Avant 1970, le traitement medical de l'angor stable reposait uniquement sur I'association alitement et trinitrine. De ce fait, quatre mois après le declenchement de la crise, la mortalite etait de 17 % et le taux d'infarctus du myocarde de 40 %. C'est I'invention du blocage des récepteurs ß-adrénergiques (souvent associe au traitement anticoagulant) qui a permis, a partir de 1970, de faire baisser la morbi-mortalite (ex: a 1 an, taux de mortalite abaisse a 8 - 18 %; fréquence de I'infarctus du myocarde abaissé à 14 = 22 %) . C'est ensuite l'introduction des bloqueurs des canaux calciques qui est a I'origine des progres therapeutiques que nous connaissons aujourd'hui. En effet, la triple association bêta bloquant + derive nitre (trinitrine ou dinitrate d'isosorbide ou mononitrate d'isosorbide) + nifedipine (antagoniste calcique de premiere generation) s'est avérée capable de maitriser les crises d'angor instable, au moins a court terme, dans 80 % des cas. Cependant, cette triple association n'a pas apporte, a moyen terme, le progrès espéré : en effet, au bout d'un an, près de 30 % des patients angoreux sont victimes d'un accident très grave (deces, infarctus du myocarde ou récidive d'angor stable).

Aujourd'hui, il s'avère encore nécessaire d'améliorer le traitement de la phase ischemique de I'angor stable. A cet egard, II est important de pouvoir mieux diminuer la consommation d'oxygene myocardique tout en obtenant une vasodilatation coronaire et une réduction des resistances vasculaires peripheriques, sans tachycardie reflexe et, mieux encore, associée à une reduction controlee de la fréquence cardiaque et de la postcharge.

Dans ce cadre, les inhibiteurs calciques devraient rester la therapeutique efficace de l'angor stable et de l'angor instable et surtout le traitement de choix pour les patients angoreux qui ne tolerent pas les antagonistes ß-adrénergiques et les derives nitres.

Differents derives de 1,4-dihydropyridine ont deja ete decrits en plus de la nifedipine. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a deja decrit differents <BR> <BR> esters de l'acide 2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-

dihydropyridine-3-carboxylique et notamment 1'ester 2[méthyl(phényl-méthyl) amino] ethylique connu sous le nom de nicardipine.

On a par ailleurs decrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1,4- dihydropyridine presentant en position 3 une chaîne du type: dans laquelle: A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule: et R2 represente un groupe choisi parmi les groupes 2,4, 6-trimethoxyphenyle, 2- thienyle et phenyle.

La presente invention vise a fournir de nouveaux derives de 1, 4- dihydropyridine qui sont des inhibiteurs calciques et qui presentent des proprietes ameliorees par rapport a celles de composes repondant a la formule decrite dans EP-A-0 494 816.

La presente invention a ainsi pour objet des composes de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 2 ou 3 et R est choisi parmi les groupes phenyle, naphtyle, benzyle, quinolinyle, pyridyle, ces groupes etant eventuellement substitues par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyle en C, - C4, trifluoromethyle, alkyl (C, -C4) thio, aikyl (Cl-C4) oxy, alkyl (C1-C4)sulfonyle, nitro,

di (alkyl, alkylC, -C4) amino, les groupes -COOR', -CH2-COOR', ou -O-CH2COOR', R'etant un groupe alkyle en C1-C4 ; et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Les « sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables » désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent etre notamment ceux formes avec des acides mineraux, tels que I'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique, I'acide sulfurique, I'acide nitrique, I'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que I'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques.

Les composes de formule I peuvent etre obtenus par la reaction de I'acide de formule: avec un alcool de formule dans laquelle n, m et R ont la signification donnee precedemment.

Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par reaction du compose de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprie. Inversement, les bases peuvent etre obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte.

L'acide de formule II peut être préparé comme decrit dans EP-A-0 494 816 ou comme decrit dans EP-A-0 680 952.

Les alcools de formule III peuvent etre obtenus par reaction d'un compose de formule: avec un derive brome de formule Les exemples suivants illustrent la preparation des composes selon I'invention.

1- Preparation des derives bromes de formule V Ces dérivés sont prepares selon Ie schema suivant: Au sein d'une suspension maintenue vers +5°, de 1 mole de bromhydrate de bromo alkyl amine de formule VII et de 1 mole de chiorure de sulfonyle (VI), dans 750 ml de chlorure de methylene, on coule en 2h une solution de 2 moles de triethylamine dans 500 ml de chlorure de methylene puis on agite 1h30 a la température ambiante.

Le milieu réactionnel est ensuite lave par de I'eau et une solution d'acide chlorhydrique diluée puis seche sur sulfate de sodium sec et le solvant éliminé sous pression réduite.

Les produits suivants sont prepares seion cette méthode :

11- N-(2-bromoéthyl)benzène sulfonamide à partir du chlorure de benzene sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoethylamine. (Fms/Kofler) = 62° ; Rdt = 98%) 12- N- (3-bromopropyl) benzenesulfonamide a partir du chlorure de benzène sulfonyle et du bromhydrate de 3-bromopropylamine. (Huile ; Rdt ~100%) 13- N-(2-bromoéthyl)-4-methylbenzènesulfonamide à partir du chlorure de 4-méthylbenzène sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoethylamine.

(Finst(Kofler) = 94° ; Rdt = 96%) 14- N-(2-bromoéthyl)-4-chlorobenzenesulfonamide à partir du chlorure de 4-chlorobenzene sulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoethylamine. (FKofler) = 87° ; Rdt = 90%) <BR> <BR> 15- N- (3-bromopropyl) -4-chlorobenzenesulfonamide a partir du chlorure de 4-chlorobenzene sulfonyle et du bromhydrate de 3-bromopropylamine.

(Finst(Kofler) = 52° ; Rdt = 95%) 16- N- (2-bromoethyl) -2-naphtalenesulfonamide a partir du chlorure de 2- naphtalenesuifonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Finst(Kofler) = 114° ; Rdt = 96%) 17- N-(2-bromoéthyl)(phényl)méthanesulfonamide à partir du chlorure de a-toluenesulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoéthylamine. (Fjnst (Kofler) = 114° ; Rdt = 41 %) <BR> <BR> 18- N- (2-bromoethyl) -8-quinolinesulfonamide à partir du chiorure du 8- quinolinesulfonyle et du bromhydrate de 2-bromoethylamine. (FKofler) = 75° ; Rdt = 88%)

19- N- (2-bromoethyl) -2-pyridinesulfonamide a partir du chlorure du 2- pyridinesulfonyle (prepare d'apres : S. Hanessian et al.; Heterocycles 1989, 28 (2) ; 1115-1120) et du bromhydrate de 2-bromoethylamine. (FmKofler) = 92° ; Rdt = 86%) 2- Preparation des aminoalcools de formule III Les composes sont prepares selon le schéma suivant: H H CH2) n CHZ) K2C0/MeCN R N\/N. L.. O+StO (CH2) m + HNAOH refl- O+S+O (CH2) m OH O p CH OH OH reflnc (V) (IV) (111) Au sein d'une suspension au reflux de 1 mole de 3-hydroxy piperidine ou de 3- hydroxy pyrrolidine (racemique ou enantiomeres) et de 1,5 moles de carbonate de potassium dans 200 ml d'acetonitrile, on coule en 1h30, une solution de 1 mole d'un derive brome prepare selon -1- dans 150 ml d'acetonitrile et on maintient le reflux 1 h.

Le milieu reactionnel est repris par 800 ml d'acetate d'ethyle que l'on purifie par un passage acide/base puis seche sur sulfate de sodium sec et le solvant elimine sous pression reduite.

Les produits suivant sont prepares selon cette methode : 20- N- [2- (3-hydroxypiperidino) ethyl] benzenesulfonamide a partir du compose -11- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt = 78%) 21- Nid2-[(3S)-3-hydroxypiperidino)ethyl}benzenesulfonamide à partir du compose -11- et de la (S) - 3-hydroxypiperidine (Rdt = 66 %)

22- N-{2-[(3R)-3-hydroxypiperidino]ethyl}benzènesulfonamide à partir du compose -11- et de la (R) -3-hydroxypiperidine (Rdt = 67 %) 23- N- [3-(3-hydroxypipéridino)propyl]benzenesulfonamide a partir du compose -12- et de Ia 3-hydroxypipéridine (Fist (Kofier) = 108° ; Rdt = 77,5%) 24- N-{3-[(3S)-3-hydroxypiperidino]propyl}benzenesulfonamide à partir du compose -12- et de la (S) - 3-hydroxypipéridine(Finst(Kofler)= 122° ; Rdt = 49,5%) 25- N -{3-[(3R)-3-hydroxypipéridine]propyl}benzenesulfonamide à partir du compose -12- et de la (R)-3-hydroxypipéridine(Finst(Kofler) = 122° ; Rdt = 80%) 26- 4-méthyl-N-[2-(3-hydroxypiperidino)ethyl]benzénesulfonamid e à partir du compose -13- et de la 3-hydroxypipéridine. (Finst(Kofler) = 94° ; Rdt = 92%) 27- 4-chloro-N- [2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]benzènesulfonamide à partir du compose -14- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt = 78%) 28- 4-chloro-N- {2- [ (3S)-3-hydroxypiperidino]ethyl}benzenesulfonamide à partir du compose -14- et de la (S) - 3-hydroxypiperidine (Rdt -100 0) <BR> <BR> 29- 4-chloro-N {2- [ (3R)-3-hydroxypiperidino]éthyl}benzènesulfonamide à partir du compose -14- et de la (R) - 3-hydroxypiperidine (Rdt -100') 210- N- [2- (3-hydroxypyrrolidino) ethyl] benzenesulfonamide a partir du compose -11- et de la 3-hydroxypyrrolidine (Rdt = 74%) <BR> <BR> 211- 4-chloro-N- [3-(3-hydroxypipéridino)propyl]benzènesulfonamide à <BR> partir du compose -15- et de la 3-hydroxypipéridine (Fjnst (Kofler) = 116° ; Rdt = 79,5%) 212-N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]naphtalènesulfonamide à partir du compose -16- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt = 96%)

213- N-{2-[(3S)-3-hydroxypipéridinoéthyl}naphtalenesulfonamide à partir du compose -16- et de la (S) - 3-hydroxypiperidine (Rdt = 97 %) 214- N- {2- [ (3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}naphtalènesulfonamide à partir du compose -16- et de la (R) - 3-hydroxypiperidine (Rdt = 98 %) 215- N- [2- (3-hydroxypipéridino) éthyl] (phényl) méthanesulfonamide à partir du compose -17- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt = 96%) 216- N- {2- [(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl}(phényl)méthanesulfonami de à partir du compose -17- et de la (S) - 3-hydroxypiperidine. (Rdt = 71 %) <BR> <BR> 217- N- {2- [ (3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl}(phényl)méthanesulfonamid e à partir du compose -17- et de la (R) - 3-hydroxypiperidine. (Rdt = 94%) 218- N-[2-(3-hydroxypipéridino)éthyl]-8-quinolinesulfonamide à partir du compose -18- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt ~ 100%) <BR> <BR> 219- N- [2- (3-hydroxypipéridino) éthyl] -2-pyridinesulfonamide à partir du compose -19- et de la 3-hydroxypiperidine (Rdt - 100%) 3- Préparation des dihydropyridines de formule I Mode opératoire On agite a la temperature ambiante entre 3 et 6 jours, une suspension de 1 mole de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylique, 1 mole d'amino alcool préparé selon -2-, 2 moles de dicyclohexylcarbodiimide et 0.5 mole de dimethylaminopyridine dans 7 I de toluène. On élimine le précipité par filtration) le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène que I'on lave successivement par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%.

La phase organique est sechee sur sulfate de sodium sec, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur silice en eluant par le mélange : chlorure de methylene-97, 5/isopropanol-2, 5.

Les produits suivants sont préparés selon cette méthode : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 30- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyridinecarboxylate de 1- (2- [ (phenylsulfonyl) amino] ethyl} -3'-piperidinyle (CRL 42390) à partir de 4- (R) -acide 5- (methoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -20-. [Rdt = 45%, [d\o +20,4 (c=1,25 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 599 'H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,3-8, 2 (serie de mult, 9H aromatique), 6,2 (s, 1 H, NH); 5,2 (m, 1 H, NHS02), 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,72 (m, 1H, 3-piperidinyl-H) , 3,6 (2 singulets, 3H, COOCH3, CH3), 2,92 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 6 (serie de mult., 10 H, CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>31 - 4- (S) -3' (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1 - {2-[(phénylsulfonyl)aminoléthyl}-3'- piperidinyle (CRL 42525) à partir de 4- (R) -acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -21-. [Rdt = 32%, [α]D +66,2 (c=1,27 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 599 'H RMN (200 MHz, CDCI3) # = 7,6-8, 4 (serie de mult., 9H aromatique), 6,1 (s, 1H, NH); 5,2 (mult. élargi, 1H, NHSO2), 5,1 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 6 (serie de mult., 10 H, CH2) .

32- 4- (S) -3' (R) -2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridine-carboxylate de 1 - {2- [ (phénylsulfonyl) amino] éthyl>-3'- <BR> <BR> <BR> <BR> pipéridinyle (CRL 42517) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -22-. [Rdt = 29%, la] D+0, 8 (c=1,26 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MS (Cl) M + 1 = 599 'H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,3-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,3 (s, 1H, NH); 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,9-5, 3 (singulet tres large, 1H, NHSO2), 4,7 (m, 1H, 3- piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35 (d, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 8 (serie de mult., 10 H, CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>33- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-{3- [(phénylsulfonyl)amino]propyl}-3'-pipéridinyle (CRL 42385) <BR> <BR> <BR> à partir de 4- (R) -acide 5-(méthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4- dihydro-3-pyridine- carboxylique et du compose -23-. [Rdt = 34%, [ (X] D +13,8 <BR> <BR> <BR> (c=1,27 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MS (CI) M+2=614 'H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 5,1 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,4 (s, 3H, methyldihydropyridinyl-H), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 3H, methyldihydropyridinyl-H), 1,2-2, 8 (serie de mult., 12 H, CH2) .

34- 4- (S) -3'- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-{3-[(phenylsulfonyl)amino]propyl}-3'- piperidinyle (CRL 42574) à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du compose -24-. [Rdt = 29%, [a] D +51, 9<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (c=1,25 ; MeOH)]

MS (CI) M+2=614 'H RMN (200 MHz, CDCI3) 8 = 6,9-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,5 (s, 1H, NH) , 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 3,1 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 8 (serie de mult., 12 H, CH2) .

35- 4- (S) -3'- (R) -2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1- {3- [ (phenylsulfonyl) amino] propyl} -3'- piperidinyle (CRL 42579) à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du compose -25-. [Rdt = 46%, [α]D-10,8 <BR> <BR> <BR> (c=1,24 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> MS (CI) M+2=614 'H RMN (200 MHz, CDCI3) # = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 7 (singulet large, 1H, NH) , 6,1 (s, 1H, NH), 5,1 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 65 (serie de mult., 12 H, CH2) . <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>36- 4- (S) -2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-(2-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-3'- pipéridinyle (CRL 42515) à partir du (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -26-. [Rdt = 44%, [α]D +43,2 (c=1,27 ; MeOH)] MS (CI) M+2=614 'H RMN (200 MHz, CDCl3) # = 7,2-8, 2 (serie de mult., 8H aromatique), 6,6 (s, 1H, NH), 5,3 (singulet elargi 1H, NHSO2), 5,1 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H) , 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHS02), 2,3 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 2,25 (s, 3H, methylphenyl-H), 1,2-2, 6 (serie de mult., 10 H, CH2) .

37- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1- (24 [ (4-chlorophényl) sulfonyl] amino} éthylj-3'- piperidinyle (CRL 42635) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -27-. [Rdt = 26%, [α]D +44,8 (c=1,32 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 633 'H RMN (200 MHz, CDCI3) 8 = 7,3-8, 2 (serie de mult., 8H aromatique), 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35(2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 6 (serie de mult., 10 H, CH2) .

38- 4- (S) -3'- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridine-carboxylate de 1-(2 {[(4-ch lorophényl) sulfonyl] am ino} - ethyl) -3'-piperidinyle (CRL 42712) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -28-. [Rdt = 41,5%, [α]D +69,4 (c=1,26 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 634 'H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,3-8, 2 (serie de mult., 8H aromatique), 6,05 (singulet élargi, 1H, NH), 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 6 (serie de mult., <BR> <BR> <BR> <BR> 10 H, CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>39- 4- (S) -3'- (R) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-(2-{[(4-chlorophenyl)sulfonyl]amino}- ethyl) -3'-piperidinyle (CRL 42723) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -29-. [Rdt = 38%, [a] o+14 (c=1,25 ; CH2Cl2)] MS (CI) M+1 =634 'H RMN (200 MHz, CDCI3)

5 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 8H aromatique), 6,3 (s, 1H, NH), 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 6 (serie de mult., 10 H, <BR> <BR> <BR> CH2) . <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>310- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3-<BR> <BR> <BR> <BR> pyridinecarboxylate de 1 {2- [ (phenylsulfonyl) amino]ethyl}-3'-pyrrolidinyle (CRL 42600) <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridine- carboxyiique et du compose -210-. [Rdt = 45%, [a] o +28 <BR> <BR> <BR> (c=1,25 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> MS (Cl) M + 1 = 585 ¹H RMN (200 MHz, CDCl3) 6 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,15 (s, 1H, NH) , 5,05 (singulet large, 2H: 4-dihydropyridinyl-H, 3-pyrrolidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHSO2), 2,35 (s, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 7 (serie de mult., 8 H, CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>311 - 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-(3 {[(4-chlorophényl)sulfonyl]amino}propyl)-3'- piperidinyle (CRL 42752) à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -211-. [Rdt = 46%, ICCID +20,6 (c=1,25 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 648 'H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 8H aromatique), 6,2 (s, 1H, NH) , 5,3 (m, 1H, NHSO2) , 5,1 (2 singulets, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,65 (2 singulets, 3H, COOCH3), 2,35 (s, 3H, 2-6 CH3), 2,3 (d, 3H, 2-6 CH3) , 1,2-3, 1 (serie de mult., 14 H, CH2) .

312- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- <BR> <BR> <BR> pyridinedicarboxylate de 1 {2- [ (2-naphtylsulfonyl) amino] ethyl} -3- piperidinyle (CRL 42641)

à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -212-. [Rdt = 55%, [α]D +23,7 (c=1,24 ; MeOH)] MS (Cl) M + 1 = 649 ¹H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 = 7,2-8, 5 (serie de mult., 11H aromatique), 6,5 (s, 1H, NH), 5 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1H, 3-piperidinyl- H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 7 (serie de mult., 10 H, CH2) .

313- 4- (S) -3'- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1- {2- [ (2-naphtylsulfonyl) amino] ethyl} -3'- piperidinyle (CRL 42805) <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -213-. [Rdt = 37,5%, la] D +65 <BR> <BR> <BR> (c=1,25 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> MS (CI) M+1 =649 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 = 7,2-8, 2 (serie de mult, 11H aromatique), 6 (s, 1H, NH), 5,2 (m, 1 H, NHS02), 5 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,9 (2H, m, CH2NHSO2), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 7 (serie de mult., 10H, CH2).

314- 4- (S) -3'- (R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1-{2-[(2-naphtylsulfonyl)amino]ethyl} -3'- piperidinyle (CRL 42797) <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -214-. [Rdt = 63%, [α]D -2,6 <BR> <BR> <BR> (c=1,26 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MS (Cl) M + 1 = 649 'H RMN (400 MHz, CDCI3)

8 = 7,2-8, 5 (serie de mult, 11H aromatique), 6,1 (s, 1H, NH), 5,2 (m, 1 H, NHSO2) , 5,05 (s) 1 H, 4-dihydropyidinyl-H), 4,75 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 4 (série de mult., 10 H) CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>315- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyridinecarboxylate de 1-{2-[(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -3'-piperidinyle (CRL 42658) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du compose -215-. [Rdt = 32%, [a] o +25, 6<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (c=1.25 ; MeOH)] MS (Cl)M+1 =613 'H RMN (200 MHz, CDCI3) 6 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,3 (s, 1H, NH), 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,86 (m, 1 H, NHS02), 4,72 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 4,25 (d, 2H, benzyl-H), 3,6 (2 singulets, 3H, COOCH3), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 3H, methyidihydropyridinyl-H), 2,3 (s, 3H, methyldihydropyridinyl-H), 1,2-2, 7 (serie de mult., 10 H, CH2) .

316- 4- (S) -3' (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridine- carboxylate de 1- {2- [ (benzylsulfonyl) amino] ethyl}-3'- piperidinyle (CRL 42901) à partir de (4R) -acide 5-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -216-. [Rdt = 42%, [a] o +83,7 (c=1,25 ; MeOH)] MS (Cl) M+1 =613 'H RMN (400 MHz, CDCI3) # = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,05 (s, 1H, NH) , 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,9 (m, 1 H, NHS02), 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 4,25 (s, 2H, benzyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,3 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 8 (serie de mult., 10 H, CH2) .

317- 4- (S) -3'- (R) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylate de 1 - {2- [ (benzylsulfonyl) amino] ethyl} -3'- piperidinyle (CRL 42864) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du compose -217-. [Rdt = 39%, [α]D-18,2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (c=1,24 ; OH) J <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MS (CI) M+1 =613 'H RMN (400 MHz) CDCI3) 5 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 9H aromatique), 6,05 (s, 1H, NH) , 5,1 (s, 1H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1H, NHSO2), 4,7 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 4,2 (s, 2H, benzyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 3 (m, 2H, CH2NHS02), 2,3 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 7 (serie de mult., 10 H, CH2) . <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>318- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3- pyridinecarboxylate de 1-{2-[(8-quinolinylsulfonyl) amino] ethyl} -3'- piperidinyle (CRL 42668) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylique acide et du compose -218-. [Rdt = 34%, I (XID-9, 45<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (c=1,28 ; MeOH)] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MS (CI) M+1 =650 'H RMN (200 MHz, CDCI3) 8 = 7,2-8, 2 (serie de mult., 10H aromatique), 6,7 (m, 1H, NHSO2), 6,3 (s, 1H, NH), 5 (d, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,5 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (2 singulets, 3H, COOCH3), 2,95 (m, 2H, CH2NHS02), 2,35 (2 singulets, 3H, methyldihydropyridinyl-H), 2,3 (s, 3H, methyldihydropyridinyl-H), 1,2-2, 6 (serie de <BR> <BR> <BR> <BR> mult., 10H, CH2). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>319- 4- (S) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1, 4-dihydro-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyridine- carboxylate de 1 {2- [ (2-pyridinylsulfonyl) amino] ethyl} -3'- piperidinyle (CRL 42754) <BR> <BR> <BR> <BR> à partir de (4R) -acide 5- (methoxycarbonyl) -2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylique et du compose -219-. [Rdt = 45%, [α]D +44,8 (c=1,26 ; MeOH)]

MS (Cl) M + 1 = 600 'H RMN (200 MHz, CDCI3) 6 = 7,2-8, 6 (serie de mult., 8H aromatique), 6 (singulet élargi, 1H, NH), 5,1 (d, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7-4, 65 (2 mult, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (2 singulets, 3H, COOCH3), 3,1 (mult., 2H, CH2NHS02), 2,5 (4 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-3 (serie de mult., 10 H, CH2).

On donnera ci-apres des resultats pharmacologiques mettant en evidence les proprietes avantageuses des composes de I'invention.

1) Activite anticalcique par mesure de I'affinite pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat L'affinite des composes pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesuree a partir d'une preparation membranaire des recepteurs, preparation obtenue apres dissection des ventricules, homogeneisation puis double centrifugation (48000 g; 15 min., 4° C).

Ces preparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif specifique (+) [3H] -PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations. La suspension est agitee 30 min a la temperature de 30° C. La reaction est alors arretee par filtration a I'aide d'un systeme type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesuree par comptage dans un compteur p a scintillation liquide.

L'intensite de la liaison aux recepteurs membranaires est definie par la concentration (molaire) du compose a tester qui est necessaire pour déplacer 50 <BR> <BR> % de la quantite du ligand specifique (+) [3H] -PN 200-110 prealablement lie aux sites DHP. Cette concentration est la concentration Clso.

Les resultats exprimes en ClSO sont donnes dans le tableau recapitulatif des resultats pharmacologiques et hemodynamiques.

2) Activite anticalcique par mesure de I'antagonisme de la contraction de I'aorte isolee de rat par le chlorure de potassium (KCI)

La technique mise en oeuvre utilise un anneau de tissu vasculaire arteriel preleve sur I'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aere, et soumis a une tension initiale de 2,0 g.

L'introduction de chlorure de potassium KCI (sous un volume de 300 pizza la concentration de 5. 10-2 mol. 1-1 dans le bain de tampon de Krebs genere une contraction soutenue dont I'amplitude (tension isometrique) est antagonisee par I'addition d'une solution du compose etudie de concentrations croissantes, chaque addition etant pratiquee toutes les 5 min. On calcule ensuite la concentration molaire du compose etudie qui diminue de 50% la contraction maximale observee sous KCI. Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou C150) Les resultats exprimes en Cl50 sont donnés dans le tableau recapitulatif des resultats pharmacologiques et hemodynamiques.

3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthesie Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de chaque compose etudie toutes les 30 mn. L'effet sur le débit coronaire est evalue par son pourcentage de variation maximum apres chaque dose.

La dose minimale active sur le débit coronaire est la dose qui augmente de 50% le débit coronaire basal.

Les resultats sont presentes dans le tableau recapitulatif.

4) Marge therapeutique La marge therapeutique est definie comme entant le rapport entre la dose minimale arythmogene et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire (DC) basal (cette dose est appelee"dose minimale active sur le débit coronaire") .

On a determine pour chaque compose chez le chien anesthesie les doses minimales arythmogenes par voie IV (cf. tableau recapitulatif) et on a determine Ie rapport dose arythmogene/dose active sur le débit coronaire (marge therapeutique).

TABLEAU Profil in vitro Profil in vivo Liaison ContractionDoses minimales actives chez le Ex. CRL site DHP KCI Aorte chien(µg/kg) Administration i. v. Clso (nM) Clso (nM) T DC ArythmieMarge thera- peutique 30 42390962104064016 31 42525 10 87 20 1280 64 32 425172313080256032 33 42385 14 690 80 640 8 34 4257456100032012804 35 4257917TWO403208 36 42515 45 - 40 640 16 37 42635 8,7 360 40 1280 32 38 42712 10 2500 80 640 8 39 42723882300403208 310 42600 12 100 40 1280 32 311 42752H1400803204 312 42641 8,9 960 40 640 16 313 42805 17 1500 40 640 16 315 42658 8,2 1300 40 1280 32 316 42901'-2102064032 317 42864'-1304064016 318 42668 22 2200 320 > 2560 > 8 Les composes de l'invention permettent un traitement efficace de l'angor stable puisqu'ils ameliorent I'apport d'oxygene au myocarde (par I'augmentation specifique du debit coronaire), reduisent la consommation myocardique en oxygene par la diminution de la contractilite qu'ils induisent. Ces composes

representent donc une avancee therapeutique significative grace au meilleur controle des facteurs qui exacerbent le processus ischemique qu'ils induisent.

La presente invention concerne donc également des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principes actifs, un des composes de formule I ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ces compositions pharmaceutiques, la substance active est melangee avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques dont la nature et la proportion relative depend de la voie d'administration choisie.

Pour traiter la crise aigue d'angor stable, les composes de formule I peuvent etre utilises en solutes permettant une perfusion intraveineuse a debit constant ou combinant une dose de charge (debit accelere ou bolus) et une dose d'entretien delivree pendant plusieurs heures sous controle electrocardiographique (enregistrement Holter de la pression arterielle et de I'ECG).

Les composes de formule I peuvent etre utilises a des doses variables selon la gravite de I'episode d'angine de poitrine, la presence ou non d'une crise d'angor instable ou d'angor vasospastique simultanee. Ainsi, la posologie efficace pourra etre comprise entre 0,01 et 1,0 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse continue, etre de preference, une dose de I'ordre de 0,02 a 0,5 mg/kg/jour. Une fois la crise aigue jugulee, la perfusion intraveineuse pourra etre poursuivie quelques jours a une dose de I'ordre de 0,05 a 0,3 mg/kg/jour.

Lorsque le traitement fera appel a la voie orale, pour un traitement prophylactique de longue duree, les doses seront choisies entre 0,05 et 2,0 mg/kg/jour.

Dans les compositions pharmaceutiques de la presente invention pour I'administration par voie orale ou intraveineuse, les principes actifs peuvent etre administres sous formes unitaires d'administration, en melange avec des supports pharmaceutiques classiques compatibles avec la therapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriees comprennent les formes par voie orale telles que les comprimes, eventuellement secables ou les gelules et les formes d'administration intraveineuse permettant l'usage d'une seringue ou d'une pompe a perfusion electrique a debits controles.

Lorsque I'on prepare une composition solide sous forme de comprimes, on peut ajouter au principe actif, micronise ou non, un agent mouillant (tel que le laurylsulfate de sodium) et on mélange le tout avec un vehicule pharmaceutique (tel que la silice, la gelatine, I'amidon, le lactose, Ie stearate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou des analogues). On peut enrober les comprimes de saccharose, de divers polymeres ou d'autres matieres appropriees ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activite prolongee ou retardee et qu'ils liberent d'une façon continue une quantite predeterminee de principe actif.

On obtient une preparation en gelules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycerol et en incorporant le mélange obtenu dans des gelules molles ou dures. Le principe actif peut etre formule egalement sous forme de microcapsules ou microspheres, eventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, dont la modification de cinetique de dissolution permettra d'obtenir un effet"retard" (prolongation de la duree d'action) recherche avec les formes pharmaceutiques a liberation prolongee.

Le principe actif peut etre egalement presente sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, (3- ou y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-p- cyclodextrine ou methyl-p-cyclodextrine.

Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions steriles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le polyethyleneglycol. Ainsi, pour preparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant: un alcool tel que I'ethanol, un glycol tel que le polyethyleneglycol ou le propyeneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80.