<4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類>
 本発明の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン 類は、下記一般式(II):

で示される。本発明の4-(トリクロロメチル チオ)アニリン類を中間体として用いること� �より、比較的簡便な製造設備および方法で� �かつ高収率で4-(トリフルオロメチルチオ)ア� ��リン類を得ることができる。

 上記一般式(II)において、R ¹ は、水素原子または炭素数1~3のアルキル基で ある。炭素数1~3のアルキル基を具体的に示せ ば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イ� ��プロピル基である。R ² は、ハロゲン原子、炭素数1~3のアルキル基ま たは炭素数1~3のパーフルオロアルキル基を表 わす。ハロゲン原子の具体例を示せば、F、Cl 、Br、I原子である。炭素数1~3のアルキル基の 具体例を示せば、メチル基、エチル基、プロ ピル基、イソプロピル基である。炭素数1~3の パーフルオロアルキル基の具体例を示せば、 トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチ ル基等である。R ² の数を示すmは0~4の整数である。R ² は、ベンゼン骨格の2、3、5、6位から選択さ� �るいずれの位置に結合されていてもよい。� �般式(II)で示される4-(トリクロロメチルチオ) アニリン類がR ² を複数有する場合、これらのR ² は、同じであってもよく、異なっていてもよ い。

 R ³ は、ホルミル基、アセチル基またはトリフル オロアセチル基を表わし、本発明の4-(トリク ロロメチルチオ)アニリン類の製造方法にお� �て、アミノ基またはアルキル置換アミノ基� �保護基としての役割を果たす。R ³ は、ホルミル基、アセチル基およびトリフル オロアセチル基の中から選択されるいずれの 基であってもよいが、得られる4-(トリクロロ メチルチオ)アニリン類の収率および純度等� �考慮すると、R ³ は、アセチル基またはホルミル基であること が好ましく、アセチル基であることがより好 ましい。また、4-(トリクロロメチルチオ)ア� �リン類から4-(トリフルオロメチルチオ)アニ� ��ン類を調製する場合における、4-(トリフル� ��ロメチルチオ)アニリン類の収率および純度 等を考慮すると、R ³ は、アセチル基またはトリフルオロアセチル 基であることが好ましく、アセチル基である ことがより好ましい。アミノ基またはアルキ ル置換アミノ基が、これらいずれの基によっ ても保護されていない場合および上記以外の 保護基で保護されている場合には、4-(トリク ロロメチルチオ)アニリン類はほとんど生成� �ないか、たとえ生成しても、その収率およ� �純度は著しく低い。

 次に、本発明の4-(トリクロロメチルチオ) アニリン類の製造方法について説明する。本 発明の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類� �、いずれの方法により調製されてもよいが� �その製造には次に示す方法を好適に用いる� �とができる。すなわち、下記一般式(I):

で示される4-(メチルチオ)アニリン類を、塩� �スルフリルを用いてクロロ化する方法であ� �。ここで、上記一般式(I)におけるR ¹ 、R ² 、R ³ およびmは、上記一般式(II)の場合と同じ意味� ��表わす。以下、一般式(I)の4-(メチルチオ)ア ニリン類から、塩化スルフリルを用いて、一 般式(II)の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン� ��を製造する方法について詳細に説明する。

 クロロ化反応における、塩化スルフリル� ��使用量は、理論的には、一般式(I)の4-(メチ� ��チオ)アニリン類に対して3当量であるが、� �応の状況に応じて適宜増減させてもよい。� �体的には、塩化スルフリルの使用量は、一� �式(I)の4-(メチルチオ)アニリン類1モルに対し て、通常3~10モルであり、好ましくは、3~4モ� �である。

 クロロ化反応は、溶媒を用いずに行なう� ��とも可能であるが、通常、溶媒の存在下に� ��施する。溶媒としては、たとえば、トルエ� ��、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベ� ��ゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ヘキ� ��ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、クロロ� ��ルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ジオ� ��サン、テトラヒドロフラン等のエーテル、� ��酸エチル等のエステル、メチルイソブチル� ��トン等のケトンなどを挙げることができる� ��クロロ化反応の反応性等を考慮すると、溶� ��は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水� ��、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭� ��水素、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族� ��化水素などが好ましく、トルエン、キシレ� ��、クロロベンゼンなどがより好ましい。溶� ��の使用量は、特に制限されないが、たとえ� ��一般式(I)の4-(メチルチオ)アニリン類1質量� �に対して、0.5~50質量部程度とすることがで� �、好ましくは、1~20質量部、より好ましくは1 ~10質量部程度である。

 クロロ化反応の反応温度は、通常-20~100℃ であり、好ましくは0~80℃の範囲である。好� �しい反応時間は、反応温度や塩化スルフリ� �の使用量等により異なるが、通常、瞬時~100� ��間であり、典型的には、1~24時間程度の範囲 である。

 反応の進行は、たとえば反応混合物を一� ��取り出し、薄層クロマトグラフィー、ガス� ��ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ� ��ィー等の分析手段を用いて、反応混合物中� ��存在する一般式(I)の4-(メチルチオ)アニリン 類および一般式(II)の4-(トリクロロメチルチ� �)アニリン類の量を定性的または定量的に分� ��することにより確認することができる。本� ��ロロ化反応においては、4-(メチルチオ)アニ リン類のモノクロロ体およびジクロロ体が中 間体として生成するが、上記分析手段により 、反応途中における、これらの中間体の量を 分析することもできる。

 本発明に従うクロロ化方法によれば、工業� ��に有利な手法で、高収率、高純度の一般式( II)の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類を� �ることができる。本発明のクロロ化方法に� �ると、ベンゼン環のクロロ化、およびR ² がアルキル基である場合における該アルキル 基のクロロ化をほとんど起こすことなく、高 純度の一般式(II)の4-(トリクロロメチルチオ)� ��ニリン類を製造することができる。

 反応終了後の反応混合物は、そのまま、次� ��4-(トリフルオロメチルチオ)アニリン類の調 製に供してもよいし、たとえば、次に示す後 処理工程を経て、一般式(II)の4-(トリクロロ� �チルチオ)アニリン類を単離してもよい。
(a)反応混合物から未反応の塩化スルフリルを 除去する工程。
(b)反応混合物を水、アルカリ性水溶液、飽和 食塩水等で洗浄する工程。
(c)4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類を単� �する工程。

 上記工程(a)において、未反応の塩化スル� ��リルを除去する方法としては、たとえば、1 )反応混合物に不活性ガス(たとえば、窒素、� ��ルゴン等)を吹き込む方法、2)反応混合物を� ��必要に応じて有機溶媒で希釈した後、部分� ��縮する方法、などを挙げることができる。� ��釈に用いられる有機溶媒としては、特に限� ��されないが、たとえば、トルエン、キシレ� ��等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等の� ��ロゲン化芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプ� ��ン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム等の� ��ロゲン化脂肪族炭化水素、ジオキサン、テ� ��ラヒドロフラン等のエーテル、酢酸エチル� ��のエステル、メチルイソブチルケトン等の� ��トン、およびそれらの混合物などが挙げら� ��る。

 上記工程(b)において、反応混合物の洗浄� ��、たとえば、必要に応じて疎水性有機溶媒� ��希釈した後、水、アルカリ性水溶液、飽和� ��塩水などの洗浄水を用いて行なうことがで� ��る。疎水性有機溶媒としては、たとえば、� ��酸エチル、酢酸ブチル等のエステル、ヘキ� ��ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、クロロ� ��ルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素、トル� ��ン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロ� ��ンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化� ��香族炭化水素、メチルイソブチルケトン等� ��ケトン、tert-ブチルメチルエーテル、ジイ� �プロピルエーテル、メチルシクロペンチル� �ーテル等のエーテル、4-メチル-2-ペンタノー ル、sec-ブタノールなどの水と分液するアル� �ール、およびそれらの混合物などが挙げら� �る。アルカリ性水溶液としては、たとえば� �酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウ� �水溶液等を挙げることができる。

 上記工程(c)において、4-(トリクロロメチ� ��チオ)アニリン類を単離する方法としては、 たとえば1)洗浄後の有機層を蒸発、乾固させ� ��方法、2)洗浄後の有機層を必要に応じて部� �濃縮した後、必要に応じて冷却して、生じ� �固体を濾別する方法、3)洗浄後の有機層を必 要に応じて部分濃縮し、水と親水性有機溶媒 との任意の割合の混合物に注加した後、必要 に応じて冷却して、生じた固体を濾別する方 法、などを挙げることができる。親水性有機 溶媒としては、特に制限されないが、たとえ ば、メタノール、エタノール、イソプロピル アルコール、tert-ブチルアルコール等のアル� ��ールなどを用いることができる。

 濾別した固体(4-(トリクロロメチルチオ)� �ニリン類)は、乾燥してもよいし、乾燥する� ��となく、次工程の4-(トリフルオロメチルチ� ��)アニリン類の調製に供してもよい。また、 単離した乾燥または未乾燥状態の固体は、た とえば、再結晶、カラムクロマトグラフィー 、水または貧溶媒等による洗浄等により、さ らに精製することができる。貧溶媒としては 、たとえば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族 炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭 化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン 等のハロゲン化芳香族炭化水素、tert-ブチル� ��チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、� ��チルシクロペンチルエーテル等のエーテル� ��およびそれらの混合物が挙げられる。

 なお、上記(a)~(c)の工程の1または2以上は� ��略されてもよい。たとえば、反応混合物へ� ��不活性ガスの吹き込み、部分濃縮を行なう� ��となく、工程(b)を行ない、洗浄時における� ��またはアルカリ性水溶液などとの接触によ� ��、未反応の塩化スルフリルを分解、除去し� ��もよい。また、未反応の塩化スルフリルが� ��去された反応混合物を、工程(b)および(c)、� ��たは工程(c)を行なうことなく、次工程の4-(� ��リフルオロメチルチオ)アニリン類の調製に 供してもよい。

 次に、上記一般式(I)で示される4-(メチル� ��オ)アニリン類の製造方法について説明する 。一般式(I)で示される4-(メチルチオ)アニリ� �類は、たとえば、以下に示す反応(A-1)~(A-2)お よび(B-1)~(B-2)に示される反応等により調製す� ��ことができる。

 ここで、化合物(I-a)、(I-b)および(I-c)におけ� ��R ¹ 、R ² 、R ³ およびmは、一般式(I)の場合と同じ意味を表� �す。

 反応(A-1)は、一般式(I)のR ¹ が水素原子である場合には行なわない。R ¹ が炭素数1~3のアルキル基である場合における 反応(A-1)のアルキル化は、化合物(I-a)と下記� �般式(IV):
 R ⁵ -Y      (IV)
で示される化合物(以下、化合物(IV)と称する) とを反応させることにより行なうことができ る。ここで、一般式(IV)におけるR ⁵ は、炭素数1~3のアルキル基であり、Yは、脱� �基を表わす。

 脱離基Yとしては、たとえば、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子、CH ₃ SO ₃ -、p-CH ₃ C ₆ H ₄ SO ₃ -、CH ₃ OSO ₃ -などを挙げることができる。化合物(IV)の具� ��例としては、たとえば、ジメチル硫酸、ヨ� ��化メチル、メタンスルホン酸エチル、臭化� ��チル、塩化イソプロピル、p-トルエンスル� �ン酸プロピル等を挙げることができる。

 反応(A-1)のアルキル化は、通常、塩基の� �在下、溶媒中で行なわれる。溶媒としては� �たとえば、アセトン、メチルエチルケトン� �メチルイソブチルケトン等のケトン、ベン� �ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水� �、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素� �ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、 シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル 、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロ ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトニ トリル、プロピオニトリル等のニトリル、N,N -ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセト� ��ミド、1-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル� ��ミダゾリノン、ジメチルスルホキシド等の� ��プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの� ��合物が挙げられる。

 塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ� ��ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等� ��アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の� ��酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウ� ��、水素化カルシウム等のアルカリ金属もし� ��はアルカリ土類金属の水素化物、炭酸ナト� ��ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属もし� ��はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウム� ��チラート、ナトリウムメチラート等のアル� ��リ金属のアルコラート、ノルマルブチルリ� ��ウム、リチウムジイソプロピルアミド等の� ��機リチウム試薬およびトリエチルアミン、� ��リジン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウン� ��セン等の有機塩基が挙げられる。

 化合物(IV)の使用量は特に限定されず、化 合物(IV)が反応条件下において液体である場� �には、化合物(IV)を反応溶媒として用いるこ� ��もできるが、通常は、化合物(I-a)1モルに対� ��て、1~10モル程度であり、好ましくは2~5モル 程度である。また、塩基の使用量も特に限定 されるものではなく、化合物(I-a)1モルに対し て、1~10モル程度であり、好ましくは2~5モル� �度である。

 アルキル化の反応温度は、通常-78~150℃の 範囲であり、好ましくは0~100℃の範囲である� ��反応時間は、反応温度により異なるが、通� ��、瞬時~100時間の範囲である。

 反応終了後は、たとえば、反応混合物を� ��に注加し、必要に応じて中和した後、有機� ��媒抽出してから、有機層を乾燥、濃縮する� ��の、通常の後処理操作を行なうことにより� ��化合物(I-b)を単離することができる。単離� �れた化合物(I-b)は再結晶、カラムクロマトグ ラフィー等により、さらに精製することがで きる。また、単離された化合物(I-b)は、精製� ��ることなく、次工程に使用することもでき� ��。あるいは、反応終了後の反応混合物につ� ��ての後処理操作の一部または全部を行なう� ��となく、次工程に進んでもよい。

 一般式(I)におけるR ³ がアセチル基またはトリフルオロアセチル基 である場合には、上記化合物(I-b)を、下記一� ��式(V):
 R ⁶ ₂ O      (V)
で示される化合物(以下、化合物(V)と称する)� ��反応させることにより、また、一般式(I)に� ��けるR ³ がホルミル基である場合には、Tetrahedron Lette rs,23(33),3315(1982)に記載されている方法により� ��一般式(I)で示される4-(メチルチオ)アニリン 類を得ることができる(反応(A-2))。ここで、� �般式(V)におけるR ⁶ は、アセチル基またはトリフルオロアセチル 基を表わす。

 反応(A-2)は、塩基の存在下または非存在� �、溶媒中または溶媒の非存在下で行なうこ� �ができる。溶媒としては、たとえば、アセ� �ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ� �ケトン等のケトン、ベンゼン、トルエン、� �シレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘ� �タン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテ� �、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ フラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタ� ��、1,2-ジエトキシエタン、シクロペンチルメ チルエーテル等のエーテル、クロロホルム、 クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロ ゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオ ニトリル等のニトリル、N,N-ジメチルホルム� �ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2 -ピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリノン、� ��メチルスルホキシド等の非プロトン性極性� ��媒、水、およびこれらの混合物が挙げられ� ��。

 塩基としては、たとえば、水酸化ナトリ� ��ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等� ��アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の� ��酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウ� ��、水素化カルシウム等のアルカリ金属もし� ��はアルカリ土類金属の水素化物、炭酸ナト� ��ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属もし� ��はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウム� ��チラート、ナトリウムメチラート等のアル� ��リ金属のアルコラート、ノルマルブチルリ� ��ウム、リチウムジイソプロピルアミド等の� ��機リチウム試薬およびトリエチルアミン、� ��リジン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウン� ��セン等の有機塩基が挙げられる。

 化合物(V)および塩基の使用量は特に限定� ��れず、通常は、化合物(I-b)1モルに対して、� ��れぞれ1~6モル程度である。反応温度は、通� ��-78~150℃の範囲であり、好ましくは0~100℃の� ��囲である。反応時間は、反応温度により異� ��るが、通常、瞬時~100時間の範囲である。

 反応終了後は、たとえば、反応混合物を� ��に注加し、必要に応じて中和した後、有機� ��媒抽出してから、有機層を乾燥、濃縮する� ��の、通常の後処理操作を行なうことにより� ��一般式(I)で示される4-(メチルチオ)アニリン 類を単離することができる。単離後に、再結 晶、カラムクロマトグラフィー等により、さ らに精製することができる。また、単離され た一般式(I)で示される4-(メチルチオ)アニリ� �類は、精製することなく、次工程に使用す� �こともできる。あるいは、反応終了後の反� �混合物についての後処理操作の一部または� �部を行なうことなく、次工程に進んでもよ� �。

 反応(B-1)及び(B-2)を経由する一般式(I)の4-(ト リクロロメチルチオ)アニリン類の製造は、� �応(A-1)及び(A-2)を経由する場合と比較すると� ��R ¹ およびR ³ の導入順序が異なるのみで、基本的には同様 にして化合物(I-a)から一般式(I)の化合物を製� ��することができる。なお、反応(B-2)は、一� �式(I)のR ¹ が水素原子である場合には行なわない。

 化合物(I-a)は、特開昭55-129263号公報等に� �載されている化合物であり、工業的に入手� �能な化合物から容易に製造することができ� �。たとえば、以下に示すように、1)メルカプ トアニリン類(化合物(I-d))と、ジメチル硫酸� �たはヨウ化メチルとの反応(反応(C-1))および� ��2)アニリン類(化合物(I-e))とチオシアン酸塩� ��の反応により、チオシアノアニリン類(化合 物I-f)を得た後、アルカリ条件下等でチオシ� �ノ基をメチルチオ基に変換する方法(反応(D-1 ))、などを挙げることができる。

 <4-(トリフルオロメチルチオ)アニリン類&g t;
 本発明に係る4-(トリフルオロメチルチオ)ア ニリン類は、下記一般式(III):

で示される化合物である。この4-(トリフル オロメチルチオ)アニリン類は、上記本発明� �一般式(II)の4-(トリクロロメチルチオ)アニリ ン類から、効率よく製造することができる。

 ここで、一般式(III)におけるR ¹ 、R ² およびmは、一般式(II)の場合と同じ意味であ� ��。R ⁴ は、水素原子、ホルミル基、アセチル基また はトリフルオロアセチル基を表わす。一般式 (III)で示される4-(トリフルオロメチルチオ)ア ニリン類は、R ⁴ が水素原子である化合物と、R ⁴ がホルミル基、アセチル基またはトリフルオ ロアセチル基である化合物との混合物であっ てもよい。

 一般式(III)で示される4-(トリフルオロメ� �ルチオ)アニリン類は、上記した本発明の一� ��式(II)で示される4-(トリクロロメチルチオ)� �ニリン類から、従来公知のフッ素化剤を用� �て製造することができる。一般式(II)で示さ� ��る4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類とし ては、上記した本発明の製造方法により製造 したものを好適に用いることができる。

 フッ素化剤としては、特に制限されない� ��、たとえばHF(フッ化水素)、HF-アミン錯体、 およびこれらの混合物を用いることができる 。HF-アミン錯体としては、たとえば、ピリジ ン-HF、トリエチルアミン-HFなどを挙げること ができる。アミンとHFとの組成比は特に制限� ��れない。フッ素化剤の使用量は、理論的に� ��、一般式(II)の4-(トリクロロメチルチオ)ア� �リン類に対して3当量であるが、反応の状況� ��応じて適宜増減させてもよい。具体的には� ��フッ素化剤がHFの場合、HFの使用量は、一般 式(II)の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類1 モルに対して、通常3~100モルである。過剰分� ��HFおよび/またはHF-アミン錯体は、回収、再� ��用することも可能である。

 フッ素化反応は、触媒や溶媒の存在下に� ��なうことができる。触媒としては、たとえ� ��フッ化アンチモン等のハロゲン金属が挙げ� ��れ、その使用量は、一般式(II)の4-(トリクロ ロメチルチオ)アニリン類1モルに対して、触� ��量~過剰量(たとえば、0.001~10モル程度、好ま しくは、0.01~1モル程度)とすることができる� �

 溶媒としては、たとえば、トルエン、キ� ��レン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン� ��のハロゲン化芳香族炭化水素、ヘキサン、� ��プタン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム� ��のハロゲン化脂肪族炭化水素、ジオキサン� ��テトラヒドロフラン等のエーテル、酢酸エ� ��ル等のエステル、メチルイソブチルケトン� ��のケトンなどを挙げることができる。フッ� ��化反応の反応性等を考慮すると、溶媒は、� ��ましくはトルエン、キシレン等の芳香族炭� ��水素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香� ��炭化水素、クロロホルム等のハロゲン化脂� ��族炭化水素などであり、より好ましくはト� ��エン、キシレン、クロロベンゼンなどであ� ��。溶媒の使用量は、特に制限されないが、� ��とえば一般式(II)の4-(トリクロロメチルチオ )アニリン類1質量部に対して、0.5~30質量部程� ��とすることができる。好ましくは、1~10質量 部程度である。

 フッ素化反応の反応温度は、フッ素化剤� ��HFの場合は、通常-20~100℃であり、フッ素化� ��がピリジン-HF錯体等のHF-アミン錯体である� ��合は、通常100~250℃の範囲である。好ましい 反応時間は、反応温度やフッ素化剤および触 媒の使用量等により異なるが、通常、瞬時~10 0時間であり、典型的には、1~24時間程度の範� ��である。フッ素化反応は、オートクレーブ� ��の加圧反応装置を用いて加圧下で行なわれ� ��もよい。

 反応の進行は、たとえば反応混合物を一� ��取り出し、薄層クロマトグラフィー、高速� ��体クロマトグラフィー等の分析手段を用い� ��、反応混合物中に存在する一般式(II)の4-(ト リクロロメチルチオ)アニリン類および一般� �(III)の4-(トリフルオロメチルチオ)アニリン� �の量を定性的または定量的に分析すること� �より確認することができる。本フッ素化反� �においては、4-(トリクロロメチルチオ)アニ� ��ン類のモノフルオロ体およびジフルオロ体� ��中間体として生成するが、上記分析手段に� ��り、反応途中における、これらの中間体の� ��を分析することもできる。なお、本フッ素� ��反応においては、フッ素反応の反応温度や� ��ッ素化剤の量などの調整により、4-(トリク� ��ロメチルチオ)アニリン類のモノフルオロ体 および/またはジフルオロ体を得ることもで� �る。また、本フッ素化反応においては、反� �条件および後処理時の条件によっては、ア� �ノ基またはアルキル置換アミノ基の保護基(� ��ルミル基、アセチル基またはトリフルオロ� ��セチル基)が脱保護される場合があるが、こ の場合、一般式(III)の4-(トリフルオロメチル� ��オ)アニリン類は、当該保護基を有するもの と、有しないものとの混合物として、もしく は保護基を有しないもの単独として得られる 。

 反応終了後の反応混合物は、そのまま、農� ��等の製造工程に供してもよいし、たとえば� ��次に示す後処理工程を経て、一般式(III)の4- (トリフルオロメチルチオ)アニリン類を単離� ��てもよい。
(i)反応混合物を水、アルカリ性水溶液、飽和 食塩水等で洗浄する工程。
(ii)4-(トリフルオロメチルチオ)アニリン類を� ��離する工程。

 上記工程(i)において、反応混合物の洗浄� ��、たとえば、必要に応じて疎水性有機溶媒� ��希釈した後、水、アルカリ性水溶液、飽和� ��塩水などの洗浄水を用いて行なうことがで� ��る。疎水性有機溶媒としては、先に一般式( II)の4-(トリクロロメチルチオ)アニリン類に� �いて記載したものを用いることができる。

 上記工程(ii)において、4-(トリフルオロメ チルチオ)アニリン類を単離する方法として� �、たとえば1)洗浄後の有機層を蒸発、乾固さ せる方法、2)洗浄後の有機層を必要に応じて� ��分濃縮した後、必要に応じて冷却して、生� ��た固体を濾別する方法、3)洗浄後の有機層� �必要に応じて部分濃縮し、水と親水性有機� �媒との任意の割合の混合物に注加した後、� �要に応じて冷却して、生じた固体を濾別す� �方法、4)洗浄後の有機層を濃縮し、濃縮物を 蒸留する方法、などを挙げることができる。 親水性有機溶媒としては、一般式(II)の4-(ト� �クロロメチルチオ)アニリン類について記載� ��たものを用いることができる。

 濾別した固体(4-(トリフルオロメチルチオ )アニリン類)は、乾燥してもよいし、乾燥す� ��ことなく、農薬等の製造工程に供してもよ� ��。また、単離した乾燥または未乾燥状態の� ��体は、たとえば、再結晶、カラムクロマト� ��ラフィー、水または貧溶媒等による洗浄等� ��より、さらに精製することができる。貧溶� ��としては、たとえば、ヘキサン、ヘプタン� ��の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等� ��芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ジクロ� ��ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、t ert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピル� �ーテル、メチルシクロペンチルエーテル等� �エーテル、およびそれらの混合物が挙げら� �る。

 以下、実施例および比較例を挙げて本発� ��をより詳細に説明するが、本発明はこれら� ��限定されるものではない。

 (製造例1:2-フルオロ-4-メチルチオアニリ� �の合成-1)

 2-フルオロ-4-メルカプトアニリン59.79g、t- ブチルメチルエーテル167.01gおよびヨウ化メ� �ル59.79gの混合物に、内温を20~30℃に制御しな がら、トリエチルアミン43.72gを45分間かけて� ��下した。室温で2時間攪拌後、水150.16gを注� �し、分液した。水層をt-ブチルメチルエーテ ル105gで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マ� ��ネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し� ��2-フルオロ-4-メチルチオアニリン(化合物S-1) 57.88gを得た。

 得られた化合物S-1の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.43(s,3H)、3.6-3.8(br,2H)、6.66-6.73(m,1H)� �6.93-7.02(m,2H)。

 (製造例2:N-アセチル-2-フルオロ-4-メチル� �オアニリンの合成)

 化合物S-1 40.41gに、氷冷下に攪拌下、無� �酢酸26.24gを1.5時間かけて滴下した。室温で1� ��間攪拌後、tert-ブチルメチルエーテル40gを� �え、得られた混合物を内温20~25℃でさらに2� �間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル400g� ��よび水80gを加えた後、内温45~51℃で分液し� �。有機層を飽和重曹水80gで2回洗浄した。有� ��層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した� ��残渣(49.02g)をヘキサン50gで2回洗浄後、乾燥� ��て、N-アセチル-2-フルオロ-4-メチルチオア� �リン(化合物S-2)48.60gを得た。

 得られた化合物S-2の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.21(s,3H)、2.46(s,3H)、6.98-7.03(m,2H)、7.3 4(br,1H)、8.16-8.21(m,1H)。

 (製造例3:N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4 -メチルチオアニリンの合成)

 化合物S-2 3.05g、アセトン8.97gおよび炭酸� ��リウム2.09gの混合物に、室温下、ジメチル� �酸2.38gを滴下後、得られた混合物を54℃に昇� ��し、50時間攪拌した。途中、ジメチル硫酸2. 97g、炭酸カリウム2.08gおよびアセトン4.46gを� �加した。混合物を室温に冷却し、水38gおよ� �酢酸エチル20gを加え、分液した。水層を酢� �エチル20gで抽出後、油層を合わせ、硫酸マ� �ネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、N- アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-メチルチオア ニリン(化合物S-3)を含有する生成物3.32g得た� �該生成物をガスクロマトグラフィー(以下、G C)にて分析したところ、化合物S-3のGC面積百� �率は、97.9%であった。

 得られた化合物S-3の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):1.87(s,3H)、2.51(s,3H)、3.20(s,3H)、7.0-7.1( m,2H)、7.1-7.2(m,1H)。

 (製造例4:2-フルオロ-4-チオシアノアニリ� �の合成)

 チオシアン酸ナトリウム210.9gおよびメタ� ��ール200.9gの混合液に、内温を-10~-6℃に制御� ��ながら、臭化ナトリウム60.2g、メタノール16 6.6gおよび臭素163.7gからなる溶液を90分間かけ て滴下した。その混合液に、内温-10~-5℃に制 御しながら、2-フルオロアニリン100.0gを50分� �かけて滴下した。得られた混合物を同温度� �3時間攪拌後、0℃に冷却された水784gへ注加� �た。得られた混合物を炭酸ナトリウムで中� �した後、クロロホルム196gで2回抽出し、有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、 2-フルオロ-4-チオシアノアニリン(化合物S-4)15 1.9gを得た。

 (製造例5:2-フルオロ-4-メチルチオアニリ� �の合成-2)

 化合物S-4 1.93gとメタノール5.68gとの混合� ��に、室温下、水酸化ナトリウム0.45gとメタ� �ール5.68gとの混合物を65分間かけて滴下後、� ��られた混合物を55-60℃に昇温し、2時間攪拌� ��た。得られた反応物を高速液体クロマトグ� ��フィー(以下、HPLC)にて分析したところ、2-� �ルオロ-4-メチルチオアニリン(化合物S-1)のHPL C面積百分率は、75.9%であった。

 <実施例1:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� �ロロメチルチオアニリンの合成-1)

 化合物S-2 3.03gとクロロホルム9.0gとの混� �物に、室温下、塩化スルフリル6.34gとクロロ ホルム9.0gとの混合物を10分間かけて滴下した 。次に、得られた混合物を60℃に昇温して4時 間攪拌した。途中、クロロホルム3.05gおよび� ��化スルフリル0.46gを追加した。室温に冷却� �た後、水17.9gに反応混合物を注加した。つい で、酢酸エチル36.8gおよび水10.1gを加えた後� �分液した。水層をさらに酢酸エチル9gで2回� �出した。有機層を合わせた後、飽和重曹水20 .8gおよび飽和食塩水20gで順に洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、 N-アセチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチルチ� ��アニリン(化合物E-1)を含有する生成物を得� �(4.54g)。該生成物をGCにて分析したところ、� �合物E-1のGC面積百分率は、97%であった。該生 成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラ フィーに付して精製物を得た。

 得られた化合物E-1の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.27(s,3H)、7.55(dd,1H,J=10.4,2.0Hz)、7.57(d, 1H,J=7.6Hz)、8.55(dd,1H,J=10.4,7.6Hz)。

 <実施例2:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� �ロロメチルチオアニリンの合成-2)

 化合物S-2 3.02gとクロロベンゼン9.0gとの� �合物に、室温下、塩化スルフリル6.75gとクロ ロベンゼン9.0gとの混合物を15分間かけて滴下 した。ついで、得られた混合物を60-65℃に昇� ��して、3時間攪拌した。途中、塩化スルフリ ル0.07gを追加した。次に、室温に冷却した後� ��酢酸エチル42.1gおよび水12gを加えた後、分� �した。水層をさらに酢酸エチル9gで2回抽出� �た。有機層を合わせた後、飽和重曹水9.0gお� ��び飽和食塩水9.0gで順に洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、N-ア� ��チル-2-フルオロ-4-トリクロロメチルチオア� ��リン(化合物E-1)を含有する生成物を得た(4.49 g)。該生成物をGCにて分析したところ、化合� �E-1のGC面積百分率は、99%であった。

 <参考例1:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� �ロロメチルチオアニリンの合成-3)

 化合物S-2 30.2gとモノクロロベンゼン299g� �の混合物に、室温下、光照射した(光源:250W� �圧水銀灯)。次に、前記混合物に攪拌下、塩� ��ガス45.4gを7.5時間で吹き込んだ。反応混合� �に窒素ガスを吹き込んで系中のガスを窒素� �換した後、酢酸エチル180gおよび水120gを加え 、5%水酸化ナトリウム水溶液を、水層のpHが6� ��なるまで加えた。分液後、有機層を硫酸マ� ��ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイ� ��プロピルエーテル40gで3回洗浄して、N-アセ� ��ル-2-フルオロ-4-トリクロロメチルチオアニ� ��ン(化合物E-1)を含有する生成物31.8gを得た。 該生成物をGCにて分析したところ、化合物E-1� ��GC面積百分率は、90%であった。

 <実施例3:N-アセチル-N-メチル-2-フルオ� �-4-トリクロロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-メチル� �オアニリン(化合物S-3)1.08gとクロロベンゼン3 .20gとの混合物に、室温下、塩化スルフリル2. 25gとクロロベンゼン3.20gとの混合物を35分間� �けて滴下した。混合物を60-65℃に昇温して4� �間攪拌した。塩化スルフリル0.11gを追加し、 混合物を同温度で2時間攪拌した。混合物を� �温に冷却した後、水6.3gを加え、洗浄後、分� ��した。水層をさらにクロロベンゼン3.2gで2� �抽出した。有機層を合わせた後、飽和重曹� �6.3g、飽和食塩水12.4gで順に洗浄した。有機� �を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、N-ア セチル-N-メチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチ ルチオアニリン(化合物E-2)を含有する生成物1 .52gを得た。該生成物をGCにて分析したところ 、化合物E-2のGC面積百分率は、92%であった。� ��生成物をさらにシリカゲルカラムクロマト� ��ラフィーに付して精製物を得た。

 得られた化合物E-2の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):1.92(bs,3H)、3.28(bs,3H)、7.3-7.5(m,1H)、7.6 -7.7(m,2H)。

 <参考例2:N-アセチル-N-メチル-2-フルオ� �-4-トリクロロメチルチオアニリンの合成-2)

 N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-メチル� �オアニリン(化合物S-3)2.15gとクロロホルム21.3 gとの混合物に、室温下、光照射した(光源:250 W高圧水銀灯)。次に、前記混合物に攪拌下、� ��素ガス3.6gを2.5時間で吹き込んだ。反応混合 物に窒素ガスを吹き込んで系中のガスを窒素 置換した後、酢酸エチル12.8gおよび水8.5gを加 え、5%の水酸化ナトリウム水溶液を、水層のp Hが6になるまで加えた。分液後、有機層を硫� ��マグネシウムで乾燥後、濃縮し、N-アセチ� �-N-メチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチルチ� �アニリン(化合物E-2)を含有する生成物を3.46g� ��た。該生成物をGCにて分析したところ、化� �物E-2のGC面積百分率は、49%、原料である化合 物S-3のGC面積百分率は、3.6%であった。

 <実施例4:N-トリフルオロアセチル-2-フ� �オロ-4-トリクロロメチルチオアニリンの合� �)

 N-トリフルオロアセチル-2-フルオロ-4-メ� �ルチオアニリン3.07gとクロロベンゼン9.10gと� ��混合物に、室温下、塩化スルフリル5.40gと� �ロロベンゼン9.10gとの混合物を35分間かけて� ��下した。混合物を20-25℃にて20時間攪拌した 後、45℃に昇温して3時間攪拌した。塩化スル フリル0.82gを追加し、得られた混合物を同温� ��で2時間、さらに55℃に昇温して2時間攪拌し た。さらに塩化スルフリル0.82gを追加し、得� ��れた混合物を同温度で17時間攪拌した後、� �化スルフリル1.63gを追加し、得られた混合物 を同温度で2時間攪拌後、さらに塩化スルフ� �ル1.63gを追加し、得られた混合物を65℃に昇� ��して2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し た後、水18.2gを加え、洗浄後、分液した。水� ��をさらにクロロベンゼン9.4gで2回抽出した� �有機層を合わせた後、飽和重曹水13.80gで洗� �した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後� �濃縮し、N-トリフルオロアセチル-2-フルオロ -4-トリクロロメチルチオアニリン(化合物E-3)� ��含有する生成物3.86gを得た。該生成物をGCに て分析したところ、化合物E-3のGC面積百分率� ��、77%であった。該生成物をさらにシリカゲ� ��カラムクロマトグラフィーに付して精製物� ��得た。

 得られた化合物E-3の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):7.64-7.68(m,2H)、8.21(bs,1H)、8.49(dd,1H,J=8. 0,8.0Hz)。

 <実施例5:N-ホルミル-2-フルオロ-4-トリ� �ロロメチルチオアニリンの合成)

 N-ホルミル-2-フルオロ-4-メチルチオアニ� �ン1.15gとクロロベンゼン3.33gとの混合物に、� ��温下、塩化スルフリル2.67gとクロロベンゼ� �3.33gとの混合物を18分間かけて滴下した。混� ��物を20-25℃にて1.5時間攪拌した後、60-65℃に 昇温して3時間攪拌した。混合物を室温に冷� �した後、水6.7gに反応混合物を加え、次いで� ��酸エチル26.4gを加え、洗浄後、分液した。� �層をさらに酢酸エチル5.0gで2回抽出した。有 機層を合わせた後、飽和重曹水5.0g、飽和食� �水5.0gで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネ� ��ウムで乾燥後、濃縮し、N-ホルミル-2-フル� �ロ-4-トリクロロメチルチオアニリン(化合物E -4)を含有する生成物1.66gを得た。該生成物をG Cにて分析したところ、化合物E-4のGC面積百分 率は、97%であった。該生成物をさらにシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製 物1.54g(GC面積百分率100%)を得た。

 得られた化合物E-4の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):7.56-7.65(m,2H)、7.92(bs,1H)、8.53(s,1H)、8. 56(d,1H,J=8.4Hz)。

 <実施例6:N-アセチル-2-クロロ-4-トリク� �ロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-2-クロロ-4-メチルチオアニリ� �4.31gとクロロベンゼン12.94gとの混合物に、室 温下、塩化スルフリル8.91gとクロロベンゼン1 2.94gとの混合物を80分間かけて滴下した。混� �物を20-30℃にて2時間攪拌した後、40℃に昇温 して3時間攪拌した。さらに50℃に昇温して2� �間攪拌した後、塩化スルフリル0.03gを追加し て、得られた混合物を同温度で1.5時間攪拌し 、さらに塩化スルフリル0.03gを追加して、得� ��れた混合物を同温度で1時間攪拌した。混合 物を室温に冷却し、水25.9gに反応混合物を加� ��、次いで酢酸エチル22.4gを加え、洗浄後、� �液した。水層をさらに酢酸エチル12.9gで2回� �出した。有機層を合わせた後、飽和重曹水29 .5g、飽和食塩水22.9gで順に洗浄した。有機層� ��硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、N-ア� �チル-2-クロロ-4-トリクロロメチルチオアニ� �ン(化合物E-5)を含有する生成物6.20gを得た。� ��生成物をGCにて分析したところ、化合物E-5� �GC面積百分率は、99%であった。該生成物をさ らにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付して精製物を得た。

 得られた化合物E-5の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.29(s,3H)、7.70(dd,1H,J=8.0,2.1Hz)、7.78(bs, 1H)、7.81(d,1H,J=2.7Hz)、8.60(d,1H,J=8.0Hz)。

 <実施例7:N-アセチル-2,3-ジメチル-4-トリ クロロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-2,3-ジメチル-4-メチルチオアニ リン1.68gとクロロベンゼン5.07gとの混合物に� �室温下、塩化スルフリル3.57gとクロロベンゼ ン5.02gとの混合物を60分間かけて滴下した。� �合物を20-30℃にて3時間攪拌した後、40℃に昇 温して2.5時間攪拌した。得られた混合物を、 さらに50℃に昇温して5.5時間攪拌した。混合� ��を室温に冷却し、水10.52gに反応混合物を加� ��、洗浄後、分液した。水層を酢酸エチル5.1g で2回抽出した。有機層を合わせた後、飽和� �曹水10.0g、飽和食塩水7.5gで順に洗浄した。� �機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し� �N-アセチル-2,3-ジメチル-4-トリクロロメチル� ��オアニリン(化合物E-6)を含有する生成物2.48g を得た。該生成物をHPLCにて分析したところ� �化合物E-6のHPLC面積百分率は、69%であった。� ��生成物をさらにシリカゲルカラムクロマト� ��ラフィーに付して精製物を得た。

 得られた化合物E-6の ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.21(s,3H)、2.24(s,3H)、2.43(s,3H)、2.61(s,3 H)、7.39(d,1H,J=8.8Hz)、7.72(d,1H,J=8.8Hz)。

 <実施例8:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� �ルオロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチ� �チオアニリン(化合物E-1)0.38gとHF2.41gとの混合 物を、テフロン(登録商標)製反応容器に入れ� ��0℃で2時間、室温で20時間攪拌した。得られ た混合物を、予め0℃に冷却した水5.0gへ注加� ��次いで、酢酸エチル5.0gを加えた。飽和重曹 水を加えて混合物を中和した後、分液した。 酢酸エチル層を、水5.0gで2回洗浄して、N-ア� �チル-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルチオ� �ニリン(化合物E-7a)を含有する酢酸エチル溶� �を得た。化合物E-7aを含有する該酢酸エチル� ��液を、HPLCにて分析したところ、化合物E-7a� �HPLC面積百分率は、42%であった。

 前記酢酸エチル溶液の濃縮物を、濃塩酸� ��メタノールとの混合液(質量比1:10)に溶解し� ��該混合物を65℃で6時間攪拌する。該反応混� ��物を室温に冷却し、飽和重曹水に注加し、� ��酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネ� ��ウムで乾燥後、減圧下に濃縮して2-フルオ� �-4-トリフルオロメチルチオアニリンを得る� �

 <実施例9:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� �ルオロメチルチオアニリンの合成-2)

 N-アセチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチ� �チオアニリン(化合物E-1)0.38gとピリジン-18HF� �体2.63gとの混合物をオートクレーブに入れ、 90℃で2時間および120℃で3時間攪拌した。得� �れた反応物を冷却し、水5.0gへ注加、次いで� ��酢酸エチル5.0gを加えた。飽和重曹水を加え て混合物を中和した後、分液した。酢酸エチ ル層を、水5.0gで2回洗浄し、硫酸マグネシウ� ��で乾燥した後、減圧下、濃縮して、N-アセ� �ル-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルチオア� �リン(化合物E-7a)および2-フルオロ-4-トリフル オロメチルチオアニリン(化合物E-7b;これは化 合物E-7aの脱アセチル体である)を含有する生� ��物を得た(0.24g)。化合物E-7aおよびE-7bを含有� ��る該生成物をHPLCにて分析したところ、化合 物E-7aのHPLC面積百分率は30.4%、化合物E-7bのHPLC 面積百分率は66.3%であった。

 前記酢酸エチル溶液の濃縮物を、濃塩酸� ��メタノールとの混合液(質量比1:10)に溶解し� ��該混合物を65℃で6時間攪拌する。該反応混� ��物を室温に冷却し、飽和重曹水に注加し、� ��酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネ� ��ウムで乾燥後、減圧下に濃縮して2-フルオ� �-4-トリフルオロメチルチオアニリン(化合物E -7b)を得る。

 <実施例10:N-アセチル-N-メチル-2-フルオ� ��-4-トリフルオロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-トリク� �ロメチルチオアニリン(化合物E-2)0.33gとピリ� ��ン-18HF錯体2.19gとの混合物を、オートクレー ブに入れ、90℃で2時間、120℃で2時間、150℃� �2時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却� ��、水5.0gへ注加、次いで、酢酸エチル5.0gを� �えた。飽和重曹水を加えて混合物を中和し� �後、分液した。酢酸エチル層を、水5.0gで2回 洗浄し、N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-ト� ��フルオロメチルチオアニリン(化合物E-8a)お� ��びN-メチル-2-フルオロ-4-トリフルオロメチ� �チオアニリン(化合物E-8b;これは化合物E-8aの� ��アセチル体である)を含有する酢酸エチル溶 液を得た。化合物E-8aおよびE-8bを含有する酢� ��エチル溶液をHPLCにて分析したところ、化合 物E-8aのHPLC面積百分率は25.8%、化合物E-8bのHPLC 面積百分率は64.6%であった。

 前記酢酸エチル溶液の濃縮物を、濃塩酸� ��メタノールとの混合液(質量比1:10)に溶解し� ��該混合物を65℃で6時間攪拌する。該反応混� ��物を室温に冷却し、飽和重曹水に注加し、� ��酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネ� ��ウムで乾燥後、減圧下に濃縮してN-メチル-2 -フルオロ-4-トリフルオロメチルチオアニリ� �(化合物E-8b)を得る。

 <実施例11:N-トリフルオロアセチル-2-フ� ��オロ-4-トリフルオロメチルチオアニリンの� ��成)

 N-トリフルオロアセチル-2-フルオロ-4-ト� �クロロメチルチオアニリン(化合物E-3)0.29gと� ��リジン-9HF錯体2.07gとの混合物を、オートク� ��ーブに入れ、90℃で2時間、120℃で2時間、150 ℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物をHP LCにて分析したところ、N-トリフルオロアセ� �ル-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルチオア� �リン(化合物E-9a)のHPLC面積百分率は11.1%、2-フ ルオロ-4-トリフルオロメチルチオアニリン(� �合物E-7b;これは化合物E-9aの脱トリフルオロ� �セチル体である)のHPLC面積百分率は86.4%であ� ��た。

 前記反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル� ��抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、� ��酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を� ��去した。得られた濃縮物を、濃塩酸とメタ� ��ールとの混合液(質量比1:10)に溶解し、該混� ��物を65℃で6時間攪拌する。該反応混合物を� ��温に冷却し、飽和重曹水に注加し、酢酸エ� ��ルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム� ��乾燥後、減圧下に濃縮して2-フルオロ-4-ト� �フルオロメチルチオアニリン(化合物E-7b)を� �る。

 <実施例12:N-ホルミル-2-フルオロ-4-トリ� ��ルオロメチルチオアニリンの合成)

 N-ホルミル-2-フルオロ-4-トリクロロメチ� �チオアニリン(化合物E-4)0.37gとピリジン-9HF錯 体3.12gとの混合物を、オートクレーブに入れ� ��90℃で2時間、120℃で2時間、150℃で2時間攪� �した。得られた反応混合物をHPLCにて分析し� ��ところ、2-フルオロ-4-トリフルオロメチル� �オアニリン(化合物E-7b;これは化合物E-10aの脱 ホルミル体である)のHPLC面積百分率は97.8%で� �った。N-ホルミル-2-フルオロ-4-トリフルオロ メチルチオアニリン(化合物E-10a)は微量に存� �するのみであった。

 上記の反応で得られた反応混合物を後処� ��に付した後、得られる生成物を、濃塩酸と� ��タノールとの混合液(質量比1:10)に溶解し、� ��混合物を65℃で6時間攪拌する。該反応混合� ��を室温に冷却し、飽和重曹水に注加し、酢� ��エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシ� ��ムで乾燥後、減圧下に濃縮して2-フルオロ-4 -トリフルオロメチルチオアニリン(化合物E-7b )を得る。

 <実施例13:N-アセチル-2-クロロ-4-トリフ� ��オロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-2-クロロ-4-トリクロロメチル� �オアニリン(化合物E-5)0.35gとピリジン-9HF錯体 2.60gとの混合物を、オートクレーブに入れ、9 0℃で3時間、120℃で3時間、150℃で2時間攪拌� �た。得られた反応混合物をHPLCにて分析した� ��ころ、N-アセチル-2-クロロ-4-トリフルオロ� �チルチオアニリン(化合物E-11a)のHPLC面積百分 率は13.5%、2-クロロ-4-トリフルオロメチルチ� �アニリン(化合物E-11b;これは化合物E-11aの脱� �セチル体である)のHPLC面積百分率は84.4%であ� ��た。

 得られた化合物E-11aおよび化合物E-11bの質量 分析データは次のとおりである。
E-11a:m/z=269(M) ⁺
E-11b:m/z=227(M) ⁺
 上記の反応で得られた反応混合物を水に注� ��、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重� ��水で中和し、水で洗浄した後、硫酸マグネ� ��ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。� ��縮物を、濃塩酸とメタノールとの混合液(質 量比1:10)に溶解し、該混合物を65℃で6時間攪� ��する。該反応混合物を室温に冷却し、飽和� ��曹水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有� ��層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に� ��縮して2-クロロ-4-トリフルオロメチルチオ� �ニリン(化合物E-11b)を得る。

 <実施例14:N-アセチル-2,3-ジメチル-4-ト� �フルオロメチルチオアニリンの合成)

 N-アセチル-2,3-ジメチル-4-トリクロロメチ ルチオアニリン(化合物E-6)0.30gとピリジン-9HF� ��体2.23gとの混合物を、オートクレーブに入� �、90℃で3時間攪拌した。得られた反応混合� �をHPLCにて分析したところ、N-アセチル-2,3-ジ メチル-4-トリフルオロメチルチオアニリン(� �合物E-12a)のHPLC面積百分率は33.1%、2,3-ジメチ� ��-4-トリフルオロメチルチオアニリン(化合物 E-12b;これは化合物E-12aの脱アセチル体である) のHPLC面積百分率は49.3%であった。上記の反応 で得られた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を飽和重曹水で中和し 、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下に溶媒を留去した。濃縮物を、濃 塩酸とメタノールとの混合液(質量比1:10)に溶 解し、該混合物を65℃で6時間攪拌した。該反 応混合物を室温に冷却し、飽和重曹水に注加 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して2,3-� �メチル-4-トリフルオロメチルチオアニリン(� ��合物E-12b)を得た。

 得られた化合物E-12bの ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.11(s,3H)、2.50(s,3H)、3.84(bs,2H)、6.55(d, 1H,J=8.0Hz)、7.36(d,1H,J=8.0Hz)。

 <実施例15:N-アセチル-N-メチル-2-フルオ� ��-4-トリフルオロメチルチオアニリンの合成- 2)

 N-アセチル-N-メチル-2-フルオロ-4-トリク� �ロメチルチオアニリン(化合物E-2)0.32gとピリ� ��ン-9HF錯体2.58gとの混合物を、オートクレー� ��に入れ、90℃で1時間、120℃で2時間、150℃で 2時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却� �、水3.2gへ注加、次いで、酢酸エチル4.0gを加 えた。飽和重曹水を加えて混合物を中和した 後、分液した。酢酸エチル層を、水5.0gで2回� ��浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減� ��下で濃縮して、N-アセチル-N-メチル-2-フル� �ロ-4-トリフルオロメチルチオアニリン(化合� ��E-8a)およびN-メチル-2-フルオロ-4-トリフルオ ロメチルチオアニリン(化合物E-8b;これは化合 物E-8aの脱アセチル体である)を含有する生成� ��0.20gを得た。化合物E-8aのHPLC面積百分率は21. 0%、化合物E-8bのHPLC面積百分率は72.2%であった 。次いで、得られた上記の生成物0.19gを、濃� ��酸0.2gとメタノール2.0gとの混合液に溶解し� �該混合物を65℃で6時間攪拌した。該反応混� �物を室温に冷却し、飽和重曹水25gおよび酢� �エチル30gを加え抽出した。有機層を硫酸マ� �ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮してN-メチ ル-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルチオアニ リン(化合物E-8b)0.13gを得た。GC面積百分率は95 .5%であった。

 得られた化合物E-8bの ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.91(m,3H)、4.27(br,1H)、6.62-6.67(m,1H)、7. 23-7.33(m,2H)。

 <実施例16:N-アセチル-2-フルオロ-4-トリ� ��ルオロメチルチオアニリンの合成-2)

 N-アセチル-2-フルオロ-4-トリクロロメチ� �チオアニリン(化合物E-1)0.48gとトリエチルア� ��ン-3HF錯体2.10gとの混合物をオートクレーブ� ��入れ、60℃で1時間、ついで120℃で2時間、つ いで180℃で3時間攪拌した。得られた反応混� �物を冷却し、水2.27gへ注加、次いで、酢酸エ チル4.60gで抽出した。酢酸エチル層を、水お� ��び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫� ��マグネシウムで乾燥した後、減圧下、濃縮� ��て、N-アセチル-2-フルオロ-4-トリフルオロ� �チルチオアニリン(化合物E-7a)および2-フルオ ロ-4-トリフルオロメチルチオアニリン(化合� �E-7b;これは化合物E-7aの脱アセチル体である)� ��含有する生成物を得た(0.37g)。化合物E-7aのHP LC面積百分率は51%、化合物E-7bのHPLC面積百分� �は29%であった。

 化合物E-7aおよびE-7bの ¹ H-NMRデータは次のとおりである。
化合物E-7a;
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):2.25(s,3H)、7.3-7.4(m,3H)、8.46(t,1H)。
化合物E-7b;
¹ H-NMR(CDCl ₃ ,TMS)δ(ppm):3.8-4.2(br,2H)、6.75(t,1H)、7.2-7.3(m,2H)。

 <比較例1:2-フルオロ-4-トリクロロメチ� �チオアニリンの合成>

 2-フルオロ-4-メチルチオアニリン(化合物S -1)1.21gとクロロベンゼン3.49gとの混合物に、� �温下、塩化スルフリル3.37gとクロロベンゼン 3.50gとの混合物を、30分間かけて滴下した。� �応混合物を20-25℃にて1.5時間攪拌した後、60- 65℃に昇温して4時間攪拌した。得られた反応 物をGCにて分析したところ、2-フルオロ-4-ト� �クロロメチルメチルチオアニリン(化合物H-1) のGC面積百分率は、2.1%、原料である化合物S-1 のGC面積百分率は、3.7%であった。

 <比較例2:N-ベンゾイル-2-フルオロ-4-ト� �クロロメチルチオアニリンの合成>

 N-ベンゾイル-2-フルオロ-4-メチルチオア� �リン3.16gとクロロベンゼン9.40gとの混合物に� ��室温下、塩化スルフリル5.40gとクロロベン� �ン9.39gとの混合物を、40分間かけて滴下した� ��反応混合物を60-65℃に昇温して4時間攪拌し� ��。得られた反応物をGCにて分析したところ� �多数の生成物のピークが検出され、N-ベンゾ イル-2-フルオロ-4-トリクロロメチルチオアニ リン(化合物H-2)のピークは同定困難であった� ��

 なお、GCおよびHPLCの分析条件は、次のとお� ��である。
(1)ガスクロマトグラフィー(GC)
 GC装置:島津GC-14A、インテグレーター:島津CR8 A、カラム:DB-5(膜厚1.5μm、長さ30m、内径0.53mm)� ��カラム温度条件:50℃から5℃/minで70℃まで昇 温し、続いて10℃/minで250℃まで昇温し、続い て15℃/minで280℃まで昇温し、280℃にて10分間� ��持、インジェクション温度:280℃、ディテク ター温度:250℃、キャリヤガス:He 5ml/min。
(2)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
 LC装置:日立LC-7100、インテグレーター:日立LC -7500、カラム:ODS L-Column 4.6mmφ×150mm、移動相: A液(0.1%リン酸水)、B液(アセトニトリル)、グ� �ジエント条件:A液/B液比を90/10から9/91まで27mi nで変化させ、9/91で10min保持、流量:1.0mL/min、� ��ラム温度:40℃、検出波長:254nm、注入量:10μL� ��

 今回開示された実施の形態および実施例� ��すべての点で例示であって制限的なもので� ��ないと考えられるべきである。本発明の範� ��は上記した説明ではなくて請求の範囲によ� ��て示され、請求の範囲と均等の意味および� ��囲内でのすべての変更が含まれることが意� ��される。