7.9 Hz), (IH); 7.50 - 7.25 m (5H); 7.25 - 7.11 m (2H); 7.06 t (J = 7.3 Hz), (IH); 6.59 s (IH); 5.58 s (IH); 5.32 d (J = 15.1 Hz) ₅ (IH); 4.22 s (IH); 4.07 d (J = 15.1 Hz); 3.61 s (3H). { а ; в ~ 0 :100}; тpaнc-l-oкco-2-(2-диэтилaминoэтил)-3-(l-мe� �илиндoл- 3-ил)-l ₅ 2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.2(2), LCMS т/z 406 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 14.20 - 11.00 br.s. (IH); 10.86 s (IH); 7.89 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.44 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.39 - 7.21 m (3H); 7.18 d (J = 7.3 Hz); 7.07 t (J = 7.9 Hz),

(IH); 6.98 t (J = 7.9 Hz), (IH); 6.66 d (J = 2.1 Hz), (IH); 5.52 s (IH); 4.59 - 4.43 m (IH); 3.81 s (IH); 3.33 m (2H); 3.16 - 2.97 m (5H); 1.16 1 (J = 7.3 Hz), (6H). { а : в = 0 : 100}; тpaнc-1- oкco-2-{3-(мeтил-бyтил-aминo)пpoпил}-3-(l-м eтилиндoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo- изoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота 1.2(3), LCMS т/z 434 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 10.80 s (IH); 7.91 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.50 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.40 - 7.22 m (3H); 7.18 - 6.92 m (3H); 6.58 s (IH); 5.64 s (IH); 4.18 - 4.02 m (IH); 3.98 s (IH); 2.95 - 2.80 m (IH); 2.78 - 2.54 m (4H); 2.39 s (3H); 1.90 m (2H); 1.46 квинтех (J = 7.2 Hz), (2H); 1.25 сикстет J = 7.2 Hz), (2H); 0.84 t (J = 7.2 Hz), (3H). {а :B = 0 : 100} и другие кислоты общей формулы 1, некоторые 1(1-19) из которых представлены в таблице 1 в виде комбинаторной библиотеки 1 -oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l ,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин-4- карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 и 1.2.

таблица 1. комбинаторная библиотека l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo- изoxинoлин-4-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.

пример 2. общий способ получения 4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)- l,2,3 _> 4-тeтpaгидpo-изoxинoлинoв общей формулы 2, 2.1, 2.2 и их комбинаторной библиотеки.

к раствору 300 ммол кислоты 1, 1.1 или 1.2 в 200 мл дмсо прибавляют небольшими порциями 48,6 г (305 ммол) l,г-кapбoнилдиимидaзoлa. полученную смесь перемешивают 1 ч при 70 с, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл дмсо. полученный раствор помещают по 5 мл в реакторы комбинаторного синтезатора. в каждую пробирку прибавляют по 310 ммол соответствующего амина 6, растворенного

в 3 мл дмсо. реакционные массы перемешивают 2-3 ч при 70-80 с, затем охлаждают до 20 ⁰ C и разбавляют 15 мл воды. осадки отфильтровывают, промывают 10% водным аммиаком (3x10 мл) и водой (3x10 мл) и перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном или из ацетонитрила. получают с выходом 70-80% 4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш- индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлинo в общей формулы 2, 2.1, 2.2, в том числе: циc-2-мeтил-4- {4-(4-xлopфeнил)-шшepaзин-кapбoнил } - 1 -oкco-3 -(I -мeтил-индoл-3 -ил)- 1,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин, 2.1(1), LCMS т/z 514 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 8,06 т., (IH); 7.64 d (J = 7.8 Hz) (IH); 7.39 т (2H); 7.27 - 7.02 т (5H); 7.00 т (IH); 6.98 s (IH); 6.67 d (J = 8.7 Hz), (2H); 5.21 d (J = 7.8 Hz), (IH); 4.91 d (J = 7.8 Hz), (IH); 3.98 - 1.72 br.s., (8H); 3.67 s (3H); 2.95 s (3H). {а : в = 100 : 0}; циc-2-мeτил-4-{4-(2-пиpидил)- пиперазин-карбонил } - 1 -oкco-3 -( 1 -мeтил-индoл-3-ил)- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.1(2), LCMS т/z 480 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 8.12 - 7.97 m (2H); 7.48 d (J = 8.2 Hz), (IH); 7.40 m (3H); 7.19 m (2H); 7.09 t (J = 7.8 Hz), (IH); 6.99 t (J- 7.8 Hz), (IH);

6.88 s (IH); 6.54 m (2H); 5.32 d (J - 5.5 Hz), (IH); 4.88 d (J = 5.5 Hz), (IH); 3.71 s (3H); 3.74 - 2.78 br.s. (8H); 2.95 s (3H). {а : в = 100 : 0}; циc-2-мeтил-4-{4-(3-xлopфeнил)- пиперазин-карбонил } - 1 -oкco-3-( 1 -мeтил-индoл-3 -ил)- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.1(3), LCMS т/z 514 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 8.06 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.68 - 7.33 m (3H); 7.27 - 6.86 m (6H); 6.79 - 6.57 m (3H); [5.33 d (J = 5.5 Hz), (I изомер), 5.21 d (J = 7.8 Hz), (II изомер)], (IH); [4.92 d (J = 7.8 Hz), (II изомер), 4.88 d (J = 5.5. Hz), (Iизомер)], (IH); 4.01 - 2.18 br.s. (8H); [3.70 s (I изомер), 3.67 s (II изомер)], (3H); [2.94 s (I изомер), 2.82 s (II изомер)], (3H). {I : II = 70 : 30}, {а : в = 100 : 0}; циc-2-мeтил-4-{тeтpaгидpo-2- фypилмeтил-кapбoнил}-l-oкco-3-(l-мeтил-ин дoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.1(4), LCMS т/z 418 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 8.05 m (IH); 7.61 m (IH); 7.39 m (2H); [7.24 - 6.97 m & 6.65 m ], (5H); [6.63 s (I изомнр), 6.55 s (II изомер)], (IH); [5.48 s.(п изомер), 5.39 d (J = 2.7 Hz), (I изомер)], (IH); [4.07 d (J = 2.7 Hz), (I изомер), 4.01 s (II изомер)], (1H);3.86 - 3.71 m (IH); [3.67 s (I изомер), 3.65 s (II изомер)], (3H); 3.61 - 350 m (2H); 3.33 - 3.15 m (2H); [3.10 s (II изомер), 3.06 s (I изомер)], (3H); 1.87 - 1.66 m (3H); 1.44 - 1.28 m (IH). {I : II - 40 : 60}, {а : в = 100 : 0}; циc-2-мeтил-4-{4-этилoкcкapбoнил- пиперазин-карбонил} -1 -oкco-3-(l -мeтил-индoл-3-ил)- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.1(5), LCMS т/z 475 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d _б + CCl ₄ , δ): 8.04 d (J = 7.3 Hz), (IH); 7.51 - 7.33 m (3H); 7.28 d (J = 7.8 Hz); 7.18 d (J = 6.9 Hz); 7.12 t (J = 7.3 Hz); 6.99 t (J = 7.3 Hz);

6.89 s (IH); 5.29 d (J = 4.6 Hz), (IH); 4.86 d (J = 4.6 Hz), (IH); 4.02 qw (J = 7.3 Hz), (2H); 3.75 s (3H); 3.45 - 2.52 br.s., (8H); 2.92 s (3H); 1.21 t (J = 7.0 Hz), (3H). {а : в = 100 : 0}; тpaнc-2-мeтил-4-(2,4-димeтoкcиaнилинo-кap� �oнил)- 1 -oкco-3-(l -мeтил-индoл-3-ил)-

1,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.2(1), LCMS т/z 470 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d _б + CCl ₄ , δ): 8.35 s (IH); 8.07 d (J = 6.9 Hz), (IH); 7.90 d (J = 8.2 Hz), (IH); 7.60 d (J = 7.8 Hz), (IH); 7.51 - 7.39 m (2H); 7.35 d (J = 6.9 Hz), (IH); 7.28 d (J = 8.2 Hz), (IH); 7.14 t (J = 7.8 Hz), (IH); 7.05 t (J = 7.8 Hz), (IH); 6.67 s (IH); 6.46 d (J = 2.3 Hz), (IH); 6.40 dd (J = 2.3, 8.7 Hz), (IH); 5.54 d (J = 1.4 Hz), (IH); 4.31 d (J = 1.4 Hz), (IH); 3.74 s (3H); 3.71 s (3H); 3.66 s (3H); 3.10 s (3H). {а : в = 0 : 100}; тpaнc-2-мeтил-4-(4-мeтил-2-пиpидилaминo-� �apбoнил)-l- oкco-3-(l-мeтил-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгид po-изoxинoлин 2.2(2), LCMS т/z 425 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 10.45 s (IH); 8.08 d (J = 5.0 Hz), (IH); 8.02 br.s. (IH); 7.97 s (IH); 7.62 d (J = 7.3 Hz); 7.37 br.s.(ш); 7.25 d (J = 7.3 Hz); 7.13 t (J = 7.3 Hz); 7.04 1 (J = 7.3 Hz); 6.82 d (J = 5.0 Hz), (IH); 6.70 s (IH); 5.31 s (IH); 4.50 s (IH); 3.67 s (3H); 3.10 s (3H); 2.33 s (3H). {а : в = 0 : 100}; тpaнc-2-мeтил-4-(4-фтopaнилинo-кapбoнил)-l -oкco-3-(l- мeтил-индoл-3-ил)-l,2,3,4-xeтpaгидpo-изoxи� �oлин 2.2(3), LCMS т/z 428 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 10.05 s (IH); 8.02 m (IH); 7.68 - 7.53 m (3H); 7.44 - 7.21 m (4H); 7.14 t (J = 7.5 Hz), (IH); 7.05 t (J = 7.5 Hz), (IH); 6.97 t (J = 8.7 Hz), (2H); 6.71 s (IH); 5.30 d (J = 2.3 Hz), (IH); 4.25 d (J = 2.3 Hz), (IH); 3.76 s (3H); 3.09 s (3H). {а : в = о : 100}; тpaнc-2- мeтил-4-(3-мeтoкcиaнилинo-кapбoнил)-l-oкc o-3-(l-мeтил-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo- изохинолин 2.2(4), LCMS т/z 440 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 10.15 s (IH); 8.00 m (IH); 7.60 d (J = 7.8 Hz), (IH); 7.45 - 7.23 m (5H); 7.19 - 6.98 m (4H); 6.75 s (IH); 6.57 d (J = 7.8 Hz), (IH); 5.31 d (J = 1.8 Hz), (IH); 4.29 d (J = 1.8 Hz), (IH); 3.73 s (3H); 3.66 s (3H); 3.13 s (3H). {а : в = 0 : 100}; тpaнc-2-мeтил-4-(2,3-дигидpoбeнзo[l,4]диoкc ин-6-илaминo- кapбoнил)-l-oкco-3-(l-мeтил-индoл-3-ил)-l,2, 3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.2(5), LCMS т/z 468 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 9.69 s (IH); 8.03 m (IH); 7.63 d (J - 7.8 Hz), (IH); 7.41 - 7.32 m (2H); 7.29 m (IH); 7,24 d (J = 7.8 Hz), (IH); 7.18 d (J = 2.3 Hz), (IH); 7.13 t (J = 7.8 Hz)m (IH); 7.05 t (J = 7.8 Hz), (IH); 6.95 dd (J - 2.3 Hz), (IH); 4.23 d (J = 2.3 Hz), (IH); 4.19 т (4H); 3.68 s (3H); 3.09 s (3H). {а : в - о : 100}; τpaнc-2-мeτил-4-(2- бyтилaминo-кapбoнил)-l-oкco-3-(l-мeтил-ин дoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин 2.2(6), LCMS т/z 490 (м+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ + CCl ₄ , δ): 8.03 m (IH); 7.59 d (J - 7.3 Hz), (IH); 7/37 m (2H); 7.26 - 6.79 m (5H); [6.69 s (I изомер), 6.64 s (II изомер)], (IH); [5.31 d (J = 2.3 Hz), (I изомер), 5.28 d (J = 3.7 Hz), (II изомер)], (IH); [3.99 d (J = 2.3 Hz), (Iизомер), 4.03 d (J = 3.7 Hz), (II изомер)], (IH); 3.71 m (IH); [3,67 s (I изомер), 3.66 s (и изомер)], (3H); [3.07 s (I изомер), 3.05 s (II изомер)], (3H); 1.45 - 1.22 m (2H); [1.03 d (J = 6.9 Hz), (I изомер), 1.01 d (J = 6.9 Hz), (II изомер)], (3H); [0.77 t (J = 7.3 Hz), (I изомер), 0.741 (J = 7.3 Hz), (II изомер)], (3H). {I : II = 50 : 50}, {а : в = 0 : 100}.

таблица 2. Tpaнc-4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2, 3,4-тeтpaгидpo- изохинолины общей формулы 2.2.

таблица 2 34

таблица 2 35

таблица 2 36

таблица 2 37

таблица 2 38

таблица 2 39

таблица 2 40

таблица 2 41

таблица 2 42

таблица 2 43

44 C23H25NзOз 391.474 392

45 C25H23NзOз 413.480 414

46 C23H25NзO2 375.475 376

47 C24H28N4O2 404.516 405

48 C24H27NзO2 389.502 390

таблица 2 44

таблица 2 45

таблица 2 46

таблица 2 47

таблица 2 48

таблица 2 49

таблица 2 50

таблица 2 51

таблица 2 52

таблица 2 53

таблица 2 54

таблица 2 55

таблица 2 56

101 C30H29C1N4O2 513.044 514

102 C29H29NзOз 467.573 468

103 C27H30N4Oз 458.565 459

104 C28H32N4O4 488.592 489

Taблицa'2 57

105 C29H27NзO4 481.556 482

106 C27H24C1NзO2 457.964 458

107 C27H24N4O4 468.517 469

108 C23H23NзO2 373.459 374

таблица 2 58

таблица 2 59

113 CззH36FN5O2 553.686 554

114 C28H27NзO2 437.546 438

115 C34H38N4O2 534.708 535

116 C26H24N4O2 424.507 425

таблица 2 60

таблица 2 61

121 C28H27NзO2 437.546 438

122 C32H34N4O2 506.653 507

123 C29H38N4O2 474.652 475

124 C28H26BrNзOз 532.442 533

таблица 2 62

125 C32HззNзO2 491.639 492

126 C30H29NзO4 495.583 496

127 C31H32N4O2 492.626 493

128 C27H34N4O2 446.598 447

таблица 2 63

129 C32H34C1N5O2 556.113 557

130 C25H27NзO2 401.513 402

131 C27H23C1FNзO2 475.955 476

132 C29H29NзO4 483.572 484

таблица 2 64

таблица 2 65

таблица 2 66

таблица 2 67

таблица 2 68

150 C28H22N4O2 446.513 447

151 C26H23NзOз 425.492 426

152 C25H20FNзO2 413.455 414

153 C25H20C1NзO2 429.910 430

154 C26H20FзNзO2 463.463 464

таблица 2 69

таблица 2 70

таблица 2 71

таблица 2 72

169 C26H20FзNзO2 463.463 464

170 C26H22BrNзO2 488.388 489

171 C27H23NзO4 453.502 454

172 C23H25NзO2 375.475 376

173 C27H25NзOз 439.519 440

таблица 2 73

таблица 2 74

таблица 2 75

таблица 2 76

186 C25H28N4Oз 432.527 433

187 C25H22N4O2 410.480 411

188 C25H22N4O2 410.480 411

189 C27H25NзOз 439.519 440

таблица 2 77

таблица 2 78

таблица 2 79 -

таблица 2 80

таблица 2 81

таблица 2 82

215 C26H29NзO2 415.540 416

216 C29H27FN4O2 482.563 483

217 C31H30N4O4 522.609 523

218 C25H28N4O2 416.528 417

219 C30H30N4Oз 494.599 495

таблица 2 83

таблица 2 84

225 C31H34N4O2 494.642 495

226 C28H34N4O2 458.609 459

227 C28H34N4O2 458.609 459

228 C29H36N4O2 472.636 473

таблица 2 85

229 C27H34N4O2 446.598 447

230 C28H35N5O2 473.623 474

231 C27H34N4O2 446.598 447

232 C26H30N4O2 430.555 431

таблица 2 86

233 C30H32N4O2 480.615 481

234 C31HззNзO4 511.626 512

235 C25H29NзOз 419.528 420

236 C26H31NзO4 449.555 450

таблица 2 87

237 C24H21NзO2S 415.518 416

238 C25H23NзOз 413.480 414

239 C24H27NзO2 389.502 390

240 C27H23NзO4 453.502 454

241 C27H24C1NзO2 457.964 458

таблица 2 88

таблица 2 89

116

таблица 2 90

6

таблица 2 91

256 C22H21NзO2 359.432 360

257 CззH28N4O2 512.617 513

258 C26H20N4O2 420.475 421

259 C29H27NзO2 449.557 450

таблица 2 92

таблица 2 93

264 C28H27NзO2 437.546 438

265 C32H34FN5O2 539.658 540

266 C27H25NзO2 423.519 424

267 C31H32N4O2 492.626 493

таблица 2 94

таблица 2 95

272 C34H38N4O2 534.708 535

273 C30H30N4O2 478.599 479

274 C26H32N4O2 432.571 433

275 Cзш32C1N5O2 542.086 543

таблица 2 96

таблица 2 97

таблица 2 98

таблица 2 99

таблица 2 100

293 C28H27NзO4 469.545 470

294 C27H24FNзOз 457.509 458

295 C27H24C1NзOз 473.964 474

C28H24FзNзOз 507.517 508

296

_

гаолица ι 101

_T -,

таолица ι 102

301 C27H23C1FNзOз 491.954 492

302 CззH29NзO4 531.617 532

303 C28H26C1NзO4 503.990 504

304 C29H29NзO5 499.572 500

таолица 2 103

305 C29H29NзO5 499.572 500

306 C28H26C1NзO4 503.990 504

307 C27H24FNзOз 457.509 458

308 C27H23C1FNзOз 491.954 492

таблица 2 104

таблица 2 105

таблица 2 106

317 C29HззNзO5 503.603 504

318 C25H27NзOз 417.512 418

319 C27H31NзOз 445.566 446

320 C32H34N4O4 538.652 539

321 C31H31FN4Oз 526.616 527

таблица 2 107

таблица 2 108

таблица 2 109

330 C26H29NзO4 447.539 448

331 C28H26FNзOз 471.536 472

332 C24H27NзO4 421.500 422

333 C26H25NзO4 443.507 444

таблица 2 по

334 C24H27NзOз 405.501 406

335 C25H30N4Oз 434.543 435

336 C25H29NзOз 419.528 420

337 C25H29NзO4 435.528 436

таблица 2 111

338 C28H36N4Oз 476.624 477

339 C28HззNзOз 459.594 460

340 C28H34N4Oз 474.608 475

341 C27H34N4Oз 462.597 463

таблица 2 112

342 C27H32N4O4 476.580 477

343 C31HззNзO5 527.626 528

344 C27H26N4Oз 454.533 455

345 C27H26N4Oз 454.533 455

таблица 2 113

346 C28H32N4O5 504.591 505

347 C29H29NзO4 483.572 484

348 C27HззNзOз 447.582 448

349 C32H34N4Oз 522.653 523

таблица 2 114

350 C30H31N5Oз 509.613 510

351 C28H26N4O6 514.543 515

352 C28H25NзO5 483.529 484

353 C26H31NзOз 433.555 434

таблица 2 115

354 C28H31NзO5 489.576 490

355 C28HззNзOз 459.594 460

356 C31H31FN4Oз 526.616 527

357 CззH34N4O5 566.663 567

358 C29H29NзO4 483.572 484

таблица 2 116

таблица 2 117

363 C30H29NзO5 511.583 512

364 C25H27NзO4 433.512 434

365 C26H29NзOз 431.539 432

366 C29H29NзOз 467.573 468

таблица 2 118

367 C30H31NзOз 481.600 482

368 C29H28C1NзO4 518.017 519

369 CззH38N4Oз 538.696 539

таблица 2 119

370 C32H36N4Oз 524.669 525

371 CззH38N4Oз 538.696 539

372 C29H37N5Oз 503.650 504

таблица 2 120

373 C30H38N4Oз 502.662 503

374 C30H38N4Oз 502.662 503

375 C31H40N4Oз 516.689 517

376 C31H40N4Oз 516.689 517

таблица 2 121

377 C29H38N4Oз 490.651 491

378 C30H39N5Oз 517.677 518

379 C28H34N4Oз 474.608 475

380 C32H36N4Oз 524.669 525

таблица 2 122

381 CззH37NзO5 555.680 556

382 C27HззNзO4 463.582 464

383 C28H35NзO5 493.608 494

384 C26H25NзOзS 459.571 460

таблица 2 123

таблица 2 124

таблица 2 125

393 C31H38N4Oз 514.674 515

394 CззH36N4Oз 536.680 537

395 C31H31C1N4Oз 543.071 544

396 C28H27NзOз 453.546 454

таблица 2 126

397 C28H32N4O4 488.592 489

398 C29H34N4O5 518.618 519

399 C30H29NзO5 511.583 512

таблица 2 127

400 C28H26C1NзOз 487.991 488

401 C28H26N4O5 498.543 499

402 C24H25NзOз 403.485 404

403 C35H32N4Oз 556.670 557

таблица 2 128

404 CззH36N4Oз 536.680 537

405 C28H24N4Oз 464.528 465

406 C31H31NзOз 493.611 494

407 C34H38FN5Oз 583.712 584

таблица 2 129

408 C29H29NзOз 467.573 468

409 C35H40N4Oз 564.734 565

410 C27H26N4Oз 454.533 455

411 C31HззNзOз 495.627 496

7 000116

таблица 2 130

412 C28H27NзOзS 485.610 486

413 C30H31NзOз 481.600 482

414 C34H38FN5Oз 583.712 584

415 C29H29NзOз 467.573 468

таблица 2 131

таблица 2 132

419 CззH35NзOз 521.665 522

420 C28H36N4Oз 476.624 477

421 CззH36C1N5Oз 586.140 587

таблица 2 133

таблица 2 134

426 C34H39N5Oз 565.722 566

427 C27H26N4Oз 454.533 455

428 C26H24N4Oз 440.506 441

таблица 2 135

таблица 2 136

432 Cзш34N4Oз 510.642 511

433 C28H27NзOз 453.546 454

434 C30H31NзOз 481.600 482

435 C30H31NзO5 513.599 514

таблица 2 137

таблица 2 138

таблица 2 139

444 C29H29NзO4 483.572 484

445 C28H26FNзOз 471.536 472

446 C28H26C1NзOз 487.991 488

447 C29H26FзNзOз 521.544 522

таблица 2 140

448 C29H28BrNзOз 546.469 547

449 C27H26N4Oз 454.533 455

450 C28HззNзOз 459.594 460

451 C29H28FNзOз 485.563 486

таблица 2 141

452 C28H25C1FNзOз 505.981 506

453 C34H31NзO4 545.644 546

454 C29H28C1NзO4 518.017 519

455 C30H31NзO5 513.599 514

таблица 2 142

456 C28H25F2NзOз 489.527 490

457 C30H31NзO5 513.599 514

458 C29H28C1NзO4 518.017 519

459 C28H26FNзOз 471.536 472

таблица 2 143

460 C28H25C1FNзOз 505.981 506

461 C29H29NзO4 483.572 484

462 CзшззNзO6 543.625 544

463 C30H30C1NзO5 548.044 549

таблица 2 144

таблица 2 145

468 C29H35NзOз 473.621 474

469 C30H31NзOз 481.600 482

470 C26H29NзOз 431.539 432

471 C28HззNзOз 459.594 460

472 CззH36N4O4 552.679 553

таблица 2 146

473 C27H32N4Oз 460.581 461

474 C32HззFN4Oз 540.643 541

475 C28HззNзOз 459.594 460

476 C28HззNзOз 459.594 460

477 C30H31NзO4 497.599 498

таблица 2 147

таблица 2 148

482 C30H37NзOз 487.648 488

483 C34H37NзOз 535.692 536

484 C27H31NзO4 461.566 462

485 C29H28FNзOз 485.563 486

таблица 2 149

486 C25H29NзO4 435.528 436

487 C27H27NзO4 457.534 458

488 C25H29NзOз 419.528 420

489 C26H32N4Oз 448.570 449

490 C26H31NзOз 433.555 434

таблица 2 150

491 C26H31NзO4 449.555 450

492 C29H38N4Oз 490.651 491

493 C29H35NзOз 473.621 474

494 C29H36N4Oз 488.635 489

таблица 2 151

495 C28H36N4Oз 476.624 477

496 C28H34N4O4 490.608 491

497 C32H35NзO5 541.653 542

498 . C28H28N4Oз 468.560 469

таблица 2 152

499 C28H28N4Oз 468.560 469

500 C29H34N4O5 518.618 519

501 C30H31NзO4 497.599 498

502 C30H31NзO5 513.599 514

16

таблица 2 153

503 CззH36N4Oз 536.680 537

504 C31HззN5Oз 523.640 524

505 C29H27NзO5 497.556 498

506 C27HззNзOз 447.582 448

таблица 2 154

507 C29HззNзO5 503.603 504

508 C32HззFN4Oз 540.643 541

509 C30H31NзO4 497.599 498

510 C28H34N4Oз 474.608 475

511 CззH36N4O4 552.679 553

таблица 2 155

512 C30H31NзO4 497.599 498

513 C26H31NзOз 433.555 434

514 C31H31NзO5 525.610 526

515 C30H31NзOз 481.600 482

таблица 2 156

516 сзшззNзоз 495.627 496

517 C34H40N4Oз 552.723 553

518 C30H39N5Oз 517.677 518

519 C31H40N4Oз 516.689 517

таблица 2 157

520 C31H40N4Oз 516.689 517

521 C32H42N4Oз 530.717 531

522 C30H40N4Oз 504.678 505

523 C31H41N5Oз 531.704 532

таблица 2 158

524 C29H36N4Oз 488.635 489

525 CззH38N4Oз 538.696 539

526 C34H39NзO5 569.707 570

527 C28H35NзO4 477.609 478

таблица 2 159

таблица 2 160

таблица 2 161

таблица 2 162

таблица 2 163

таблица 2 164

550 C35H40FN5Oз 597.739 598

551 C30H31NзOз 481.600 482

552 C36H42N4Oз 578.761 579

553 C28H28N4Oз 468.560 469

таблица 2 165

554 C32H35NзOз 509.654 510

555 C29H29NзOзS 499.637 500

556 C31HззNзOз 495.627 496

557 C35H40FN5Oз 597.739 598

таблица 2 166

558 C30H31NзOз 481.600 482

559 C31H42N4Oз 518.705 519

560 C30H30BrNзO4 576.495 577

561 C34H37NзOз 535.692 536

таблица 2 167

562 C32HззNзO5 539.637 540

563 C29H38N4Oз 490.651 491

564 C34H38C1N5Oз 600.167 601

565 C27H31NзOз 445.566 446

таблица 2 168

566 :29H27C1FNзOз 520.008 521

567 C31HззNзO5 527.626 528

568 C34H38FN5Oз 583.712 584

569 C35H41N5Oз 579.749 580

таблица 2 169

570 C28H28N4Oз 468.560 469

571 C27H25C1N4Oз 488.978 489

572 C35H40N4O5 596.733 597

573 C32H43N5Oз 545.731 546

таблица 2 170

574 CззH37N5Oз 551.695 552

575 C32H36N4Oз 524.669 525

576 C29H29NзOз 467.573 468

577 C31HззNзOз 495.627 496

таблица 2 171

пример 3. составили фокусированную библиотеку, включающую l-oкco-3-(ш- индoл-3-ил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-изoxинoлин� � общей формулы 1 и 2, представленные в таблицах 1 и 2, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. раствор полипептида (саlbiосhеm, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1, соответственно, выдерживался в лунках 96 луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. за это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.

добавляли 100 микролитров IU киназы (саlbiосhеm, USA, IU определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. после 30 минутной инкубации, эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывали физиологическим раствором. в лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с коньюгированной пероксидазой из хрена (Sigmа, USA). количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о- phenolenediamine dihуdrосhlоridе, Sigmа) в окрашенный продукт. концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 пm, измеренной с помощью параллельного 96-лyнoчнoгo считывателя VICTOR ² V (реrkiпеlmег, USA).

для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-лyнoчнaя тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы, 2) реакционный раствор вместе с киназой. оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1) принималась за нулевую активность (OD ₀ ), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2) за 100% (OD ₁₀₀ ). оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODj), выражались в процентах от максимальной активности и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:

I ₁₁ I ₁ = х 100%

OD ₁₀₀ - OD ₀

величины ингибирования авL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки колеблятся в интервале (30%- 100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 2. некоторые конкретные примеры величин ингибирования авL-киназы представлены в таблице 3.

таблица 3. величины процента ингибирования авL-киназы некоторыми 4-кapбaмoил-l-oкco-3-(ш-индoл-3-ил)-l,2,3,4-тe тpaгидpo-изoxинoлинoнaми 2

ингибирования N° соед.

авL-киназы (%)

2.2(21) 76

2.2(49) 23

2.2(63) 79

2.2(101) 75

2.2(110) 59

2.2(135) 45

2.2(208) 63

2.2(356) 68

2.2(372) 43

2.2(407) 56

2.1(2) 69

2.1(5) 58

промышленная применимость

изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.