2-Methγlthioethγl-substituierte Heterocyclen als Futtermit- teladditive

Einleitung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-methylthioethyl- substituierte Heterocyclen und deren Derivate sowie deren Herstellung und deren Verwendung als Futtermitteladditive, insbesondere für die Ernährung von Nutztieren, wie z.B. Hühnern, Schweinen, Wiederkäuern, aber auch von Fischen und Krustentieren (Meerestieren) .

Stand der Technik

Essentielle Aminosäuren wie Methionin, Lysin oder Threonin sind als Futtermitteladditive sehr wichtige Bestandteile der Tierernährung. Deren Supplementierung ermöglicht zum einen ein schnelleres Wachstum der Tiere, zum anderen aber auch effizientere Verwertung des Futters. Dies stellt einen großen wirtschaftlichen Vorteil dar. Die Märkte für Futtermitteladditive sind von großer industrieller und wirtschaftlicher Bedeutung. Zudem sind sie starke Wachstums- markte, was nicht zuletzt auf die steigende Bedeutung von Ländern wie beispielsweise China und Indien zurückzuführen ist.

Aus WO 2004008874 ist unter anderem bekannt, dass Methionin (2-Amino-4-methylthiobuttersäure) für vielen Tierarten die erste limitierende Aminosäure darstellt. So ist beispielsweise bei Milchkühen die effiziente Milchproduktion hinsichtlich der Menge und Qualität sehr stark von einer ausreichenden Zufuhr von Methionin abhängig. Der Methioninbe- darf von Hochleistungsmilchkühen kann dabei nicht durch das im Pansen gebildete Mikrobeneiweiß bzw. durch im Pansen nicht abgebautes Eiweiß aus dem Futter gedeckt werden (Graulet et al . , J. Animal and Feed Sciences (2004), 269) . Es ist daher vorteilhaft, Methionin dem Futter zu supple-

mentieren, um die Wirtschaftlichkeit der Milchproduktion und die Qualität der Milch zu erhöhen.

Bei monogastrischen Tieren wie z.B. Geflügel und Schweinen wird üblicherweise D, L-Methionin und das Methionin-Hydroxy- Analog (MHA), mit der chemischen Bezeichnung D, L-2-Hydroxy- 4-methylthiobuttersäure (HMB) , als Futtermitteladditiv verwendet. Dadurch wird die verfügbare Menge an L-Methionin im Organismus erhöht, die dann dem Tier zum Wachstum zur Ver- fügung stehen kann.

Im Gegensatz dazu ist die Supplementierung des Futters mit Methionin bei Wiederkäuern nicht effektiv, da die Hauptmenge im Pansen (Rumen) der Wiederkäuer durch Mikroben abgebaut wird. Aufgrund dieses Abbaus gelangt daher nur ein Bruchteil des zugeführten Methionins in den Dünndarm des

Tiers, wo im Allgemeinen die Absorption des Methionins ins Blut erfolgt.

In WO 99/04647 wird die Verwendung von MHA für Wiederkäuer beschrieben. Darin wird behauptet, dass MHA nur zum Teil im Pansen abgebaut wird und daher mindestens 20-40% des supplementierten MHAs nach Absorption im Dünndarm in den Stoffwechsel gelangen können. In zahlreichen anderen Publikationen wird dagegen die Wirkungsweise von MHA beim Wiederkäuer unterschiedlich diskutiert. So wird beispielsweise in WO 200028835 beschrieben, dass MHA nur dann den Pansen erfolgreich passieren und schlussendlich zur Absorption in den Dünndarm gelangen kann, wenn MHA in sehr großen Mengen von 60-120g/Tag/Tier verabreicht wird. Dadurch ist jedoch eine Wirtschaftlichkeit nicht mehr gegeben.

Damit dem Wiederkäuer Methioninprodukte wie D, L-Methionin bzw. rac-MHA mit hoher Effizienz zur Verfügung stehen, muss eine vor dem Pansenabbau geschützte Form eingesetzt werden. Die Herausforderung ist hierbei, ein geeignetes Methio-

ninprodukt aufzufinden, das dem Methionin eine möglichst hohe Pansenstabilität verleiht und trotzdem eine hohe und effiziente Absorption des Methionins im Darm gewährleistet. Dabei gibt es mehrere Möglichkeiten, dem D, L-Methionin oder rac-MHA diese Eigenschaften zu verleihen:

a) Physikalischer Schutz:

Durch Anbringung einer geeigneten Schutzschicht bzw. Verteilung des Methionins in einer Schutzmatrix kann eine hohe Pansenstabiliät erreicht werden. Dadurch kann das Methionin den Pansen praktisch ohne Verlust passieren. Im weiteren

Verlauf wird die Schutzschicht dann z. B. im Labmagen durch saure Hydrolyse geöffnet oder entfernt und das freiwerdende Methionin kann dann im Dünndarm vom Tier absorbiert werden. Die Schutzschicht bzw. -matrix kann aus einer Kombination von mehreren Substanzen wie z.B. Lipiden, anorganische Materialien und Kohlenhydraten bestehen. Beispielsweise folgende Produktformen sind kommerziell erhältlich:

i) Met-Plus™ von Nisso America ist ein lipidgeschütztes Methionin mit einem D, L-Methioningehalt von 65%. Die Schutzmatrix besteht aus den Calciumsalzen langketti- ger Fettsäuren wie z.B. Laurinsäure. Als Konservierungsstoff dient butyliertes Hydroxytoluol .

ii) Mepron® M85 von Degussa AG ist ein kohlenhydratge- schütztes Methionin, das einen Kern aus D, L-Methionin, Stärke und Stearinsäure besitzt. Als Schutzschicht wird Ethylcellulose verwendet. Das Produkt hat einen Gehalt von 85% D, L-Methionin .

iii) Smartamine™ M von Adisseo ist ein polymergeschütztes

Methionin. Die Pellets enthalten neben Stearinsäure mind. 70% D, L-Methionin . Die Schutzschicht enthält Vinylpyridin-Styrol-Copolymer .

Obwohl der physikalische Schutz den mikrobiellen Abbau des Methionins im Pansen verhindert und dadurch die Zufuhr und

Verwertung von Methionin im Tier erhöht werden kann, gibt es einige gravierende Nachteile.

Die Herstellung bzw. die Beschichtung von Methionin stellt meist ein technisch kompliziertes und aufwendiges Verfahren dar und ist daher teuer. Zudem kann die oberflächliche Beschichtung der fertigen Pellets leicht durch mechanische Belastung und Abrieb während der Futterverarbeitung beschädigt werden, was zur Verminderung bzw. bis zum vollständigen Verlust des Schutzes führen kann. Deshalb ist es auch nicht möglich, die geschützten Methioninpellets in ein größeres Mischfutterpellet zu verarbeiten und neu zu pelletieren, da dadurch wiederum die schützende Schicht durch die mechanische Beanspruchung aufbrechen würde. Dies schränkt die Verwendung solcher Produkte stark ein, da die Mischfut- terpelletierung eine weit verbreitete Methode der Futterverarbeitung darstellt.

b) Chemischer Schutz:

Eine erhöhte Pansenstabilität von Methionin kann neben den rein physikalischen Schutzmöglichkeiten auch durch Modifi- kation der chemischen Struktur, beispielsweise durch Veresterung der Carbonsäuregruppe, erreicht werden. Zurzeit sind folgende Produkte kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben: i) Methioninester wie z.B. D, L- tert-Butylmethionin : Die Es- ter wurden getestet und zeigten nur einen moderate Pansenstabilität (Loerch und Oke; „Ruinen Protected Amino Acids in Ruminant Nutrition" in „Absorption and Utilization of Amino Acids" Vol. 3, 1989, 187-200, CRC Press Boca Raton, Florida) . Für D, L- tert-Butylmethionin wurde dagegen in WO 0028835 eine Biowertigkeit von 80% veröffentlicht.

ii) Metasmart™ von Adisseo ist der racemische iso- Propylester von MHA (HMBi) . Diese Verbindung wird auch unter dem Trademark „Sequent" von der amerikanischen Firma

Novus vermarktet. In WO 00/28835 wurde eine Biowertigkeit von mindestens 50% für HMBi bei Wiederkäuern veröffentlicht. Dabei spielt vor allem die überraschend schnelle Absorption des hydrophoben HMBi ' s über die Pansenwand eine entscheidende Rolle. Der Ester kann dann im Blut zu MHA hydrolysiert und nach Oxidation und anschließender Transa- minierung zum L-Methionin umgewandelt werden. Im Patent EP 1358805 wurde eine vergleichbare Biowertigkeit für HMBi publiziert. Bei diesen Untersuchungen war HMBi auf einem porösen Träger aufgebracht. In einer weiteren Veröffentlichung wurde von der Europäischen Kommission berichtet, dass wiederum ca. 50% HMBi über die Pansenwand absorbiert werden (European Commission: Report of the Scientific Committee on Animal Nutrition on the Use of HMBi; 25 April 2003) . Grau- let et al . veröffentlichte 2004 im Journal of Animal and

Feed Science (269), dass durch die lipophilen Eigenschaften der iso-Propylgruppe von HMBi eine bessere Diffusion über die Pansenwand ermöglicht wird.

Zur Herstellung von HMBi sind zwei verschiedene Verfahren veröffentlicht worden. So kann HMBi entweder direkt in einer Stufe aus dem entsprechenden Cyanhydrin (WO 00-59877) dargestellt werden. Die Veresterung zum iso-Propylester erfolgt dabei in situ, ohne zuvor MHA isolieren zu müssen. Ein anderes Verfahren verestert dagegen reines MHA mit iso- Propanol (WO 01-58864 und WO 01-56980) . In beiden Fällen wird zur Synthese Blausäure verwendet, die teuer ist und zudem ein großes Gefahrenpotenzial in sich birgt.

Auch der Bereich des Aquafarming (Food and Agriculture Or- ganization of the United Nation (FAO) Fisheries Department „State of World Aquaculture 2006", 2006, Rome . International Food Policy Research Institute (IFPRI) „Fish 2020: Sup- ply and Demand in Changing Markets", 2003, Washington, D. C.) hat in den letzten Jahren vermehrt an Bedeutung gewonnen. Die Aufzucht von genießbaren Salz- und Süßwasser- tieren, insbesondere von Fischen und Krustentieren erfor-

dert ebenfalls besondere Produktformen für die Versorgung mit Methionin.

Die Versorgung von Fischen und Krustentieren, die kommerziell in Aquakulturen gehalten werden, erfordert eine ent- sprechend geschützte Produktform, zum einen, damit das Produkt während der Fütterung in der wässrigen Umgebung hinreichend stabil bleibt und zum anderen, damit das schließlich vom Tier aufgenommene Methionin-Produkt im tierischen Organismus optimal verwertet werden kann. Aufgabe der Erfindung

Eine generelle Aufgabe war es, ein Futtermittel bzw. einen Futtermittelzusatzstoff in der Tierernährung auf Basis neuer Methioninersatzstoffe bereitzustellen.

Vor dem Hintergrund der Nachteile des Standes der Technik war es vor allem die Aufgabe, ein chemisch geschütztes

Methioninprodukt für Nutztiere bereitzustellen. Insbesondere sollte dieses Produkt pansenstabil sein zur Verwendung für Wiederkäuer, im speziellen für Milchkühe. Auch sollte das Produkt möglichst geeignet sein zur Verwendung bei der Ernährung von Fischen und Krustentieren in Aquakulturen. Auf diese Weise sollte den Tieren neben D, L-Methionin und MHA eine weitere effiziente Methioninquelle zur Verfügung gestellt werden, welche möglichst die Nachteile der bekannten Produkte nicht oder nur in verringertem Umfang auf- weist.

Eine weitere Aufgabe war es, ein Futtermittel bzw. einen Futtermittelzusatzstoff mit sehr hoher Biowertigkeit aufzufinden, das gute Handhabbarkeit und Lagerfähigkeit sowie Stabilität unter den üblichen Bedingungen der Mischfutter- Verarbeitung, insbesondere der Pelletierung aufweisen sollte. Im Falle der Wiederkäuer hätte ein solches Produkt den Vorteil einer deutlich einfacheren und standardisierten Mischfutterverarbeitung/-bereitstellung, so dass damit die

Wirtschaftlichkeit aber auch die Qualität der Milchproduktion erhöht würde.

Beschreibung der Erfindung

Gelöst werden diese sowie weitere nicht explizit genannte Aufgaben, die jedoch aus den hierin diskutierten Zusammenhängen ohne weiteres ableitbar oder erschließbar sind durch die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen und deren Derivate gemäß Formel I bzw. Formel II insbesondere deren Verwendung als Futtermittel, vorzugsweise für Hühner, Schweine, Wiederkäuer, Fische und Krustentiere.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) ,

(II) wobei X = O oder NR ist und R = H, ein ggf. verzweigtes Ci- Cδ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, insbesondere Phenyl, oder Aralkyl, insbesondere Benzyl, ist und wobei R ¹ , R ² gleich oder verschieden ist und jeweils H, ein ggf. verzweigtes Ci-C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Allyl-, Aryl, insbesondere Phenyl, oder Aralkyl, insbesondere Benzyl, oder R ¹ und R ²

zusammen eine ggf. Ci-C6-alkylsubstituierte C2- bis C&- Alkylengruppe ist.

Die Vorteile der Verbindung I liegt z.B. darin, dass sie für R ¹ , R ² = H bzw. = Niedrigalkylrest wie Methyl, Ethyl, n-Propyl flüssige, wasserklare, farblose Komponenten darstellen. Zum anderen sind die Komponenten der Formel I frei von dimeren und oligomeren Nebenprodukten ganz im Gegensatz zur kommerziell erhältlichen 2-Hydroxy-4-methylthioethyl- buttersäure (MHA-Monomer) . Diese steht im Gleichgewicht mit ihren dimeren und höheren oligomeren Estern (Kondensationsprodukte) , welche eine deutlich niedrigere Bioverfügbarkeit als MHA-Monomer oder D, L-Methionin selbst aufweisen. MHA wird daher ähnlich wie die analoge Milchsäure als 88proz. wässrige Lösung in den Handel gebracht, um das Gleichge- wicht in Richtung des gewünschten Monomers zu beeinflussen.

Die erfindungsgemäßen Komponenten müssen hingegen nicht mit Wasser verdünnt werden, so dass der reine Wirkstoff zur Verfügung steht. Darüberhinaus sind sie leicht destillierbar, besonders im Fall von R ¹ , R ² = H, Methyl, Ethyl , n- Propyl, so dass auf eine technisch einfach durchführbare Weise eine fast 100%ige Reinheit dieser neuen Stoffe erreicht werden kann, was einen außerordentlichen verfahrenstechnischen und damit auch wirtschaftlichen Vorteil darstellt. Die flüssigen Verbindungen I bzw. II, jeweils mit X = O, können direkt als Flüssigfuttermittelzusatzstoff verwendet werden, was für bestimmte Anwendungen Vorteile bietet, insbesondere dann, wenn in Mischfutterbetrieben Flüssigdosiersysteme für sogenannte Mikrokomponenten bereits vorhanden sind. Wahlweise können diese Komponenten jedoch auch auf feste Träger aufgebracht werden, die anorganischer oder organischer Natur sein können und futtermitteltauglich sein sollten und so auf einfache Weise ein fester Futtermittelzusatzstoff erzeugt werden, der dort, wo nur Feststoffdo- siersysteme zur Verfügung stehen, genauso leicht gehandhabt

werden kann, wie z.B. D, L-Methionin als klassisches festes Futtermitteladditiv.

Solche anorganischen Träger können sein Kieselsäuren, wie z.B. Sipernat von Evonik-Degussa, oder Silikate, sowie AIu- miniumoxide oder Zeolithe, z.B. Calcium-, Natrium- oder

Natriumaluminiumsilikat, oder Metallcarbonate wie Magnesium-, Calcium- oder Natriumcarbonat, einzeln oder in Mischung zweier oder mehrerer derartiger Trägerstoffe.

Solche organischen Träger können beispielsweise sein Algi- nate, Stearate, Stärken und Gummis. Bevorzugt sind Calcium- , Natrium- oder Aluminiumalginat, Calcium- oder Natri- umstearat, Maisstärke oder Gummi arabicum einzeln oder in Mischung zweier oder mehrerer derartiger Trägerstoffe.

Auf diese Weise kann auch gezielt eine niedrigere Konzent- ration als 100 % der erfindungsgemäßen Komponente eingestellt werden, sofern dies erwünscht ist.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I bei denen X = O ist, da diese sowohl Acetale als auch Ester darstellen und hier bei der Hydrolyse im Organismus direkt monomeres MHA entsteht, welches anschließend verstoffwechselt werden kann. Dabei wird gleichzeitig die entsprechende Carbonyl- verbindung R ¹ R ² C=O freigesetzt.

Bevorzugt sind hier Verbindungen der Formel I, bei denen R ¹ und R ² jeweils ein ggf. verzweigtes Ci-Cβ-Alkyl ist. Aus physiologischen Gründen ist hier die Verbindung 4 mit

R ¹⁼ R ² = CH ₃ besonders bevorzugt, da bei der MHA-Freisetzung lediglich Aceton entsteht, das physiologisch unbedenklich ist. Aufgrund der geringen Konzentration von typischerweise 0,1 bis 0,5 Gew.% Methioninäquivalent im Mischfutter sind aber auch andere Reste R ¹ , R ² bzw. die bei Hydrolyse zum MHA entsprechend freigesetzten Carbonylverbindungen vertretbar.

Weiter bevorzugt sind deshalb die Verbindung 2 (vgl. Beispiele) , mit R ¹ = R ² = H und Verbindung 6 mit R ¹ = H und R ²

= tert-Butyl. Auch Verbindung I mit X = O und R ¹ = H, R ² = Phenyl ist hier bevorzugt, da bei deren Hydrolyse Benzaldehyd entsteht, der auch in pflanzlichen Produkten wie Bittermandeln vorkommt. Bei der Hydrolyse von 2 entsteht als Carbonylverbindung Formaldehyd, der leicht zu Formiat wei- teroxidiert wird, welches selbst als Futtereinsatzstoff Bedeutung hat .

Ebenfalls noch bevorzugt ist eine Verbindung 7 der allge- meinen Formel I, bei der R ¹ und R ² zusammen = (CH2)s ist, so dass bei deren Hydrolyse Cyclohexanon freigesetzt wird.

Bevorzugte Verbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind jedoch auch Verbindungen der Formel I bei denen X = NH ist. Bei deren Hydrolyse wird neben der entsprechenden Carbonylverbindung R ¹ R ² C=O gleichzeitig Ammoniak freigesetzt. Dieser Ammoniak stellt genau das molare NH ₃ - Aquivalent dar, das im Organismus für den Metabolismus der erfindungsgemaßen Verbindung II zur Aminosäure Methionin gebraucht wird. Hierbei bevorzugt ist Verbindung I bei der X = NH und R ¹ = R ² = H ist. Bei deren Hydrolyse entsteht als Carbonylverbindung Formaldehyd, der leicht zu Formiat weiteroxidiert wird, welches selbst als Futtereinsatzstoff Bedeutung hat.

Auch bevorzugt ist Verbindung 12 bei der R ¹ = H und R ² = Phenyl ist. Bei deren Hydrolyse entsteht als Carbonylverbindung Benzaldehyd, der naturlicher Bestandteil von Bittermandeln ist.

Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit X = NH, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R ¹ und R ² jeweils ein ggf. verzweigtes Ci-Cδ-Alkyl ist.

Hierbei ganz besonders bevorzugt ist Verbindung 10, bei der R ¹ = R ² = CH ₃ ist und bei deren Hydrolyse lediglich NH ₃ und Aceton freigesetzt werden.

Aber auch die Verbindung 13 mit R ¹ = CH ₃ und R ² = C ₂ H ₅ und die Verbindung 14 mit R ¹ und R ² zusammen = (CH ₂ )S sind neue, interessante Futtermitteleinsatzstoffe.

Daruberhinaus wurde die Verbindung 8 gefunden mit der Formel II, bei der X = O ist. Diese Substanz ist bei Raumtemperatur flussig. Eine Hydrolyse fuhrt direkt zum Monomeren MHA und liefert als Nebenprodukt lediglich CO ₂ , das sowieso im naturlichen Metabolismus der Lebewesen vorkommt und daher völlig unbedenklich ist. Dies ist von außerordentlichem Vorteil für die Tierernahrung.

Das in gleicher Weise interessante Gegenstuck dazu ist die Verbindung 15 mit der Formel II und X = NH, die einen farblosen Feststoff darstellt. Eine Hydrolyse fuhrt ebenso direkt zum MHA-Monomer (2-Hydroxy-4-methylthioethyl- buttersaure) und liefert neben CO ₂ als weiteres Nebenprodukt noch NH ₃ , was ebenso im naturlichen Metabolismus der Lebewesen vorkommt bzw. wiederum als NH ₃ -Aquivalent für die Aminosaurebildung aus der Hydroxysaure MHA-Monomer bereitsteht und daher sogar noch Vorteile bieten kann.

Alle erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und II sind prinzipiell geeignet für die Verwendung zur Ernährung von Nutztieren, da alle den Grundkorper des

Methioninhydroxyanalogen beinhalten, der bei der physiologischen Metabolisierung der Verbindungen als 2-Hydroxy-4- methylthiobutyrat freigesetzt wird und schließlich zu Methionin umgesetzt wird. Weitere Vorteile derartiger che- misch geschützter Methionin-Analoga wurden eingangs bzw. vorstehend beschrieben. Derartige chemisch geschützte Produktformen sind, zum einen wahrend der Futterung und auch in wassriger Umgebung hinreichend stabil und zum anderen im tierischen Organismus verwertbar. Je nach Tierart und Fut-

termittelmatrix bzw. Fütterungsbedingungen wird der Fachmann die eine oder andere Komponente bevorzugt in Betracht ziehen .

Derartige Verbindungen können insbesondere Verwendung fin- den zur Ernährung von Geflügel, von Schweinen, von Wiederkäuern, aber auch zur Ernährung von Fischen oder Krustentieren. Futtermischungen zur Ernährung von Nutztieren enthaltend mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind auch Gegenstand der vorliegenden Er- findung, sowie die entsprechende Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Futtermischungen zur Ernährung von Nutztieren.

Auch ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ein solches Verfahren geht aus von einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

wobei X, R ¹ und R ² jeweils die oben angegebene Bedeutung haben. Im Falle von X = O steht III für die 2-Hydroxy-4- methylthiobuttersäure (Verbindung 3, MHA-Monomer) , welche auch aus einem ihrer Salze , bevorzugt dem Calciumsalz (Verbindung 1, vgl. Beispiel 1) mit Säure in situ erzeugt werden kann. Im Falle von X= NH steht III für 2-Hydroxy-4- methylthiobuttersäure-amid (Verbindung 9, MHA-Amid) , das aus 2-Hydroxy-4-methylthiobuttersäure-nitril nach bekannten Hydrolyseverfahren z.B. mit 55-70-prozentiger Schwefelsäure gewonnen werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Carbonylverbindung R ¹ R ² C=O in freier oder in acetalisierter Form ggf. in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Geeignete Lösungsmittel hierbei sind beispielsweise Toluol oder Chloroform, welche gleichzeitig als Schleppmittel dienen können, sowie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, die verwendete Carbonylverbindung gleichzeitig als Lösungsmittel einzusetzen, insbesondere dann, wenn es sich um ein Keton handelt, wie beispielsweise im Falle von Aceton oder Methylethylketon . Die überschüssige Carbonylverbindung kann nach Beendigung der Reaktion leicht in der üblichen Weise zurückgewonnen und direkt, ggf. auch nach weiterer Reinigung wieder eingesetzt werden.

Ein solches Verfahren wird vorzugsweise säurekatalysiert durchgeführt. Als Katalysatoren verwendet werden geeignete Lewissäuren oder Brönstedt-Säuren .

Bevorzugte Katalysatoren sind HCl, H ₂ SO ₄ , p-

Toluolsulfonsäure, CF3SO3H als Brönstedt-Säuren und ZnCl ₂ , CuSO ₄ , FeCl ₃ , AlCl ₃ , MgCl ₂ und MgBr ₂ als Lewissäuren. Die Katalysatoren können nach Beendigung der Reaktion in der üblichen Weise zurückgewonnen und direkt, ggf. nach Reinigung wieder eingesetzt werden.

Es ist auch möglich, dass man anstelle der Carbonylverbindung R ¹ R ² C=O deren Dimethyl- oder Diethylacetal einsetzt. Der dabei anfallende Methanol oder Ethanol kann aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen werden, vorzugsweise destil- lativ.

Auch ist es vorteilhaft das bei direktem Einsatz der Carbonylverbindung R ¹ R ² C=O während der Kondensationsreaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.

Durch die Entfernung von entstehendem Wasser bzw. Alkohol aus der Reaktionsmischung werden ein höherer Umsatz und eine größere Selektivität an gewünschtem Kondensationsprodukt erzielt. Zur Wasser-/Alkohlentfernung können auch zusätz- lieh noch Schleppmittel wie z.B. Toluol verwendet werden, so dass Wasser bzw. Alkohole in Form von Azeotropen destil- lativ entfernt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, dadurch gekenn- zeichnet dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Kohlensäurederivat X ¹ X ² C=O umsetzt, wobei X ¹ und X ² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Chlor, OCCl ₃ , OCH ₃ , OCH ₂ CH ₃ oder über den Stickstoff gebundenes Imidazolyl bzw. Triazolyl sein können.

Da Phosgen (X ¹ , X ² = Cl) als Reagenz problematisch ist, wird bevorzugt das gut handhabbare Diphosgen (X ¹ = Cl, X ² =

OCCl ₃ ) als reaktives Kohlensäureäquivalent verwendet. Gut geeignet und gut handhabbar sind aber auch Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat und die gezeigten N-haltigen Kohlensäureäquivalente wie z.B. Carbonyldiimidazol .

Eine solche Reaktion kann vorteilhafterweise sowohl sauer oder basisch katalysiert durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren können die oben bereits genannten Brönstedt- oder Lewissäuren eingesetzt werden (??) . Als basische Katalysatoren eignen sich insbesondere Alkalimetallalkoholate von Ci-C4-Alkoholen wie beispielsweise Natriummethoxid oder -ethoxid oder auch Kalium- tert-butylat .

Eine weitere geeignete Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit X = NH, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-4-methylthiobuttersäure- nitril der Formel IV

mit einer Carbonylverbindung R ¹ R ² C=O in Gegenwart von Säure und einem Carbonsäureanhydrid umsetzt, wobei R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben. Dies hat den Vorteil, dass man sich die Vorstufe des 2-Hydroxy-4-methylthiobuttersäure -amids (MHA-Amid) einspart.

Bei einer solchen Verfahrensvariante werden als Säure bevorzugt Schwefelsäure und/oder Essigsäure und als Carbon- säureanhydrid vorzugsweise Essigsäureanhydrid verwendet.

Alle Verfahrensvarianten haben den Vorteil, dass sie in einfacher Weise und mit z.T. guten bis sehr guten Ausbeuten durchgeführt werden können.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne beschränkend zu sein.

Beispiele:

Beispiel 1:

Darstellung von 5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (2) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure Calciumsalz (1) und Formalinlösung durch Brönstedt-Säurekatalyse im Zweiphasengemisch :

10.0 g (29.5 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure Calciumsalz (1) wurden in einem 500 mL-Dreihalsrundkolben in 150 mL Wasser und 150 mL Toluol vorgelegt und mit 3.5 g (34.6 mmol) 97%iger Schwefelsäure versetzt. Nach Zugabe von 50 g (0.58 mol, 19.6 eq.) 37%iger Formalinlösung wurde auf Siedetemperatur erhitzt und 16 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 mL Toluol gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden einmal mit 50 mL NaCl- Lsg. gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde anschließend destilliert (Sdp. = 125°C/1.5 mbar) Man erhielt 7.7 g (47.6 mmol, Ausbeute = 81 %) 5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (2) als farblose Flüssigkeit.

¹ H-NMR vOn 5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3-dioxolan-4-on (2) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 2.02-2.21 (m, 2H, CH ₂ ); 2.12 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.62-2.72 (m, 2H, SCH ₂ ); 4.39-4.41 (m, IH, CH); 5.44 (s, IH, CH); 5.55 (s, IH, CH) 1 ³ C-NMR von 5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3-dioxolan-4-on (2) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 15.29 (SCH ₃ ) ; 29.38 (SCH ₂ ) ; 29.74 (CH ₂ ) ; 71.49 (CH) ; 94.26 (OCH ₂ O) ; 172.80 (C=O)

Elementaranalyse für C ₆ H ₁₀ O ₃ S (M = 162.21 g/mol Berechnet: C 44.43; H 6.21; S 19.77 Gefunden: C 44.22; H 6.36; S 19.69

Beispiel 2:

Darstellung von 5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (2) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure (3) und Trioxan oder Paraformaldehyd durch Brönstedt-Säurekatalyse :

5.0 g (33.3 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure (3) und 5.0 g (55.5 mmol, 1,67 eq.) 1, 3, 5-Trioxan (alternativ 5.0 g Paraformaldehyd) wurden in einem 100 mL-

Dreihalsrundkolben in 50 mL Toluol vorgelegt, mit einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt im Vaku- um destilliert. Man erhielt 4.6 g (28.5 mmol, Ausbeute = 86 %) 5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (2) als farblose Flüssigkeit. Die NMR-Daten stimmten mit denen aus Beispiel 1 überein.

Beispiel 3:

Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (4) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure (3) und Aceton durch Brönstedt-Säurekatalyse:

5.0 g (33.3 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) wurden in einem 250 mL-Dreihalsrundkolben in 100 mL Aceton vorgelegt, mit wenigen Tropfen Trifluormethansulfonsaure oder Schwefelsaure versetzt und 16 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, in 100 mL Diethylether aufgenommen und zweimal mit je 25 mL ges. NaCl-Lsg. extrahiert. Die Ether- phase wurde über MgSO ₄ getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Rohprodukt anschließend im Va- kuum über eine Vigreuxkolonne destilliert (Sdp. = 122°C/1 mbar) . Man erhielt 5.2 g (27.4 mmol, Ausbeute = 82 %) 2,2- Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (4) als farbloses Ol.

¹ H-NMR von 2 , 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (4) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.55 (s, 3H, CH ₃ ); 1.61 (s, 3H, CH ₃ ); 1.95-2.20 (m, 2H, CH ₂ ); 2.11 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.62-2.66 (m, 2H, SCH ₂ ); 4.55 (dd, ³ J = 7.5 Hz, ² J = 4.4 Hz, IH, CH)

¹³ C-NMR von 2 , 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (4) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14.96 (SCH ₃ );

25.46 (CH ₃ ); 26.92 (CH ₃ ); 29.04 (CH ₂ ); 30.73 (CH ₂ ); 72.18 (CH); 110.37 (C); 172.68 (C=O)

Elementaranalyse für C ₈ Hi ₄ O ₃ S (M = 190.26 g/mol) : Berechnet: C 50.50; H 7.42; S 16.85 Gefunden: C 50.28; H 7.63; S 16.88

Beispiel 4 :

Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (4) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) und Aceton durch Lewis-Saurekatalyse :

1.0 g (6.7 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) wurden in einem 100 mL-Dreihalsrundkolben in 20 mL Aceton vorgelegt, mit 1.0 eq. Lewis-Saure (893 mg ZnCl2, alternativ 1.69 g MgBr ₂ x 2 Et ₂ O oder 1.38 g BF ₃ x 2 H ₂ O) versetzt und 16 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, in 100 mL Diethylether aufgenommen, mit 50 mL Wasser und zweimal mit je 25 mL ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Die Etherphase wurde dann über MgSü ₄ getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Rohprodukt anschließend im Vakuum am Kugelrohr destilliert. Man erhielt 1.1 g (5.8 mmol, Ausbeu- te = 87 %) 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (4) als farbloses Ol. Die NMR-Daten stimmten mit denen aus Beispiel 3 uberein.

Beispiel 5:

Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (4) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) und Aceton durch Umketalisierung:

5.0 g (33.3 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) und 5.0 g (48.0 mmol, 1.44 eq.) 2, 2-Dimethoxypropan wurden in einem 100 mL-Dreihalsrundkolben in 50 mL Tetrahydrofuran vorgelegt und zum Sieden erhitzt. Nach 3 h wurde das Losungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt anschließend im Vakuum destilliert. Man erhielt 5.6 g (29.7 mmol, Ausbeute = 89 %) 2,2- Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (4) als farbloses Ol. Die NMR-Daten stimmten mit denen aus Beispiel 3 uberein.

Beispiel 6: Darstellung von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2- (methylthio) ethyl) - 1 , 3-dioxolan-4-on (5) aus 2-Hydroxy-4-

35.0 g (205 mmol) 88%ige 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) wurden in 350 mL Ethylmethylketon gegeben und unter Ruckfluss für 5 h gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Losungsmittel mit dem entstandenen Wasser am Rotationsver- dampfer abgezogen und der Ruckstand im Vakuum destilliert

(Sdp. = 103 ⁰ C, 0.4 mbar) . Man erhielt 26.5 g ( mmol, Ausbeute = 56 %) 2-Ethyl-2-methyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (5) als farblose Flüssigkeit. Das abgezogene Ethylmethylketon wurde über MgSO ₄ getrocknet und konnte an- schließend wieder für die nächste Umsetzung verwendet werden .

¹ H-NMR von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (5) (Diastereomerengemisch, Verhältnis 63:37) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0.96-1.00 (m, 3H, CH ₃ ); 1.52, 1.56 (s, 3H, CH ₃ ); 1.80-1.88 (m, 2H, CH ₂ ); 1.97-2.18 (m, 2H, CH ₂ ); 2.11 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.63-2.67 (m, 2H, CH ₂ ); 4.54-4.58 (m, IH, CH)

¹³ C-NMR von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (5) (Diastereomerengemisch, Verhältnis 63:37) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 7.23, 7.87 (CH ₃ ); 15.24 (SCH ₃ ); 23.86, 25.09 (CH ₂ ); 29.34, 29.51, 30.97, 31.54, 32.42, 32.60 (CH ₃ , 2 x CH ₂ ); 72.25, 73.00 (CH); 112.29, 112.83 (C); 173.04, 173.09 (C=O)

Elementaranalyse für C ₉ Hi ₆ O ₃ S (M = 204.29 g/mol) : Berechnet: C 52.91; H 7.89; S 15.70 Gefunden: C 53.04; H 8.02; S 15.46

Beispiel 7:

Darstellung von 2- tert-Butyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3- dioxolan-4-on (6) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure Calci- umsalz (1) und Pivalaldehyd unter Brönstedt-Säurekatalyse :

6.77 g (20 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure Calci- umsalz (1) wurden unter Rühren und Eiskühlung langsam mit 13.8 g konz. Salzsäure versetzt. Es bildete sich eine klare Lösung. Anschließend wurden unter Schutzgasatmosphäre 15 mL Toluol und 3.45 g (40 mmol) frisch destillierter Pivalalde- hyd zugegeben auf 75°C erwärmt, wobei das Zweiphasengemisch

klar wurde. Dann wurde 7 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen bildeten sich zwei Phasen aus. Die organische Toluolphasen wurde abgetrennt und die wassrige Phase zweimal mit je 10 mL Toluol gewaschen. Die vereinigten org. Phasen wurden dreimal mit je 15 mL Wasser gewaschen, über Na ₂ Sü ₄ getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde abschließend im Hochvakuum von letzten Losungsmittelresten befreit. Man erhielt 2.62 g (12.0 mmol, Ausbeute = 30 %) 2- tert-Butyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-4-on (6) als leicht gelbliches Ol.

¹ H-NMR von 2- tert-Butyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (6) (Diastereomerengemisch) (500 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0.96, 0.98 (s, 9H, CH ₃ ); 1.99-2.22 (m, 2H, CH ₂ ); 2.09

(s, 3H, SCH ₃ ); 2.64-2.69 (m, 2H, CH ₂ ); 4.43-4.46, 4.51-4.54

(m, IH, CH); 5.15, 5.28 (s, IH, CH)

¹³ C-NMR von 2- tert-Butyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -1 , 3- dioxolan-4-on (6) (Diastereomerengemisch) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 15.21, 15.25 (SCH ₃ ) ; 23.24, 23.44 (CH ₃ ) ; 29.37, 29.39, 30.22, 30.33, 34.24, 35.74 (C, 2 x CH ₂ ) ; 73.15, 73.42 (CH) ; 109.43, 110.46 (CH) ; 173.17, 173.27 (C=O)

Elementaranalyse für Ci ₀ Hi ₈ O ₃ S (M = 218.31 g/mol) : Berechnet: C 55.01; H 8.33; S 14.69 Gefunden: C 55.36; H 8.52; S 14.23

Beispiel 8 :

Darstellung von 3- (2- (Methylthio) ethyl) -1, 4- dioxaspiro [4.5] decan-2-on (7) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) und Cyclohexanon :

10.0 g (66.6 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäure (3) und 13.1 g (133.2 mmol, 2.0 eq.) Cyclohexanon wurden in ei- nem 250 mL-Dreihalsrundkolben in 100 mL THF vorgelegt, mit wenigen Tropfen Trifluormethansulfonsäure versetzt und 16 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 mL einer Mischung aus 10 mL Dich- lormethan und 90 mL n-Hexan aufgelöst und zweimal mit je 50 mL Wasser und einmal mit 50 mL ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Die org. Phase wurde anschließend über MgSO ₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann über eine Kieselgelsäule mit n- Hexan/Ethylacetat=15 : 1 chromatographiert . Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wurden die letzten Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Man erhielt 11.2 g (48.6 mmol, Ausbeute = 73 %) 3- (2- (Methylthio) ethyl) -1, 4- dioxaspiro [4.5] decan-2-on (7) als farblose Flüssigkeit.

¹ H-NMR vOn 3- (2- (Methylthio) ethyl) -1 , 4- dioxaspiro [4.5] decan-2-on (7) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.38- 1.88 (m, 10H, 5 x CH ₂ ); 1.96-2.20 (m, 2H, CH ₂ ); 2.11 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.65 (t, ³ J = 7.4 Hz, 2H, SCH ₂ ); 4.55 (dd, ³ J =

O

7.6, ^δ J= 4.5 Hz, IH, CH) 1 ³ C-NMR von 3- (2- (Methylthio) ethyl) -1 , 4- dioxaspiro [4.5] decan-2-on (7) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 22.86 (SCH ₃ ); 23.00 (CH ₂ ); 24.50 (CH ₂ ); 29.38 (SCH ₂ ); 31.13 (CH ₂ ); 35.24 (CH ₂ ); 36.77 (CH ₂ ); 72.25 (CH); 111.49 (C); 173.07 (C=O)

Beispiel 9:

Darstellung von 5- (2- (Methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-2, 4- dion (8) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) und Diphosgen :

1.5 g (10.0 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaure (3) wurden in einem 50 mL Schlenkkolben in 10 mL trockenem THF vorgelegt und unter Argon-Atmosphare 1.5 mL (12.0 mmol) Diphosgen über einen Zeitraum von 15 Min. zugegeben. Nach Zugabe von 30 mg Aktivkohle wurde das Reaktionsgemisch 12 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslosung über ein Celitbett filtriert, bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer eingeengt und 4 h lang im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.1 g (9.7 mmol, Ausbeute = 97 %) 5- (2- (Methylthio) ethyl) -1, 3-dioxolan-2, 4-dion (8) als gelbliches Ol. 1H-NMR vOn 5- (2- (Methylthio) ethyl) -1 , 3-dioxolan-2 , 4-dion

(8) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 2.10 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.20-2.40 (m, 2H, CH ₂ ); 2.60-2.80 (m, 2H, SCH ₂ ); 5.20-5.30 (m, IH, CH)

Beispiel 10: Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2-

(methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (10) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaureamid (9) und Aceton durch Bronstedt- Saurekatalyse :

(<X\ (10}

In einem 250 mL Dreihalskolben mit Wasserabscheider und Ruckflusskuhler wurden 14.9 g (0.1 mol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansaureamid (9) in 150 mL Toluol vorgelegt, mit 11.6 g Aceton (0.2 mol) und 0.8 g p-Toluolsulfonsaure versetzt und unter Ruhren langsam auf Siedetemperatur erhitzt. Dabei klarte sich die trübe Suspension bei 90 ⁰ C auf. Die gesamte Losung wurde 14 h am Ruckfluss gekocht. Dabei wurde insgesamt zweimal die uberdestillierte Toluolphase abgelassen und anschließend zweimal jeweils mit 11.6 g Aceton ergänzt. Nach Abkühlung wurde die trübe Reaktionslosung filtriert und das Filtrat einmal mit 100 mL verdünnter NaH- Cθ3-Losung, zweimal mit je 100 mL H ₂ O und abschließend ein- mal mit 100 mL gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen. Danach wurde die Toluolphase über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Nach der Filtration wurde das Losungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen. Man erhielt 13.2 g eines orangebraunen Ols, das langsam kristallisierte. Zur Umkristalli- sation wurden 30 mL n-Hexan zugegeben, kurz auf Siedetemperatur erhitzt, anschließend auf RT abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wurde der auskristallisierte Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11.5 g (0.06 mol, M = 189.28 g/mol, Ausbeute = 60 %) 2,2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -oxazolidin-4-on (8) als leicht gelblichen Feststoff (Smp. = 84°C) .

¹ H-NMR von 2 , 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -4- oxazolidinon (10) (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 1.34 (s, 3H, CH ₃ ); 1.36 (s, 3H, CH ₃ ); 1.73-1.78 (m, IH, CH); 1.87-1.92 (m, IH, CH); 2.04 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.48-2.56 (m, 2H, CH ₂ ); 4.23-4.28 (m, IH, CH); 8.83 (bs, IH, NH) .

¹³ C-NMR von 2 , 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -4- oxazolidinon (10) (125.8 MHz, DMSO-d6) : δ = 14.50 (SCH ₃ );

28.07, 28.70, 29.10, 31.66 (2 x CH ₂ , 2 x CH ₃ ) ; 74.53 (CH) ; 89.60 (C) ; 171.94 (C=O) .

Elementaranalyse für C ₈ Hi ₅ NO ₂ S (M = 189.28 g/mol) :

Berechnet: C 50.76; H 7.99; N 7.40; S 16.94 Gefunden: C 50.90; H 8.11; N 7.31; S 16.90

Beispiel 11:

Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) - oxazolidin-4-on (10) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) durch Umketalisierung:

10.0 g (67.0 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) wurden in einem 250 mL-Dreihalskolben in 70 mL trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 13.96 g (134.0 mmol, 2.0 eq.) Dimethoxypropan versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde das Reaktions- gemisch 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 100 mbar/30°C entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 100 mL Diethylether gelöst und zweimal mit je 50 mL Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde über MgSü4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde anschließend aus 100 mL n-Hexan umkristallisiert, abfiltriert und letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Man erhielt 11.8 g (62 mmol, Ausbeute = 93 %) 2,2- Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (10) als farblosen Feststoff. Die NMR-Daten stimmten mit denen aus Beispiel 10 überein.

Elementaranalyse für C ₈ Hi ₅ NO ₂ S (M = 189.28 g/mol) : Berechnet: C 50.76; H 7.99; N 7.40; S 16.94 Gefunden: C 50.96; H 8.14; N 7.31; S 16.88

Beispiel 12 :

Darstellung von 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (10) aus l-Hydroxy-3- (methylthio) propancarbonitril (11) :

In einem 100 mL Dreihalskolben wurden 13.1 g 96%iges 1- Hydroxy-3- (methylthio) propancarbonitril (11) (0.1 mol) und 7.0 g Aceton (0.12 mol) in 30 mL Eisessig bei 10 ⁰ C gelost. Dann wurden 5 mL Acetanhydrid (0.05 mol) langsam zugetropft. Anschließend wurde eine Mischung aus 10 mL konz. Schwefelsaure und 10 mL Eisessig bei 0 ⁰ C langsam zugegeben. Dabei musste darauf geachtet werden, dass die gesamte Reaktionslosung nicht warmer als 0 ⁰ C wurde. Man erhielt eine zähe, gelbliche, kaum ruhrbare Suspension. Nach der voll- standigen Zugabe wurde 1 h lang bei 10 ⁰ C und abschließend 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionslosung wurde auf Eis (ca. 150 g) gegossen und danach dreimal mit je 100 mL Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Na ₂ SO ₄ wurde abfiltriert und der E- ther im Vakuum abgezogen. Man erhielt 4.5 g eines orangebraunen Ols, welches aus n-Hexan umkristallisiert wurde. Nach Filtration und Entfernung letzter Losungsmittelreste im Hochvakuum konnten 2.8 g (14.8 mmol, M = 189.28 g/mol, Ausbeute = 15 %) 2, 2-Dimethyl-5- (2- (methylthio) ethyl) -4-

oxazolidinon (10) als leicht gelblicher Feststoffs isoliert werden. Die NMR-Daten stimmten mit denen aus Beispiel 10 überein .

Beispiel 13:

Darstellung von 5- (2- (Methylthio) ethyl) -2-phenyloxazolidin- 4-on (12) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) durch Brönstedt-Säurekatalyse :

5.0 g (33.5 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) wurden in einem 100 mL-Dreihalskolben in 35 mL trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 7.1 g (67 mmol, 2.0 eq.) frisch destillierten Benzaldehyd versetzt. Nach Zugabe von wenigen Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde das Reaktionsgemisch 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Rückstand in 100 mL Diethylether aufgenommen. Anschließend wurde dreimal mit je 30 mL Wasser und einmal mit 30 mL ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Die Ether- phase wurde über MgSO ₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Produktgemisch wurde dann über eine fraktionierte Kristallisation aufgetrennt. Aus 100 mL Dichlormethan/Diethylether=l : 1 wurde insgesamt 2.8 g eines Feststoffs isoliert, der anschließend aus Diethylether umkristallisiert wurde. Man erhielt 2.1 g (8.8 mmol, Ausbeute = 26 %) 5- (2- (Methylthio) ethyl) -2-phenyloxazolidin-4-on (12) als farblosen Feststoff (Smp. = 130 ⁰ C) .

¹ H-NMR von 5- (2- (Methylthio) ethyl) -2-phenyloxazolidin-4-on (12) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 2.00-2.30 (m, 2H, CH ₂ ); 2.11 (s,

3H, SCH ₃ ) ; 2.63-2.75 (m, 2H, SCH ₂ ) ; 4.49-4.53 (m, IH, CH) ; 6.03-6.05 (m, IH, CH) ; 6.24 (bs, IH, NH) ; 7.40-7.50 (m, 5H,

Hphenyl)

¹³ C-NMR von 5- (2- (Methylthio) ethyl) -2-phenyloxazolidin-4-on (12) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 19.67 (SCH ₃ ) ; 29.93 (SCH ₂ ) ; 31.74 (CH ₂ ) ; 76.68 (CH) ; 87.33 (CH) ; 127.23, 129.28, 130.49, 138, 12 (C _Phe nyi) ; 175.25 (C=O)

Elementaranalyse für Ci ₂ Hi ₅ NO ₂ S (M = 237.32 g/mol) : Berechnet: C 60.73; H 6.37; N 5.90; S 13.51 Gefunden: C 60.61; H 6.27; N 5.66; S 13.49

Beispiel 14 :

Darstellung von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2-

(methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (13) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) durch Brönstedt- Säurekatalyse :

5.0 g (33.5 mmol) 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid

(9) wurden in einem 100 mL-Dreihalskolben in 35 mL trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 4.8 g (67 mmol, 2.0 eq.) Ethylmethylketon versetzt. Nach Zugabe von wenigen Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde das Reaktionsge- misch 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der erhaltene Rückstand in 100 mL Diethylether aufgenommen und dreimal mit je 30 mL Wasser und einmal mit 30 mL ges. NaCl- Lsg. gewaschen. Die vereinten Etherphasen wurden über MgSO ₄ getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zweimal aus einem Diethylether/n-Hexan-Gemisch um-

kristallisiert. Man erhielt 5.1 g (24.9 mmol, Ausbeute = 74 %) 2-Ethyl-2-methyl-5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (13) als farblosen Feststoff (Smp. = 62°C) .

¹ H-NMR von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2-

(methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (13) (Diastereomerenge- misch) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0.95 (t, ³ J = 7.4 Hz, 3H, CH ₃ ); 1.44-1.46 (pd, 3H, CH ₃ ); 1.62-1.80 (m, 2H, CH ₂ ); 1.90-2.16

(m, 2H, CH ₂ ); 2.12 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.60-2.70 (m, 2H, SCH ₂ ); 4.42-4.48 (m, IH, CH); 6.60-6.80 (bd, IH, NH)

¹³ C-NMR von 2-Ethyl-2-methyl-5- (2-

(methylthio) ethyl) oxazolidin-4-on (13) (Diastereomerenge- misch) (125.8 MHz, CDC13) : δ = 7.82, 7.97 (CH ₃ ); 15.36, 15.37 (SCH ₃ ); 26.55, 27.62, 29.55, 29.78, 31.79, 32.42, 34.09, 34.51 (3 x CH ₂ , 1 x CH ₃ ); 75.18, 76.27 (CH); 92.56, 92.81 (C); 174.13, 174.19 (C=O)

Elementaranalyse für C ₉ Hi ₇ NO ₂ S (M = 203.30 g/mol) : Berechnet: C 53.17; H 8.43; N 6.89; S 15.77 Gefunden: C 52.46; H 8.27; N 6.49; S 15.71

Beispiel 15:

Darstellung von 2- (2- (Methylthio) ethyl) -l-oxa-4- azaspiro [4.5] decan-3-on (14) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) durch Brönstedt-

10.0 g (67.0 mmol) l-Hydroxy-3- (methylmercapto) - butansäureamid (9) wurden in einem 250 mL-Dreihalskolben in 150 mL trockenem Toluol suspendiert und mit 32.9 g (336

mmol, 5.0 eq.) Cyclohexanon versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend abgekühlt und zweimal mit je 50 mL Wasser extrahiert. Die org. Phase wurde über MgSü4 getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 70 mbar/40°C entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde aus n- Hexan/EtOAc umkristallisiert, abfiltriert, getrocknet und letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Man erhielt 12.4 g (54 mmol, Ausbeute = 80 %) 2- (2- (Methylthio) ethyl) -l-oxa-4-azaspiro [4.5] decan-3-on (14) als farblosen Feststoff (Smp. = 109 ⁰ C) .

¹ H-NMR von 2- (2- (Methylthio) ethyl) -l-oxa-4- azaspiro[4.5]decan-3-on (14) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.38- 1.80 (m, 10H, 5 x CH ₂ ); 1.90-2.18 (m, 2H, CH ₂ ); 2.12 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.64 (t, ³ J = 1.6 Hz, 2H, CH ₂ ); 4.44 (dd, ³ J = 7.6 Hz, ² J = 2.1 Hz, IH, CH); 8.41 (bs, IH, NH)

¹³ C-NMR von 2- (2- (Methylthio) ethyl) -l-oxa-4- azaspiro[4.5]decan-3-on (14) (125.8 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 15.42 (SCH ₃ ); 23.02, 23.12, 24.68 (3 x CH ₂ ); 29.52 (SCH ₂ ); 32.30 (CH ₂ ); 37.85, 38.93 (2 x CH ₂ ); 75.33 (CH); 91.98 (C); 174.54 (C=O)

Elementaranalyse für C _H H _I9 NO ₂ S (M = 229.34 g/mol) :

Berechnet: C 61; H .35; N 6.11; S 13.98 Gefunden: C 57.72; H .46; N 5.98; S 13.99

Beispiel 16:

Darstellung von 5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-2, 4-dion (15) aus 2-Hydroxy-4- (methylthio) butansäureamid (9) :

5.0 g (33.5 mmol) l-Hydroxy-3- (methylmercapto) - butansäureamid (9) wurden in einem 250 mL-Dreihalskolben in 50 mL Methanol suspendiert, 10 mL Dimethylcarbonat zugegeben und anschließend mit 9.05 g (168 mmol, 5.0 eq.) Natri- ummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt und 24 h lang bei dieser Temperatur unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und zweimal mit 100 mL kaltem Wasser versetzt und dreimal mit je 50 mL tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten org. Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 15 mbar/40°C eingeengt und über Nacht in Kühlschrank aufbewahrt. Der kristallisierte Feststoff wurde mehrmals aus einer Mischung aus n-Hexan/EtOAc umkristallisiert. Nach der Filtration und Trocknung wurden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Man erhielt 2.8 g (12.2 mmol, Ausbeute = 36.4%) 5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-2, 4- dion (15) als farblosen Feststoff. 1H-NMR vOn 5- (2- (methylthio) ethyl) oxazolidin-2 , 4-dion (15) (500 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 2.10 (s, 3H, SCH ₃ ); 2.20-2.40 (m, 2H, CH ₂ ); 2.60-2.80 (m, 2H, SCH ₂ ); 5.0-5.2 (m, IH, CH); 9.1 (bs, IH, NH)