Ultraviolettlicht, insbesondere Ultraviolettlicht im Bereich von 290 bis 400 nm, löst photooxidative Prozesse auf oder in der Haut, insbesondere von Menschen und Tie- ren, aus, wobei ausgehend von Sauerstoff verschiedene reaktive Sauerstoffverbin- dungen oder Radikale gebildet werden. Diese können z. B. intrazelluläre Moleküle schädigen oder zerstören und somit die Zelle in ihrer Vitalität schwächen oder sogar zum Absterben bringen. Zusätzlich können durch die reaktiven Sauerstoffverbindun- gen oder Radikale auch die intrazellulären Moleküle oder Strukturen geschädigt wer- den. Bei der Haut kann vor allem die als Barriere gegen die Umwelt dienende Lipid- schicht oder auch das Sebum durch oxidative Prozesse zerstört werden. Ein Hauptbe- standteil des lebensnotwendigen Sebums ist das stark ungesättigte Squalen.

Substanzen und Zubereitungen dieser Substanzen, die in physiologischen Systemen die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoff- verbindungen unterstützen und/oder als Antioxidantien oder Radikalfänger die Lipid- schicht der Haut vor oxidativen Prozessen schützen, sichern die Haut vor Zerstörung und Alterung. Solche Substanzen schützen auch oxidationsempfindliche Materialien, wie oxidationsempfindliche Bestandteile von Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungs-und/oder Genussmittel.

Antioxidantien (Oxidationsinhibitoren) sind in der Regel organische Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauerstoff-Einwirkungen u. a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffen hemmen oder verhindern (Römpp Lexikon Chemie 10. Auflage, 229 (1996)). Viele Antioxidantien fungieren gleichzei- tig als Radikalfänger und/oder als Komplexbildner für Schwermetallionen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Antioxidantien mit starker spe- zifischer radikalfangender und/oder antioxidativer Wirkung zur Verwendung in kos- metischen und pharmazeutischen Zubereitungen, Nahrungs-und Genussmitteln sowie zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Es wurden neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allge- meinen Formel I, wobei Xl, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Grup- pen-N-R3 darstellen, und Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-0-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-,

Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl-oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält, und R3 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen dar- stellt, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, gefunden.

In EP A 0,068,592 und in US 4,443,473 sind Aralkyl-, Alkyl-oder Alkenylcarb- amate bzw.-thiocarbamate von Hydroxy-substituierten Benzylaminen und entspre- chenden pharmazeutische Präparate beschrieben worden, wobei die Alkylreste 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten können. Allerdings werden in den Schriften keine 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate aufgeführt. Die Synthese von N- (2- (4-Chlorphenyl) ethyl)-N- (3, 4-dihydroxybenzyl)-thiohamstoff wurde in J. Med. Chem., 1994,37, Seiten 1942 bis 1954 beschrieben. Weitere 3,4-Dihydroxy- benzyl-substituierten Kohlensäurederivate sind nicht bekannt. Ebensowenig geht aus den vorgenannten Schriften die antioxidative oder radikalfangende Eigenschaft der Verbindungen hervor.

Die neuen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate weisen im Ver- gleich zu bekannten Antioxidantien eine hervorragende Schutzwirkung auf der Haut von Menschen und Tieren vor Zerstörung und Alterung auf.

Die Erfindung betrifft bevorzugt neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäu- rederivate der allgemeinen Formel (Ia), wobei Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-0-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl-oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl-oder eine Ethenylgruppe dar- stellt. Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),

wobei RI ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl-oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen- atome enthält.

Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),

wobei Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-0-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl-oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Xl, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Grup- pen-NH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig Xl-NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen- atome enthält.

Eine Niederalkylgruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann beispiels- weise sein : Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 2- Methylprop-1-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-, 2-oder 3-Pentyl-, 2-Methylbut-1-yl, 2-Methylbut-2-yl, 3-Methylbut- 1-yl, 3-Methylbut-2-yl oder Cyclopentyl.

Eine Niederalkenylgruppe besteht aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und kann beispiels- weise sein : Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-l-yl, Prop-l-en-2-yl, 1-oder 2-Cyclo- propenyl-, But-1-en-1-yl, But-l-en-2-yl, But-l-en-3-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1,3-Butadien-1-yl, 1, 3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-1-yl, Pent-l-en-2-yl, Pent-l-en-3-yl, Pent-l-en-4-yl, Pent-2-en-1-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent-3-en-1-yl, Pent- 4-en-1-yl, 1,3-Pentadien-l-yl, 1, 3-Pentadien-2-yl, 1, 3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien- 2-yl, 2,4-Pentadien-l-yl, 1,4-Pentadien-1-yl, 1, 4-Pentadien-2-yl, 1, 4-Pentadien-3-yl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2-oder 3-Cyclopentadienyl, 3-Methylbut-l-en-l-yl, 3-Methylbut-l-en-2-yl, 3-Methylbut-l-en-3-yl, 3-Methylbut-l-en-4-yl, 3-Methylbut- 2-en-1-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2-Methylbut-l-en-l-yl, 2- Methylbut-l-en-3-yl, 2-Methylbut-l-en-4-yl, 2-Methylidenbut-1-yl, 2-Methyl-1, 3- butadien-1-yl, 2-Methyl-1, 3-butadien-3-yl, 2-Methyl-1, 3-butadien-4-yl, 2-Methy- lidenbut-3-en-1-yl, und die jeweiligen gegebenenfalls möglichen Z-und E-Isomere der vorgenannten Reste.

Eine Niederalkyl-l-oxogruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann bei- spielsweise sein : Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Penta- noyl, 2-oder 3-Methylbutanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Cyclopropylcarboxyl.

Eine 1-Oxoalkenylgruppe kann 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und kann bei- spielsweise sein : Prop-2-enoyl, 2-Methylprop-2-enoyl, 2-Ethyl-prop-2-enoyl, E-oder Z-2-Butenoyl, 3-Butenoyl, E-oder Z-2-Methylbut-2-enoyl, E-oder Z-3-Methylbut- 2-enoyl, Z-oder E-2-Pentenoyl, Z-oder E-3-Pentenoyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe kann 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 20, insbesondere bevorzugt 1 bis 18 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiels- weise seien genannt : Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.- Butyl, 2-Methyl, 2-Methylprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Di- methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und verschiedene Stel- lungsisomere von Methylpentyl, Menthyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl-, 1-Octyl, 2-

Ethylhexyl, 1-Nonyl, 1-Decyl, 1-Undecyl, 1-Dodecyl, 1-Tridecyl, 1-Tetradecyl, 1- Pentadecyl, 1-Hexadecyl, l-Heptadecyl und l-Octadecyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe kann 2 bis 22, bevor- zugt 2 bis 20, insbesondere bevorzugt 2 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Bei- spielsweise seien genannt : Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-l-en-2-yl, 1-oder 2-Cyclopropenyl-, But-1-en-1-yl, But-l-en-2-yl, But-l-en-3-yl, But-2-en-1- yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1,3-Butadien-l-yl, 1, 3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-1-yl, Pent-l-en-2-yl, Pent-l-en-3-yl, Pent-l-en-4-yl, Pent-2-en-1-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent- 3-en-1-yl, Pent-4-en-1-yl, 1,3-Pentadien-l-yl, 1, 3-Pentadien-2-yl, 1, 3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien-2-yl, 2,4-Pentadien-1-yl, 1,4-Pentadien-1-yl, 1, 4-Pentadien-2-yl, 1,4- Pentadien-3-yl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentadienyl, 3- Methylbut-1-en-1-yl, 3-Methylbut-l-en-2-yl, 3-Methylbut-l-en-3-yl, 3-Methylbut-l- en-4-yl, 3-Methylbut-2-en-1-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2- Methylbut-1-en-1-yl, 2-Methylbut-l-en-3-yl, 2-Methylbut-1-en-4-yl, 2-Methyliden- but-1-yl, 2-Methyl-1, 3-butadien-l-y !, 2-Methyl-l, 3-butadien-3-yl, 2-Methyl-1, 3-bu- tadien-4-yl, 2-Methylidenbut-3-en-1-yl, die verschiedenen Stellungs-und Doppel- bindungsisomeren des Heptenyl-, des Octenyl-, des Nonenyl-, des Decenyl-, des Dodecenyl, des Tetradecenyl-, des Hexadecenyl-, des Octadecenylrests, Z-Hexadeca- 9-en-1-yl, Z-Octadeca-9-en-1-yl, Z, Z-Octadeca-9,12-dien-1-yl, Z, Z, Z-Octadeca- 9,12,15-trien-1-yl, E-Octadeca-9-en-1-yl.

Eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe kann aus 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevor- zugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein weiterer Substituent am aromatischen Teil nicht Wasserstoff ist. Insbesondere bevor- zugt ist eine kernsubstituierte Benzyl, eine 2-oder 1-Phenylethylgruppe.

Substituenten der kernsubstituierten Arylalkylgruppe können beispielsweise sein : Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkyloxy-, Thio-, Niederalkylthio-, Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Phosphat-, Niederalkylphosphat-,

Diniederalkylphosphat-, Sulfonsäure-, Niederalkylsulfonat-, Sulfonamid-, Dinieder- alkylsulfonamid-oder Niederalkylsulfonamidreste darstellen. Insbesondere bevor- zugt sind Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-und Niederalkyloxyreste, mit der Maßgabe, dass die Substituenten nicht Halogen darstellen.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia), wobei Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-0-R darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl-oder eine Ethenylgruppe dar- stellt.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),

wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-0-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen- atome enthält.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),

wobei Xl und X2 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder-N-H darstellen, und X3 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig Xl-NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen- atome enthält.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia),

wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-oder eine Hydroxygruppe darstellt, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und Ra eine Methyl-, eine Ethyl-oder eine Ethenylgruppe darstellt.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib), wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-oder eine Hydroxygruppe darstellt, und Xl-NH bedeutet, und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und

R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cycli- sche oder gestreckte Alkenylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstituierten 2-Phenylethyl oder kern- substituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsub- stituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic), wobei Rl ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-oder eine Hydroxygruppe darstellt, und Xl eine Gruppe-N-H darstellt, und X2 ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder-N-H darstellt, und X3 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass X2 und X3 nicht gleichzeitig Sauerstoff bedeuten, und R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cycli- sche oder gestreckte Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstituierten 2-Phenylethyl oder kern-

substituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsub- stituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

Als erfindungsgemäße Einzelverbindungen seien beispielsweise N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan N- (3, 4-Dihydroxyb enzyl)-O- [ ( 1 R, 3R, 4S)-menthyl] urethan 0-Methyl-N- (3, 4,5-trihydroxybenzyl) urethan N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan<BR> N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-0- (2-ethylhexyl) urethan N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-N'-hexylthiohamstoff N, N'-Bis (3,4-dihydroxybenzyl)-harnstoff genannt.

Wenn bei den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäure- derivaten mindestens einer der Reste Xl, X2 und X3-N-H darstellt, können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate sehr gute Radikalfänger und besonders starke Antioxidantien sind. Bevorzugt sind sie als Antioxidantien für Lipide geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl- substituierten Kohlensäurederivate in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die durch UV-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidati- ven Prozesse zu unterstützen.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate unterstützen in physiologischen Systemen der Haut, der Haare oder der Nägel die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffver-

bindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation oder Photooxidation.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können daher in kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Geweben von Säu- gern, insbesondere des Menschen, gegenüber dem schädlichen Einfluss von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäure- derivate auch in anderen Präparaten, beispielsweise pharmazeutischen Präparaten oder Zubereitungen, Zubereitungen zum Schutz oder der Beeinflussung von Pflan- zen, in Nahrungs-oder Genussmitteln oder Zubereitungen zur Nahrungsergänzung, oder in anderen Erzeugnissen, beispielsweise oxidationsempfindlichen natürlichen oder synthetischen Polymeren (z. B. Kautschuk, Polyolefinen), als Antioxidantien oder Radikalfänger verwendet werden.

Die Menge der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäu- rederivate in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung beträgt 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit an sich bekannten Methoden dargestellt werden, indem ein 3,4-Dihy- droxybenzylderivat der allgemeinen Formel (II) wobei

xl eine Gruppe-O-H, -S-H, -NH2 oder -(NH3)+ darstellt, und R1 die oben genannte Bedeutung hat entweder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III) wobei X2, X3 und Ra die oben genannte Bedeutung haben, und Y ein Halogenatom, eine Gruppe-N3,-O-N=C (C6H5)CN, -O-R5 oder -S-R5 darstellt, und R5 eine Niederalkyl-, 1-Oxoniederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Aryl-1-oxoalkyl- oder Niederalkyloxycarbonyl-Gruppe sein kann, oder mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (IV) XL--C=N-R' (VI), wobei X4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, und Ra die oben genannte Bedeutung hat, oder

mit Phosgen oder Triphosgen mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase und entweder direkt nach Aufreinigung mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel (V) Z-R2 (V), wobei Z eine Gruppe-O-H,-S-H,-NH2 oder-(NH3) + darstellt, und R2 die oben genannte Bedeutung hat, mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase umgesetzt werden.

Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate, wobei Xl-N-H bedeutet, x2 und X3 je ein Sauerstoffatom darstellen und Rl sowie R die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei Xl eine Gruppe -NH2 oder- (NH3) + darstellt und Rl die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Chlorameisensäurester der allgemeinen Formel (III), wobei X2 und X3 Sauerstoff- atome darstellen, Y ein Chloratom darstellt und R die oben genannte Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Aceton, 1, 4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern aliphatischer Alkohole (wie z. B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen Lösungsmitteln (z. B. Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol, Toluol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausge- wählt aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide (z. B. NaOH), der Alkalimetall- carbonate (z. B. Na2CO3 oder NaHC03), der Erdalkalimetallhydroxyide (z. B.

Mg (OH) 2), der Erdalkalimetalloxide (z. B. CaO) oder der Erdalkalimetallcarbonate (z. B. CaC03), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z. B. Triethylamin oder

Diisopropylamin), der heterocyclischen Amine (z. B. Pyridin oder 4- (N, N-Dimethyl- amino) pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.

Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic), wobei Xl und X2-N-H bedeuten und X3 ein Sauer- stoff-oder Schwefelatom darstellen und Rl sowie R2 die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei X'eine Gruppe-NH2 oder-(NH3) + darstellt und Rl die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Heterokumulen der allgemeinen For- mel (IV), wobei X4 und Ra die oben genannte Bedeutung haben, in einem Lösungs- mittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern alipha- tischer Alkohole (wie z. B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen Lösungsmitteln (z. B.

Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Alkalime- tallhydroxide (z. B. NaOH), der Alkalimetallcarbonate (z. B. Na2C03 oder NaHCO3), der Erdalkalimetallhydroxyide (z. B. Mg (OH) 2), der Erdalkalimetalloxide (z. B. CaO) oder der Erdalkalimetallcarbonate (z. B. CaCO3), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z. B. Triethylamin oder Diisopropylamin) oder der heterocyclischen Amine (z. B. Pyridin oder 4- (N, N-Dimethylamino) pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.

Da bei den erfindungsgemäßen Verfahren auch an den phenolischen Hydroxylgrup- pen substituierte Derivate entstehen können, wird vorteilhafterweise ein Verseifungs- schritt nachgeschaltet, insbesondere eine basische Verseifung mit einer der oben genannten Basen in den oben genannten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi- schen, bevorzugt Wasser oder Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, bei Temperaturen von 30 bis 130°C, bevorzugt 50 bis 100°C, bei dem die Phenylester selektiv gespalten werden und die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi- tuierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) bis (Ic) nach Einstellung

des pH-Wertes auf Werte < 7, bevorzugt mit mineralischen Säuren (z. B. Salzsäure), in freier Form erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit den dem Fachmann bekannten Verfahren, bevorzugt Kristallisation, chromatographischen Verfahren oder Destillation, weiter aufgereinigt werden.

Als 3,4-Dihydroxybenzylderivate der allgemeinen Formel (II) werden insbesondere 3,4-Dihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methyl- benzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methoxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4,5-Trihydroxybenzylamin oder dessen Ammonium- salze, 3,4-Dihydroxybenzylalkohol oder 3,4,5-Trihydroxybenzylalkohol verwendet.

Als aktivierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (III) werden bevorzugt Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure- propylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäure-n-butylester, Chlorameisensäure, 2- (tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, Pyro- kohlensäure-di-tert.-butylester, Chlorameisensäure-(-)-menthylester, Chlorameisen- säure-n-hexylester, Chlorameisensäure-2-ethylhexylester oder andere Chlorameisen- säureester verzweigter oder unverzweigter, gestreckter oder cyclischer Alkane oder Alkene verwendet.

Bevorzugt werden die Heterokumulene der allgemeinen Formel (IV) ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-und der Octylisothiocyanate bzw. der entsprechenden Isocyanate.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert- Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-, der kernsubstiuirten Benzyl-, 1-Phenylethyl-und 2-Phenylethyl- amine,-alkohole oder-thiole.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin auch kosmetische und pharmazeutische Präparate, insbesondere kosmetische und dermatologische Präparate, welche die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate in einer wirksamen Menge, nebst anderen, ansonsten üblichen Zusammensetzungsbestand- teilen, umfassen. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere aber 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt- gewicht der Formulierung, an den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi- tuierten Kohlensäurederivate und können dabei als, Wasser in Öl"-,"Ol in Wasser"-, "Wasser in Öl in Wasser"-oder"Ol in Wasser in Öl''-Emulsionen, als Mikroemul- sionen, als Gele, als Lösungen z. B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Seifen, als Stifte, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kos- metische Hilfs-und Zusatzstoffe können in Mengen von 5-99,999 Gew.-%, vor- zugsweise 10-80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, ent- halten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 5-80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formu- lierung, aufweisen.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Präparate werden mit üblichen, dem Fachmann wohlvertrauten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass ein oder mehrere der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlen- säurederivate in kosmetische oder dermatologische Formulierungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und zur Behandlung, dem Schutz, der Pflege und der Reinigung der Haut, der Nägel oder der Haare und als Schminkpro- dukte in der dekorativen Kosmetik dienen können.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zube- reitungen können in einer weiteren Ausführungsibrm die erfindungsgemäßen 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate auch vorher in Liposomen, z. B.

ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z. B. aus natürlichen oder synthetischen Wach- sen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Paraffinwachse sowie Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder aus Gelatine, eingear- beitet werden.

Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut, die Nägel und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs-und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zu- bereitungen vewendet werden, z. B. Sonnenschutzmittel (z. B. organische oder an- organische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungs- hemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z. B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z. B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z. B.

Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hy- droxycarbonsäuren (z. B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl-Milchsäure), Hautaufhellungsmittel (z. B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfarbungs- mittel (z. B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Ver- hindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, an- feuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z. B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z. B. Linolsäure, a-Linolensäure, y- Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthe- tischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisa- toren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z. B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate).

Die jeweils einzusetzenden Mengen an Mengen an Hilfs-und Zusatzstoffen können in Abhängikeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.

Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzlich neben einem oder mehreren der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlen- säurederivate auch andere Antioxidantien enthalten. Insbesondere können als andere Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen ge- eigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z. B.

Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D, L- Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z. B. a-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propyl- thiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z. B. Homo- vanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffee- säure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure-oder 3,4-Di- hydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-Trihydroxybenzyl- bzw.

3,4,5-Trihydroxybenzylamins), Catecholoxime oder Catecholoximether (z. B. 3,4-Di- hydroxybenzaldoxim oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim), ferner (Metall-) chelatoren (z. B. 2-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin), Humin- säure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z. B.

Vitamin-A-Palmitat), Rutinsäure und deren Derivate, Flavonoide (z. B. Quercetin, a-

Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z. B. Gallussäure, Ferulasäure) und deren Derivate (z. B. Gallussäurepropylester,-ethylester,-octylester), Fur- furylidenglucitol, Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenomethionin), Stilbene und deren Deri- vate (z. B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.

Die Menge der weiteren Antioxidantien kann in den erfindungsgemäßen Zubereitun- gen im allgemeinen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, be- tragen.

Außer den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederi- vaten können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.

In den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen können aber auch UV-A-und/oder UV-B-Filtersubstanzen eingesetzt werden, wo- bei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wo- bei man zum Beispiel Sonnenschutzmittel für Haut und Haar erhält. Als UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampherderi- vate (z. B. 3- (4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z. B.

4- (N, N-Dimethylamino) benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthranilat), 4-Methoxycinnamate (z. B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p-meth- oxycinnamat), Benzophenone (z. B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein-oder mehrfach sulfonierte W-Filter [z. B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Suliso- benzone oder 1, 4-Bis (benzimidazolyl)-benzol-4,4', 6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'- (1, 4-Phenylendimethyliden)-bis- (7, 7-dimethyl-2-oxo-bicyclo- [2, 2, l] heptan-l-me- thansulfonsäure) und deren Salze], Salicylate (z. B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthylsalicylat), Triazine {z. B. 2,4-Bis- [4- (2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy-

phenyl]-6- (4-methoxyphenyl)-1, 3,5-triazin, 4, 4'-([6-([(1,1-dimethylethyl)-amino- carbonyl] phenylamino)-1, 3,5-triazin-2,4-diyl] diimino) bisbenzoesäurebis-(2-ethyl- hexyl)-ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z. B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphe- nyl-2-propenoat), Dibenzoylderivate (z. B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylme- than), polymergebundende UV-Filter (z. B. Polymer von N- [2- (bzw. 4)- (2-Oxo-3- bornyliden) methyl] benzylacrylamid) oder Pigmente (z. B. Titandioxide, Zirkondi- oxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.

Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatolo- gischen Zubereitungen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanz- gruppen : Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Triglycerid- öle (z. B. Triglyceride der Caprin-oder Caprylsäure), natürliche Öle (z. B. Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl, Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z. B.

Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesät- tigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C-Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopro- pylstearat, Isopropylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n- Decyllaurat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexyl- palmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleylo- leat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Ge- mische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fett- körper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z. B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z. B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl-und n-Pentadecylbenzoat) sowie cycli-

sche oder lineare Silikonöle (wie z. B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole nie- driger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylengly- col, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycohnonoethyl-oder-monobutylether, Pro- pylenglycolmonomethylether-,-monoethyl-oder-monobutyl-ether, Diethylenglycol- monomethyl-oder monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin, weiterhin oc-oder-Hy- droxysäuren, vorzugsweise Milchsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure, daneben Emulgatoren, welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe der ioni- schen, nichtionischen, polymeren, phosphathaltigen und zwitterionischen Emulga- toren, sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminium- silikate, wie z. B. Bentonite, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Guarkernmehl, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder Allulose-Deri- vate, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacry- lat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.

Als besonders vorteilhafte Verkörperung der vorliegenden Erfindung wird die Ver- wendung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitun- gen, enthaltend einen wirksamen Bestandteil der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxy- benzyl-substituierten Kohlensäurederivaten, zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern, insbesondere der Haut und/oder der Haare, vor oxidativer Beanspru- chung und dem schädlichen Einfluss von Radikalen angesehen.

Ebenso umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schutze kosmeti- scher oder dermatologischer Zubereitungen sowie von Nahrungs-und Genussmitteln gegen Oxidation oder Photooxidation, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme auf-

grund von Oxidation bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, da- durch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen einen wirksamen Gehalt an er- findungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten auf- weisen.

Beispiele : Herstellung : Beispiel 1 : N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan 3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (1,5 g, 8, 55 mmol) wurde in Wasser (15 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (0,72 g, 8, 55 mmol) zugegeben. In die Mischung wurde eine Lösung von Chlorameisensäuremethylester (0,81 g, 8,55 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) getropft. Nach Zugabe der halben Menge der Lösung wurde nocheinmal eine Portion Natriumhydrogencarbonat (0,81 g, 8,55 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde noch 1,5 h bei Raumtemperatur nach- gerührt, mit 5% iger H2SO4 auf pH 1-2 gebracht, mit tert-Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2S04 getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 45°C/20 mbar eingedampft (2,81 g). Das Rohprodukt wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (20 ml) gelöst, gesättigte NaHC03-Lösung (1 ml) zugegegeben und die Mischung bei 80°C 2 h ge- rührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% iger H2S04 auf pH 4 gebracht, mit tert- Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2S04 getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 50°C/20 mbar eingedampft (1, 89 g). Das Produkt wurde an Kieselgel 60 mit dem Eluente CHC13/CH30H 7 : 1 (v/v) gereinigt : 1,34 g hellbraunes Öl (80 % d. Th., Reinheit per HPLC > 96 %) ;'H-NMR (200 MHz, CD30D) 8 = 6,72-6,65 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,11 (2H, s), 3,65 (3H, s) ppm ; MS (APCI neg.) m/z = 392,66 (100 %, [2M-H]-), 196,03 (7 %, [M-H]-).

Nach der gleichen Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

Beispiel 2 : N-(3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR, 3R, 4S)-menthyl] urethan MS (APCI pos.) m/z = 321,71 (100 %, [M+H]+), 642,82 (7 %, [2M+H] +).

Beispiel 3 : N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan 1H-NMR (400 MHz, CD30D) 5 = 6,74-6,68 (2H, m), 6,59 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,10 (2H, s), 4,03 (2H, t, 6,8 Hz), 1,69-1,56 (2H, m), 1,46-1,25 (6H, m), 0,90 (3H, tm, 6,8 Hz) ppm ; MS (APCI neg.) m/z = 266,24 (53 %, [M-H]-), 532,89 (15 %, [2M-H]-).

Beispiel 4 : N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O- (2-ethylhexyl) urethan IH-NMR (400 MHz, CD30D) 8 = 6,74-6,67 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,12 (2H, s), 3,97 (2H, d, 6,5 Hz), 1,60-1,47 (1H, m), 1,46-1,23 (8H, m), 0,97- 0,84 (6H, m) ppm ; MS (APCI neg.) m/z = 294,77 (42 %, [M-H]-), 588,92 (32 %, [2M-H]-).

Beispiel 5 : N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-N'-hexylthioharnstoff 3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (400 mg, 2,28 mmol) und Triethylamin (460 mg, 4,56 mmol) werden unter Stickstoff in CHC13 (15 ml) suspendiert und n-Hexyl- isothiocyanat (343 mg, 2,39 mmol) in CHC13 (10 ml) zudosiert. Die Reaktionsmi- schung wird noch 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10 % iger Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 40°C/280-20 mbar eingedampft : 455 mg (71 % d. Th. ; Reinheit per HPLC 98 %) ;'H-NMR (200 MHz, CD30D) 6 = 6,75 (1H, d, 2 Hz), 6,70 (1H, d, 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, 7,5 Hz, 2 Hz), 4,50 (2H, s, breit), 3,43 (2H, t, breit, ca. 7 Hz), 1,63-1,44 (2H, m), 1,40-1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, ca. 7 Hz) ppm ; MS (APCI neg.) m/z = 281,70 (100 %, [M-H]-), 562,90 (29 %, [2M- H]-).

Zubereitungen : Beispiel 6 : Öl in Wasser"-Emulsion Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% Ether von Polyethylenglycol mit Glycerylmonostearat 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33, Brij 76@ (ICI) 36-Decaoxaoctatetracontan-1-1, 2 öl Cutina MD (Henkel) Glycerylmonostearat 3,5 Baysiloneöl M10@ (GE Bayer) Polydimethylsiloxan 0,8 Eutanol G (Henkel) Octyldodecanol 3,0 Paraffinöl 65 cp (Henry Lamotte) Mineralöl 8,0 B Wasser, dest. 50,35 2-Phenoxyethanol und 4-Hy- droxybenzoesäuremethylester und 4-Hydroxybenzoesäure- Phenonip (Nipa Laboratorien) ethylester und 4-Hydroxy-0,5 benzoesäurepropylester und 4- Hydroxybenzoesäurebutyl- ester 1,2-Propylenglycol 2,0 Glycerin 99 % 3,0 Trilon BD Dinatrium-EDTA 0,1 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O- 0,1 methylurethan (Beispiel 1) C Wasser, dest. 25,0 vernetztes Acrylsäure/C10-C30- Carbopol 2050 (B. F. Goodrich) 0, 4 Alkylacrylat-Polymer Wässrige Natriumhydroxidlösung, 0,85 10%

Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 5,4). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben.

Beispiel 7 : Butylenglycol-Lösung Gehalt in Rohstoffname Gew.-% 1, 3-Butylenglycol 99,9 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan 0,1 (Beispiel 1)

Beispiel 8 :"Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% Polyglycerol-2 A Dehymuls PGPHs (Henkel) 3, 0 Dipolyhydroxystearat Monomuls 90-O 18# (Henkel) Glyceryloleat 1,0 Permulgin 2550@ (Koster Keunen Bienenwachs 1,0 Holland) Capryl- Myritol 318# (Henkel) 6,0 /Capronsäuretriglyceride Witconol TNO (Witco) Cl2-Cls-Alkylbenzoat 6,0 Cetiol SNX (Henkel) Cetyl-und Stearylisononanoat 5,0 Copherol 1250@ (Henkel) Tocopherolacetat 1,0 Solbrol P# (Bayer) 4-Hydroxybenzoesäurepropyl- 0, 1 Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% ester Neo Heliopan AV (Haarmann & 2-Ethylhexyl-p-methoxy- 4,u Reimer) cinnamat Neo Heliopan# E 1000 (Haarmann Isoamyl-p-methoxycinnamat 4,0 & Reimer) Neo Heliopan MBC (Haarmann 3- (4-Methylbenzyliden)-dl- 2,U & Reimer) campher Neo Heliopan OS (Haarmann & 2-Ethylhexylsalicylat 3,0 Reimer) Octyltriazon 1,0 Zinkoxid neutral (Haarmann & 7,0 Reimer) B Wasser, dest. 40 Phenoxyethanol 0,7 -Hydroxybenzoesäuremethyl- Solbrol M (Bayer) 0,2 ester Glycerin 99 % 4,0 Neo Heliopan# Hydro (Haarmann 2-Phenylbenzimidazol-5- 10,0 & Reimer), 15 % als Natriumsalz sulfonsäure Benzophenon-4 0,5 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O- 0,1 methylurethan (Beispiel 1) C Parfümöl 0,3 Bisabolol 0,1 Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wur- den gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der

Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.

Beispiel 9 :"Ol in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% Glycerylstearat und A Arlacel 165# (ICI) 3, 0 Polyethylenglycol 100-Stearat Emulgin B2@ (Henkel) Ceteareth-20 1,0 Lanette OW (Henkel) Cetyl-und Stearylalkohol 1,15 Capryl-/Capronsäure- Myritol 318° (Henkel) 5, 0 triglyceride Cetiol SN (Henkel) Cetyl-und Stearylisononanoat 4,0 Abil 100@ (Goldschmidt) Polydimethylsiloxan 1,0 Mineralöl und Quaternium-18- Bentone Gel MIO (Rheox) 3,0 hectorit und Propylencarbonat Glycerylstearat und Cetylalkohol und Cutina CBS# (Henkel) 2, 0 Stearylalkohol und Cetyl- palmitat und Kokosglyceride Neo Heliopane 303 (Haarmann & 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3- 7,0 Reimer) diphenyl-2-propenoat Neo Heliopan# BB (Haarmann & 2-Hydroxy-4-methoxybenzo- 1,0 Reimer) phenon Neo Heliopan# MA (Haarmann & Menthylanthranilat 3,0 Reimer) N,N-Dimethyl-4-aminobenzoe- 3,0 säure-2-ethylhexylester Titandioxid mikrofein 5,0 B Wasser, dest. 55,85 Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% Veegum ultra (Vanderbilt) Magnesiumaluminiumsulfat 1,0 Natrosol 250 HHR (Hercules) Hydroxymethylcellulose 0,3 Glycerin 3,0 2-Phenoxyethanol und 4- Hydroxybenzoesäuremethyl- ester und 4-Hydroxybenzoe- Phenonip (Nipa Laboratorien) säureethylester und 4-Hy-0,3 droxybenzoesäurepropylester und 4-Hydroxybenzoesäure- butylester N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O- 0,1 methylurethan (Beispiel 1) C Parfümöl 0,3

Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt ; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Natrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Natrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gege- ben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 5,6).

Beispiel 10 : Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% A Crodaphos MACAW (Croda) Cetylphosphat 1, 50 Cutina MD (Henkel) Glycerylstearat 2,0 Lanette 16@ (Henkel) Cetylalkohol 1,2 Gehalt in Teil Rohstoffname (Hersteller) Chemische Bezeichnung Gew.-% Capryl-/Capronsäuretri- Myntol 318@ (Henkel) 5,0 glyceride Cetiol SNX (Henkel) Cetyl-und Stearylisononanoat 5,0 Copherol 1250@ (Henkel) Tocopherolacetat 0,5 4-Hydroxybenzoesäurepropyl- Solbrol P (Bayer) 0,1 ester N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-n- 0,1 hexylurethan (Beispiel 3) Abil 100@ (Goldschmidt) Polydimethylsiloxan 0,3 Neo Heliopane HMS (Haarmann 3,3,5-Trimethylcyclohexyl- 5,0 & Reimer) salicylat Neo Heliopan# 357 (Haarmann & Butylmethoxydibenzoyl- 2,0 Reimer) methan B Wasser, dest. 47,8 1,3-Butylenglycol 3,0 4-Hydroxybenzoesäuremethyl- Sobrol MX (Bayer) 0,2 ester Phenoxyethanol 0,7 Carbopol ETD 2050'@ (B. F. Copolymer Acrylsäure/C10- 0,2 Goodrich) Cso-Alkylacrylat Keltrol To (Calgon) Xanthan-Gummi 0,2 2,2-(1,4-Phenylen)-bis-(1H- Neo Heliopan AP (Haarmann & benzimidazol-4,6-disulfon- 22 Reimer) säure) und Dinatriumsalz wässrige Natricumhydroxidlösung, C 2,8 10 % D Parfümöl 0,3 Bisabolol 0,1

Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Teil B : Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gege- ben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 6,6).

Anwendung : Beispiel 11 : Aktivität als Radikalfänger Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Radikalfänger wurde mit der her- kömmlicher Radikalfänger verglichen. Dabei wurde der DPPH- (1, l-Diphenyl-2- picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.

DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 umol/l gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, a-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle. 2500 J. l der DPPH-Lösung wurden mit 500 ul einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die Abnahme kleiner 2 % pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikal- fänger wurde nach folgender Gleichung berechnet : Aktiv. als Radikalfänger (%) = 100- (Absorption der Testverbindungen)/ (Absorption der Kontrolle) x 100.

Aus der Aktivität als Radikalfänger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Test- verbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC50 (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC= c (Testverbindung)/c (DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das

Radikal DPPH um 50 % beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 darge- stellt : Tabelle 2 Testverbindung (Beispielnummer) ECso/ (mol/mol) N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1) 0, 29 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O- [ (1R, 3R, 4S)-menthyl] urethan (2) 0,36 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 0,19 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-0- (2-ethylhexyl) urethan (4) 0,13 N-(3, 4-Dihydroxybenzyl)-N'-(n-hexyl)-thioharnstoff (5) 0,06 Vitamin C 0,27 a-Tocopherol 0,25 3, 5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol 0,24 Beispiel 12 : Aktivität als Antioxidantien Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Antioxidantien wurde mit der her- kömmlicher Antioxidantien verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Ran- cimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG, Herisau, Schweiz).

Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, a-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4- hydroxytoluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Test- lösung 100 J. zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Ölprobe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 l/h) geblasen und die flüchti- gen Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisen-oder Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wässri- gen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von

(ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeich- net.

Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten : AOI = IP (mit Testlösung)/IP (KontroMprobe).

Die Ergebnisse für das Experiment bei 100°C in Sojaöl, dass über Alumina Typ N gereinigt wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt : Tabelle 3 Testverbindung (Beispielnummer) AOI in Sojaöl bei 100°C mit 0,05% Testsubstanz N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1) 7,2 N-(3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR, 3R, 4S)-menthyl] urethan (2) 6,5 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 14,5 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O- (2-ethylhexyl) urethan (4) 10,7 Vitamin C 1,2 a-Tocopherol 5, 1 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol 4,8 Die Ergebnisse für das Experiment bei 80°C in Squalen, dass über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm a-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 4 darge- stellt :

Tabelle 4 Testverbindung (Beispielnummer) AOI in Squalen bei 80°C mit 0,005% Testsubstanz N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1) 34 N-(3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR, 3R, 4S)-menthyl] urethan (2) 48 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 49 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-O- (2-ethylhexyl) urethan (4) 45 N- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-N'- (n-hexyl)-thioharnstoff (5) 62 Vitamin C 0,7 a-Tocopherol 39 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol 3 8 Beispiel 13 : Bestimmung der Schutzwirkung vor Ultraviolettlicht-induzierter Sebum- oxidation Als interner Standard wurde eine 0,2 % ige ethanolische Lösung von Tocopherol her- gestellt (Lösung A). 12 Probanden wurde auf die Rückenhaut jeweils 2 Tage lang 2mal täglich eine Dosis von 2 mg/cm2 der Formulierung aus Beispiel 7 aufgetragen.

Vor der folgenden Bestrahlung wurde Lösung A auf ein Kontrollareal aufgetragen (2 mg/cm2). Die 2 behandelten und eine unbehandelte Stelle wurden mit Ultraviolett- licht (320 bis 400 nm, 10 Joule/cm2) bestrahlt. Die jeweiligen Testflächen wurden mit jeweils 4 ml Ethanol 2 min behandelt, die Lösungen unter Stickstoff bei Raum- temperatur getrocknet und der Rückstand in 1 ml Ethanol aufgenommen. Die letzte- ren Lösungen wurden per HPLC auf ihren Gehalt an Squalen (Detektion bei 210 nm gegen Standard) bzw. Squalenhydroperoxid (SQOOH, Bestimmung des Peroxide- halts mittels Cytochrom C/Luminol-verstärkter Chemilumineszens) untersucht. Der Gehalt an Squalenperoxid wurde relativ zu Squalen in Form von picomol Peroxid pro llg Squalen angegeben.

Die Inhibition bezogen auf die unbehandelte Fläche wurde mit der folgenden Glei- chung berechnet : % Inhibition = 100- (CSQOOH, unbehandelt-CSQOOH, behandelt)/CSQOOH, unbehandelt Testverbindung c (H202)/c (SQ) % Inhibition gegen die [pmol/µg] unbehandelte Fläche Unbehandelte Fläche 930 65 - Formulierung aus Beispiel 7 565 35 40 6 Lösung A 664 19 28 6