La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973,179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995,67, 777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995,16, 427-442). L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine et les relations structure-activité de ses analogues peptidiques, ont amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs liés à la membrane (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 89,251-255, 1992 ; Raynor, K. et al, Mol.

Pharmacol., 44,385-392, 1993). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement de ces cinq sous-types de récepteurs.

Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés.

L'activation préférentielle des sous-types 2 et 5 a été associée à la suppression, dans les adénomes sécrétant ces hormones, de l'hormone de croissance GH (acromégalie), de l'hormone TSH et de la prolactine ; mais le rôle précis de chaque sous-type reste à déterminer.

Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987,40, 419 ; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993,2, 97-105), on peut citer les maladies endocrines associées à un excès d'hormone comme l'hormone de croissance, l'insuline ou le glucagon. Les composés de la présente invention sont ainsi indiqués pour traiter des maladies telles l'acromégalie, les adénomes

hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, le diabète et ses complications, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme. Sont concernées également les maladies gastrointestinales, les maladies liées à une hypersécrétion gastrique ou pancréatique exocrine ou endocrine, ou encore à la libération de divers peptides du tractus gastrointestinal. Les composés de la présente invention sont ainsi indiqués pour traiter des maladies telles les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire. Les composés de la présente invention sont indiqués pour traiter les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, le cancer du cerveau, le cancer du poumon, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie. D'autres domaines thérapeutiques comme les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les altérations psychiques telles l'anxiété, la dépression et la schizophrénie, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que les maladies neurodégénératives telles la démence, l'épilepsie ou la maladie d'Alzheimer.

On peut également citer l'ostéoporose.

Les déposants ont trouvé que les composés de formule générale décrite ci-après présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine.

Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994,19, 992 ; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995,16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires, les hypersécrétions gastriques ou pancréatiques, les tumeurs gastroentéropancréatiques les cancers du sein, de la prostate, de la thyroïde, du poumon et les fibroses.

Les composés de l'invention sont également des analogues de l'urotensine II et sont donc particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels l'urotensine II est impliquée.

Différentes formes d'urotensine II (U-11), peptide cyclique séquencé voilà plus de 20 ans, ont été isolées dans plusieurs espèces de poissons et d'amphibiens. Ces peptides montrent une capacité de contraction des muscles lisses ainsi qu'un pouvoir vasoconstricteur importants. Plus récemment, l'urotensine II a été clonée dans différentes espèces de mammifères, dont l'espèce humaine. L'urotensine humaine (hU-II) est un undécapeptide cyclique où se trouve conservée la partie hexapeptidique cyclique présente également chez les autres formes animales de la protéine (P. Grieco et al., Bioorg Med. Chem. 2002,10, 3731-3739). Chez l'homme U-11 a montré un effet vasoconstricteur important sur les veines et les artères in vitro. De plus, U-II et son récepteur sont présents dans le cerveau de rat, impliquant un rôle possible de neurotransmetteur ou de neuromodulateur dans le système nerveux central (J. J. Maguire, A. P. Davenport Br J Pharmacol 2002,579-588).

Les composés de formule générale décrite ci-après, en tant qu'analogues de l'urotensine II, peuvent être utilisés pour traiter des états pathologiques liés à l'hypertension (portale, pulmonaire, rénale, cérébrale), aux désordres cardiovasculaires (hypertrophie cardiaque, l'arythmie cardiaque, angine), aux désordres pulmonaires (asthme), ainsi qu'à l'athérosclérose et au stroke. De plus, U-II et son récepteur étant présents dans le système nerveux central des mammifères, les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de l'anxiété, du stress, de la schizophrénie, de la dépression et des altérations des fonctions neuromusculaires.

La présente invention a donc pour objet des composés de formule générale

sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle un des radicaux Ri, R2 ou R3 représente un radical de formule- (CH2)"- [Q] p- (CH2) m- NXY ou- n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-O-,-S-,-C (O)-NH-,-C (Zq) (Zq')-, aryle ou (C3-C7) cycloalkylc; Zq et Zq'représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloallcyl-alkyle, aralkyle,-C (O) O-R ou-C (O)-NH-R' ; R représente un radical (Cl-C6) alkyle, aryle ou alkyle, aryle et aralkyl étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (CI-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (Cl-C6) alkylamino et di ((Cl-C6) alkyl) amino ; R'représente un radical (Ci-C6) alkyle, aryle, alkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl- alkyle, les radicaux aryle, alkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (C1-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di ( CI-C6) alkyl) amino ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (C1-C6) alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (Ci-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1 ; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6 ;

et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule - (CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z' Q'représente-O-,-S-,-C (O)-,-NH-,-CH=CH-ou-C=C- ; X', Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (CI-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (CI-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule les radicaux (C3-C7) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2) q-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (C z-C6) alkylamino et di ( (C1-C6) alkyl) amino ; X" représente -O-,-S-,-C (O)-,-C (O)-O-,-S02-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (Cl-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6)alkylamino et di((C1-C6) alkyl) amino ; p'représente 0 ou 1, et n', m'et q'représentent, indépendamment, un entier de 0 à6 ; à l'exclusion des composés dans lesquels i) Ri représente (CH2) 2-W et W représente morpholino ou pipérazinyl, R2 phényl, m-chlorophényl ou 4-pyridyl, et R3 l'atome d'hydrogène ; ii) RI représente (CH2) 2-W et W représente pyrrolidinyl, R2 p-chlorophényl et R3 l'atome d'hydrogène ; ou leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyl et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyl. Par ailleurs, dans la présente demande, le radical- (CH2) n- représente une chaîne hydrocarbonée de n'atomes de carbone qui peut être linéaire ou ramifiée ; ce radical- (CH2) n- peut ainsi représenter les radicaux alkyl tels que définis ci-dessus.

Le terme (C3-C7) cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle saturé contenant de 2 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemples d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles contenant au moins un atome d'azote tels que pyrrolidine, pyrrolidinone, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine, ou bien tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène.

Les radicaux alkoxy peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme alkoxycarbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkoxy est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle.

L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalyle, naphthyridyle, xanthényle,

benzothiényle, benzofuryle, indolyle, benzoxadiazoyle. Les termes aralkyle (arylalkyle), cycloalkyl-alkyle et hétéroaryl-alkyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle, cycloalkyle et hétéroaryle respectivement, et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; comme exemple de arylalkyle, on peut citer benzyle et phenéthyle.

Les termes alkylamino et dialkylamino désignent de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou (méthyl) (éthyl) amino.

De préférence, l'invention concerne des composés de formule 1 telle que définie ci-dessus et dans laquelle R1 représente un radical de formule-(CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY Q représente aryle ou (C3-C7) cycloalkyle ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (Cl-C6) alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (CI-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6 ; R2 représente un radical de formule -(CH2)n'[Q']p' [C (X') (Y')] m'Z' Q'représente-0- ; X'représente l'atome d'hydrogène, Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Ci-C6) alkyle, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) q'-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (Cl-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; p'représente 0 ou 1 ; n'représente 0,1 ou 2 ; et m'et q'représentent un entier de 0 à 6 ; R3 représente un radical de formule- n [QI] pl [C (X') (Y')] mZ' Q'représente-O-,-C (O)-,-CH=CH-ou-C-C- ; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule

les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)q'-X"-Y", halo, nitro, cyano, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-C (O)-,-C (O)-O-,-SO2-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle ; p'représente 0 ou 1 ; n', m' et q'représentent un entier de 0 à 6 et plus particulièrement le radical aryle que représente Q est le radical phényle ; le radical (C3-C7) cycloalkyle que représente Q est le radical cyclohexyle ; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi : pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine ; le (C3-C7) cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y'et Z', est le radical cyclohexyle ; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y'et Z', est choisi parmi : phényle, naphtyle et fluorènyle ; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R2 est choisi parmi : thiényle, furyle, benzothiényle, pyridyle, indolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalyle, xanthényle et naphthyridyle ; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R3 est choisi parmi : benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle ; et le radical aryle que représente Y"est le radical phényle.

De préférence, l'invention concerne également des composés de formule 1 telle que définie ci-dessus et dans laquelle RI représente un radical de formule-(CH3)n'[Q']p'[C (X') (Y')]m'Z' X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle ou aryle ; le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)q'-X"-Y",halo, amino ; X"représente une liaison covalente ; Y"représente un radical aryle ; p'représente 0, n'représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6 ; R2 représente un radical de formule- (CH2) n [Q] p- (CH2) m-NXY ou- (CH2) n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-C (Zq) 'Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène ; Zq'représente l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloalkyl-alkyle ou aralkyl ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle ou (Ci-C6) alkoxy-carbonyle ; p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6 ; R3 représente un radical de formule- (CH2)"' [Q'] p' [C (X') (Y')] m'Z' dans laquelle Q'représente-O-,-C (O)-,-CH=CH-ou-C=-C- X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule

les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) ql~X"~Y" halo, nitro, cyano, di ( (Ci-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-C (O)-,-C (O)-O-,-S02-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle ; p'représente 0 ou 1 ; n'et m'représentent un entier de 0 à 6 ; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical RI est choisi parmi phényle et naphtyle ; l'hétérocycloalkyle que représente W, est le cycle pipéridine ou pyrrolidine ; le radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ou naphtyle ; le substituant aryle du radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ; le radical arylalkyl que représente Zq', est le radical benzyle ; le (C3-C7) cycloalkyle du radical -(C3-C7)cycloalkyl-alkyle que représente Zq', est le cyclohexyle ; le (C3-C7) cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y'et Z', est le radical cyclohexyle ; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R3 est choisi parmi : phényle, naphtyle et fluorènyle ; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R3 est choisi parmi : benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle ; et le radical aryle que représente Y"est le radical phényle.

De préférence, l'invention concerne également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle RI représente un radical de formule-(CH2) n [Ql] pl [C (X') (Y')] Z' X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle , ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)q'-X"-Y", halo, amino ; X"représente une liaison covalente ; Y"représente un radical aryle ;

p'représente 0, n'représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6 ; R2 représente un radical de formule- (CH2) n' [Q'] p' [C (X') (Yl)] mlZ Q' représente -O-; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) q'-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; p'représente 0 ou 1 ; n'représente 0,1 ou 2 ; et m'représente un entier de 0 à 6 ; R3 représente un radical de formule-(CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY ou-(CH2) n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-C (O)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (Cl-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6 ; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical RI est choisi parmi phényle et naphtyle ; l'hétérocycloalkyle que représente W, est le cycle pipéridine ; le (C3-C7) cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y'et Z', est le radical cyclohexyle ; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R2 est choisi parmi : phényle, naphtyle et fluorènyle ; le radical hétéroaryle du radical hétéroaryl-alkyle que représentent, indépendamment, X et Y, est le cycle pyridine ;

l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi : pipérazine et pyrrolidine ; l'hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y'et Z'du radical R2 est choisi parmi : thiényle, furyle, benzothiényle, pyridinyle, indolyle et thiadiazolyle ; et le radical aryle que représente Y"est le radical phényle.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical de formule-(CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY dans lequel Q représente le radical cyclohexyle ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (Cl-C6) alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipéridine ; n représente 0 ou 1, p représente 0 ou 1 et m représente un entier de 1 à 6 ; R2 représente un radical de formule-(CH2) X9 [Q] p8 [C (X') (Y')]m'Z'; Q' représente -O-; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'représente l'atome d'hydrogène ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiényle, furyle, benzothiényle, thiadiazolyle, indolyle, quinolyle, quinoxalyle, isoquinolyle, pyrazinyle, xanthényle ou naphthyridyle ; les radicaux phényle, naphtyle, quinolyle et thiadiazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : - (CH2) q'-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, (Cl-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (CI-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo ; p'représente 0 ou 1 ; n'représente un entier de 0 à 4 ; et m'et q'représentent un entier de 0 à 4 ; R3 représente un radical de formule -(CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z'; Q'représente-C (O)-; X'représente l'atome d'hydrogène

Y'représente l'atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indolyle, benzothiényle ou bien un radical de formule les radicaux phényle, benzothiényle et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2) ql- X"-Y", (Cl-C6) alkoxy, halo, nitro cyano, di ((C1-C6)alkyl)amino ; X"représente-O-,-C (O)-,-C (O)-O-,-S02-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle ; p'représente 0 ou 1 ; n', m'and q'représentent un entier de 0 à 6.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical de formule-(CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z'; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'représente l'atome d'hydrogène ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents, ou naphtyle ; p'représente 0, n'représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6 ; R2 représente le radical pyrrolydinyle ou un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m- NXY Q représente-C (Zq) (Zq')- ; Zq représente l'atome d'hydrogène et Zq'représente l'atome d'hydrogène, phényle éventuellement substitué par phényle, cyclohexyl-méthyle ou benzyle ; X et Y représentent l'atome d'hydrogène ;

p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6 ; R3 représente un radical de formule-(CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z' ; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'représente l'atome d'hydrogène, (CI-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (C1-C6)alkoxy-carbonyle, phényle, naphtyle ou fluorènyle, ou bien un radical de formule le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) q'X"Y", halo, nitro, cyano ; X"représente-O-,-C (O)-,-C (O)-O- ou une liaison covalente ; Y"représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle ; p'représente 0, n'et m'représentent un entier de 0 à 6.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale 1 telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical de formule -(CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z'; X'représente un atome d'hydrogène ; Y'représente un atome d'hydrogène ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, naphtyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, amino ou phényle ; p'représente 0, n'représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6 ; R2 représente un radical de formule- (CH2) n' [Q'] p {C (X') (Y')] m'Z' ; X'et Y'représentent un atome d'hydrogène ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, phényle, naphtyle, pyridine ou benzothiényle, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) 9-X"-Y" ;

X"représente-O-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (CI-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle ; p'représente 0, n'représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6 ; R3 représente le cycle pipéridine ou un radical de formule-(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY Q représente-C (O)-NH; X représente l'atome d'hydrogène ou (Cl-C6) alkyle ; Y représente l'atome d'hydrogène, un (Cl-C6) alkyle, ou (pyridine) -éthyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipérazine éventuellement substitué par un (Cl-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.

De préférence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'un des radicaux RI ou R3 représente un radical de formule- (CH2) n- [Q] p- (CH2) m-NXY ou- (CH2) n-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-O-,-S-,-C (O)-NH-,-C (Zq) (Zq')-, aryle ou (C3-C7) cycloalkyle ; Zq et Zq'représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloalkyl-alkyle, aralkyle,-C (O) O-R ou-C (O)-NH-R' ; R représente un radical (Cl-C6) alkyle, aryle ou alkyle, aryle et aralkyl étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (Cl-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6)alkylamino et di ((Cl-C6) alkyl) amino ; R'représente un radical (Cl-C6) alkyle, aryle, alkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl- alkyle, les radicaux aryle, alkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (CI-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (CI-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6) alkyle ;

p représente 0 ou 1 ; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6 ; et plus préférentiellement, RI représente un radical de formule- (CH2) n- [Q] p- (CH2) m-NXY dans laquelle Q représente aryle ou (C3-C7) cycloalkyle ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (Cl-C6) alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C1-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6 ; ou R3 représente un radical de formule-(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY ou -(CH2)n-W dans lequel W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-C (O)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (Cl-c6) alkyle ; p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.

De préférence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale 1 telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R2 représente un radical de formule - (CH2)n'[Q']p'[C (X') (Y')] mZ'dans laquelle Q' représente -O-; X'représente l'atome d'hydrogène, Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)q'-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (Cl-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;

p'représente 0 ou 1 ; n'représente 0,1 ou 2 ; et m'représente un entier de 0 à 6.

De manière très préférentielle également, RI représente un radical de formule- n- [Q] p- (CH2) m-NXY dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (Cl-C6) alkyle ; p et n représentent 0, et m représente un entier de 2 à 6.

De manière très préférentielle, R2 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et plus particulièrement naphtyle, phényle, benzothiényle, quinoxalyle, quinolyle, isoquinolyle ou indolyle ; les radicaux phényle, naphtyle et quinolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (Cl-C6) alkoxy, halo, nitro, hydroxy, (Ci-Ce) alkyle identiques ou différents, le (Cl-C6) alkyle étant lui même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.

De manière très préférentielle, R3 représente un radical de formule -(CH2)n'[Q']p'-[C(X')(Y')]m'Z' dans laquelle X'et Y'représentent l'atome d'hydrogène ; Z'représente indolyle ou benzothiényle, le radical indolyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2) q-X"-Y", (Cl-C6) alkoxy ou halo, X"représente-S02-ou une liaison covalente ; Y"représente phényle ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; q'représente 0 ou 1 ; p'représente 0 ; n'représente 0 ou 1 ; et m'représente 0 ou 1.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule générale 1 telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical de formule-(CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY Q représente le radical cyclohexyle ; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (Cl-C6) alkyle, ou bien X et Y forment, ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipéridine ; n représente 0 ou 1, p représente 0 ou 1 et m représente un entier de 1 à 6 ;

R2 représente un radical de formule-(CH2)n'-[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z' ; Q'représente-0- ; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'représente l'atome d'hydrogène ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiényle, furyle, benzothiényle, thiadiazole, indolyle, quinolyle, quinoxalyle, isoquinolyle, pyrazinyle, xanthényle ou naphthyridyle ; les radicaux phényle, naphtyle, quinolyle et thiadiazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi - (CH2) q.-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, (Cl-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (CI-C6) allcyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo ; p'représente 0 ou 1 ; n'représente 0,1 ou 2 ; et m'représente un entier de 0 à 4 ; R3 représente un radical de formule-(CH2)n'[Q']p' [C (X') (Y')]m'Z'; Q'représente-C (O)- ; X'représente l'atome d'hydrogène ; Y'représente l'atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy-carbonyle ou phényle ; Z'représente un atome d'hydrogène, (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indolyle, benzothiényle, ou bien un radical de formule

les radicaux phényle, benzothiényle et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2) q- X"-Y", (Cl-C6) alkoxy, halo, nitro, cyano, di ((Cl-C6) alkyl) amino ; X" représente -O-,-C(O)-,-C(O)-O-,-SO2- ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (Cl-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle ; p'représente 0 ou 1 ; n'représente 0,1 ou 2 ; et m'représente un entier de 0 à 6. et de manière très préférentielle RI représente un radical de formule-(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (CI-C6) alkyle ; p et n représentent 0, et m représente un entier de 2 à 6.

R2 représente quinoxalyle, quinolyle ou naphtyl, les radicaux quinolyle et naphtyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux (Cl-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, halo, identiques ou différents ; R3 représente un radical de formule- (CHa)"' [Q'] p' [C (X') (Y')]m'Z' dans laquelle X'et Y'représentent l'atome d'hydrogène ; Z'représente indolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :-(CH2) q,-X"-Y", (Cl-C6) alkoxy ou halo ; X"représente une liaison covalente ;

Y"représente un radical alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; q'représente 0 ou 1 ; p'représente 0 ; n'représente 0 ou 1 ; et m'représente 0 ou 1 Dans la présente demande, le symbole-> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement.

Les composés selon l'invention peuvent être préparés en phase liquide selon le schéma général suivant :

1. Préparation d'isothiocyanates (1) :

Les isothiocyanates de formule générale (1) peuvent être préparés à partir des amines primaires correspondantes par deux méthodes : 1.1 Méthode A : Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de O, O-di (2-pyridinyl) thiocarbonate (1 éq. ) dans des solvants aprotiques anhydres tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide (Kim, S. ; Lee, J. I.

Tetrahedron Lett. 1985,26 (13), 1661-1664). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis les solvants sont évaporés et le résidu utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

Préparation 1 : tert-butyl 4-isothiocyanatobutylcarbamate (C1oHlaN202Sr M = 230, 33)

A du O, O-di (2-pyridinyl) thiocarbonate (3,9 g ; 17 mmol) dissous dans du tétrahydrofuranne est ajouté du tert-butyl 4-aminobutylcarbamate (3,2 ml ; 17 mmol). La solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est utilisé sans délais dans l'étape suivante.

Des isothiocyanates de formule générale RINCS ont étés synthétisés selon ce mode opératoire avec les groupements Ri suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle :

1.2 Méthode : Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de dithioxométhane (10 éq. ) en présence de résine N-cyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (Novabiochem ; charge supérieure à 1,5 mmol/g, 1,1 éq. ) préalablement gonflée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis le filtrat est évaporé et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

Préparation 2 : N, N-diméthyl-4-isothiocyanatobutylamine (C7Hl4N2S, M = 158,27) 1) N-cyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène 2) CS, 1-1 N, S ! ! s

A la résine N-cyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (1 g ; 1, 69 mmol/g ; Novabiochem) dans du dicholorométhane (15 ml), est ajouté du dithioxométhane (1 ml ; 16,6 mmol). La suspension est agitée pendant 30 minutes puis la N, N-diméthyl-1, 4-butanediamine est ajoutée (0,19 ml ; 1,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, puis filtré. Le filtrat est évaporé et utilisé immédiatement dans l'étape suivante.

Des isothiocyanates de formule générale RINCS ont été synthétisés selon cette méthode avec les groupements RI suivants dont les amines primaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle : 2. Préparation d'hydrazides (4) :

2.1 Préparation des acides carboxyliques (2) : Quand ils ne sont pas commerciaux, les acides carboxyliques de formule générale (2), dans lesquels R2 est un groupement de type aryle ou hétéroaryle, peuvent être préparés à partir du dérivé méthylé correspondant par oxydation en aldéhyde, par exemple par du dioxyde de sélénium, suivie d'une seconde oxydation en acide carboxylique, par utilisation, par exemple de chlorite de sodium (Bu, X. ; Deady, L. W. ; Finlay, G. J. ; Baguley, B. C. ; Denny, W. A. J Med. Chem. 2001,44, 2004-2014).

Préparation 3 : acide 6-chloroquinoline-2-carboxylique (CloH6ClNO2, M = 207,62)

A une suspension de dioxyde de sélénium (1, 87 g ; 16,9 mmol ; 6 éq. ) dans le dioxane (25 ml) à 80°C, est ajoutée la 6-chloro-2-méthylquinoline (500 mg ; 2,8 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures au reflux puis l'insoluble est filtré à chaud. Le dioxane est ensuite évaporé sous pression réduite et l'aldehyde obtenu est utilisé sans purification dans l'étape suivante.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 10,09 (s, 1H, CHO) ; 8,57-8, 54 (m, 1H, H arom. ) ; 8, 27-8, 21 (m, 2H, H arom. ) ; 8,02-8, 00 (m, 1H, H arom. ) ; 7,91-7, 88 (m, 1H, H arom.).

Une solution de chlorite de sodium (2,4 g) et de dihydrogénophosphate de sodium (2,4 g) dans l'eau (24 ml) est ajoutée, sur une durée de 5 minutes, à une solution de 6- chloroquinoline-2-carbaldehyde (536 mg ; 2,8 mmol) dans l'alcool ter-butylique (56 ml) et le 2-méthylbut-2-ène (14 ml). Le mélange obtenu est agité pendant 4 heures à température ambiante. Les solvants organiques sont évaporés sous pression réduite et de l'eau (30 ml) est ajoutée au résidu. Le précipité obtenu est filtré lavé à l'eau et séché sous vide en présence de P205. L'acide 6-chloroquinoline-2-carboxylique est obtenu sous forme de poudre blanche (505 mg ; rendement = 87 %). SM/CL : m/z = 208,01 (M + H) tr = 8,55 min (condition 1).

RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 8,41-8, 39 (m, 1H, H arom. ) ; 8,20-8, 11 (m, 3H, H arom. ) ; 7,82-7, 79 (m, 1H, H arom.).

Des acides carboxyliques de formule générale R2COOH ont été synthétisés selon cette méthode avec les groupements R2 suivants :

2.2 Préparation des esters méthyliques (3) : Un acide carboxylique est tout d'abord transformé en ester méthylique par exemple par action d'un excès de diazométhane ou d'un substitut de diazométhane tel que le triméthylsilyldiazométhane, dans le méthanol, en présence ou non d'un solvant aprotique tel que le diéthyl éther ou le dichlorométhane (Caturla, F. ; Najera, C. ; Varea, M. Tetrahedron Lett. 1999,40 (32), 5957-5960). L'excès de diazométhane est neutralisé par l'ajout d'un acide carboxylique tel que par exemple l'acide acétique. Les esters méthyliques sont isolés après extraction et lavage et utilisés sans autre purification dans l'étape suivante.

Préparation 4 : 4-fluoro-1-naphtoate de méthyle (Cl2H9FO2, M = 204,20) F F 1) TMSCHN22M dans l'hexane 1 2) MeOHICH2C'21 0 OH 0 0

A de l'acide 4-fluoro-1-naphtoïque (1g ; 5,3 mmol) dissous dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et de méthanol (15 ml) est ajoutée une solution de (triméthylsilyl) diazométhane en solution dans de l'hexane (6 ml, 2 mol/1) jusqu'à ce que la solution garde une légère coloration jaune et ne dégaze plus. L'excès de (triméthylsilyl) diazométhane est neutralisé par l'ajout de quelques gouttes d'acide acétique jusqu'à ce que la solution soit incolore. Le mélange réactionnel est évaporé, puis solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé avec de l'eau distillée (10 ml), puis une solution saturée de chlorure de sodium (10 ml). La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, puis évaporée et séchée sous vide pour donner une poudre blanche (0,78 g ; rendement = 73 %). SM/CL : m/z = 205,23 (M + H) tir = 11, 21 min (condition 1).

Des esters de méthyle de formule R2COOMe ont été synthétisés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle :

2.3 Préparation des hydrazides (4) : Les hydrazides de formule générale (4) peuvent être obtenus par action d'hydrate d'hydrazine (3 à 10 éq. ) sur les esters de formule générale (3) dans un solvant polaire protique tel que l'éthanol ou le méthanol (Leung, H. K. ; Phillips, B. A. ; Cromwell, N. H., J. Heterocycl. Chem. 1976,13, 247-252). La réaction est maintenue de 18 à 96 heures à température ambiante ou à 50° C. Après évaporation, le milieu réactionnel est repris par un solvant tel que l'acétate d'éthyle et lavé par de l'eau. Les hydrazides sont obtenus après évaporation des phases organiques et concrétisation.

Préparation 5 : 2,2-diphénylacétohydrazide (C14Hl4N20, M = 226, 28)

A du diphénylacétate de méthyle (1,19 g ; 5 mmol) solubilisé dans du méthanol (15 ml) est ajouté l'hydrate d'hydrazine (7 ml ; 50 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 60 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé avec de l'eau distillée (15 ml) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée et séchée sous vide pour donner une poudre blanche (0,94 g ; rendement = 83 %).

RMN lH (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 9,44 (s large, 1H, NH) ; 7,33-7, 20 (m, 10H, arom. ) ; 4,82 (s, 1H, CH) ; 4,30 (s large, 2H, NH2). SM/CL : m/z = 227,30 (M + H) tr = 10,19 min (condition 1).

Des hydrazides de formule R2CONHNH2 ont été préparés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle : 3. Préparation des hydrazinecarbothioamides (5) :

Les isothiocyanates de formule générale (1) (1,1 éq. ) sont ajoutés aux hydrazides de formule générale (4) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 à 24 heures. Les hydrazinecarbothioamides (5) sont obtenus après filtration ou évaporation du milieu réactionnel et utilisés dans l'étape suivante sans autre purification.

Préparation 6 : N-phényl-2- (phénylacétyl) hydrazinecarbothioamide (ClsHisN30S, M = 285, 37) A du 2-phénylacétohydrazide (1,5 g ; 10 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane (20 ml), est ajouté le phénylisothiocyanate (1,3 ml ; 11 mmol). La solution est agitée à température ambiante jusqu'à la précipitation du produit. Le solide blanc formé est filtré et lavé avec de l'éther éthylique (10 ml), séché sous vide (2,1 g ; rendement = 74%).

RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 10,15 (s large, 1H, NH) ; 9,59 (s large, 2H, NHZ) ; 7,44-7, 42 (m, 2H, arom.) ; 7,35-7, 28 (m, 5H, arom. ) ; 7,25-7, 22 (m, 2H, arom. ) ; 7,18-7, 14 (m, 1H, arom. ) ; 3,52 (s, 2H, CH2). SM/CL : m/z = 286,26 (M + H) tr = 8,13 min (condition 1).

Les hydrazinecarbothioamides de formule générale (5) ont été synthétisés pour la préparation des composés de l'invention avec les groupes Ri et R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle :

4. Préparation des triazoles (6) : Après dissolution de l'hydrazinethiocarbamide de formule générale (5) dans un solvant de type dioxanne ou toluène, l'étape de cyclisation a lieu dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol en présence d'une solution de soude (1M à 4M) ou de potasse (1M à 4M). La réaction est maintenue à 85° C pendant une durée variant de 4 heures à 18 heures puis après évaporation des solvants, le thiolate obtenu est transformé en thiol (6) par exemple à l'aide d'une résine échangeuse d'ion telle que la résine Amberlite IRN 77 (cation H+) (Prolabo). La résine est filtrée et le filtrat concentré. Une purification sur colonne de silice peut être réalisée.

Préparation 7 : 5-benzyl-4-phényl-4H-1, 2,4-triazole-3-thiol (ClsH13N3S, M = 267,35)

Au N-phényl-2- (phénylacétyl) hydrazinecarbothioamide (3,7 g ; 13 mmol) dissous dans un mélange de dioxanne (30 ml) et de méthanol (10 ml) est ajoutée une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium (20 ml). La solution est agitée et chauffée à 85° C pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est solubilisé dans du méthanol (25 ml). Une résine échangeuse d'ions préalablement rincée au méthanol (Amberlite IRN 77,50 g, Prolabo) est ajoutée à la solution, agitée pendant 15 minutes puis filtrée. Le filtrat est évaporé puis séché sous vide (3,4 g ; rendement = 98 %).

RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 13,78 (s large, 1H, SH) ; 7,48-7, 46 (m, 3H, arom. ) ; 7,23-7, 17 (m, 5H, arom. ) ; 6,92-6, 90 (m, 2H, arom.) ; 3,85 (s, 2H, CH2).

SM/CL : m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 min (condition 2).

Les triazoles de formule générale (6) ont été préparés avec les mêmes groupements RI et R2 que ceux décrits pour la préparation des hydrazinecarbothioamides (5) ci- dessus.

5. Préparation des intermédiaires bromés (8) : 5.1 Préparation des bromures benzyliques (8a) : 5.1. 1 Cas général : Les bromures benzyliques de formule générale (8a) peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants (7a) selon les procédures décrites dans la littérature, par exemple par traitement par de l'acide bromhydrique aqueux au reflux (Kinoshita, T. ; Olcunaka, T. ; Ohwada, H. ; Furukawa, S. J ; Heterocycl. Chem. 1991,28 (8), 1901-1909) ou par un halogénure d'acide inorganique tel que PBr3 ou SOBr2 (Nagle, A. S. ; Salvatore, R. N. ; Chong, B. -D. ; Jung, K. W. Tetrahedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) ou encore par un mélange de N-bromosuccinimide ou de CBr4 et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane (Amici, R. ; Pevarello, P. ; Colombo, M. ; Varasi, M. Synthesis 1996. (10), 1177-1179, Campbell, J. A. ; Rapoport, H. J. Org Chem. 1996,61 (18), 6313-6325).

Préparation 8 : 5-(bromométhyl)-1, 3-benzodioxole (CaH7BrO2, M = 215, 05)

Au 5-(méthanol)-1, 3-benzodioxole (1,5 g ; 10 mmol) dissous dans du dicholorométhane (30 ml), est ajouté du tétrabromure de carbone (3,8 g ; 11,5 mmol) ; le mélange est refroidi à 0° C. La triphénylphosphine (3,0 g ; 11,5 mmol) est ajoutée par partie, la solution est agitée pendant deux heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 3/1). Les fractions sont évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2,1 g ; rendement = 97 %).

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 7,02-6, 98 (m, 1H, arom. ) ; 6,96-6, 93 (m, 1H, arom) ; 6, 88-6, 86 (m, 1H, arom) ; 6,02 (s, 2H, CH2) ; 4,66 (s, 2H, CH2).

Un bromure benzylique de formule R3Br a été synthétisé avec le groupement R3 suivant : 5.1. 2 Cas particulier des bromures méthylindoliques (8a) :

Dans le cas où les intermédiaires bromés de formule générale (8a) sont de type méthylindolique, ils peuvent être obtenus en 3 étapes à partir des indole-carbaldéhydes correspondants, tout d'abord par protection de l'indole, puis par réduction de la fonction aldéhyde suivie finalement d'une bromation de la fonction alcool ainsi obtenue.

5.1. 2.1 Protection de l'indole : Un groupement protecteur adéquat tel que, par exemple, un groupement de type carbamate (par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle) est introduit sur l'indole par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art (P. J. Kocienslci, Protecting Groups, 192 (Georg Thiem Verlag Stuttgart, 1994)), par exemple à l'aide de di-tert- butyl dicarbonate dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide à température ambiante en présence d'un catalyseur tel que la diméthyaminopyridine.

Préparation 9 : tert-butyl 6-formyl-lH-indole-1-carboxylate (Cl4HlsNo3 M=245, 28)

Au 1H-indole-6-carbaldéhyde (0,5 g ; 3,44 mmol) dissous dans l'acétonitrile (15 ml) sont ajoutés le di-tert-butyl dicarbonate (0,827g ; 3,8 mmol) et la 4-N- diméthylaminopyridine (0,19 mmol ; 21mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. L'acétonitrile est évaporé ; le résidu dissous dans l'acétate d'éthyle (30 ml) est lavé deux fois à l'eau distillée (20 ml) puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et séchée sous vide. Le produit attendu est obtenu sous forme de solide blanc (0,514g ; rendement= 61 %).

RMN'H (DMSO-d6,400 MHz) b : 10,06 (s, 1H, CHO) ; 8,60 (s, 1H, arom. ) ; 7,92-7, 91 (d, J = 3,7Hz, 1H, arom. ), 7,81-7, 75 (m, 2H, arom. ) ; 6,84-6, 83 (d, J=3,7Hz, 1H, arom.) ; 1,65 (s, 9H, t-Bu). SM/CL : m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 min (condition 1).

5.1. 2.2 Préparation des alcools (7a ! : Les alcools de formule générale (7a) peuvent être obtenus par réduction des aldéhydes de formule générale (10) par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art telles que, par exemple, par action du système : NiC12. 6H20-Zn dans un mélange eau/DMF à température ambiante (Baruah, R. N. Tetrahedron Lett. 1992,33 (37), 5417-5418) ou

bien à l'aide de NaBH4 dans l'éthanol à température ambiante (Cho, Y. J. ; Lee, S. H. ; Bae, J. W. ; Pyun, H. J. ; Yoon, C. M. Tetrahedron Lett. 2000,41 (20), 3915-3917) ou encore à l'aide de Bu3SnH dans un solvant protique tel que, par exemple, le méthanol (Kamiura, K. ; Wada, M. Tetrahedron Lett. 1999,40 (51), 9059-9062).

Préparation 10 : tert-butyl 6-(hydroxyméthyl)-lH-indole-1-carboxylate (Cl4Hl7NO3 ; M = 247, 30) Le tert-butyl 6-formyl-lH-indole-l-carboxylate (0,514 g : 2,1 mmol) est dissous dans l'éthanol (5 ml) puis le borohydrure de sodium (0,159 g ; 4,2 mmol) est ajouté lentement et la solution agitée à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est évaporé, et le résidu redissous dans l'éther éthylique (20 ml) est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium (1N ; 10 ml) puis avec une solution saturée en chlorure de sodium (10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée et séchée sous vide. L'alcool est obtenu sous forme de solide blanc (0,48 g, rendement = 93 %).

RMN lH (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 8,09 (s, 1H, arom. ) ; 7,61-7, 60 (d, J = 3,6 Hz, 1H, arom. ) ; 7,54-7, 52 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. ) ; 7,18-7, 16 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. ) ; 6,66-6, 65 (d, J = 3,6 Hz, 1H, arom. ) ; 5,22-5, 19 (t, J = 5,7 Hz, 1H, OH) ; 4,60-4, 59 (d, J= 5,7 Hz, 2H, CH2) ; 1,62 (s, 9H, t-Bu). SM/CL : m/z = fragmenté ; tr = 10,28 min (condition 1).

5.1. 2.3 Préparation des bromures méthylindoliques (8a) : Les bromures métliylindoliques de formule générale (8a) sont obtenus à partir des alcools de formule générale (7a) selon les procédés de bromation généraux décrits ci-dessus pour la préparation des bromures benzyliques. Un bromure méthylindolique de formule R3Br a été synthétisé avec le groupement R3 suivant : 5.2 Préparation des bromures éthylindoliques (8b) :

Dans le cas où les intermédiaires bromés de formule générale (8) sont de type éthylindolique, ils peuvent être obtenus en 4 étapes à partir des indoles correspondants, tout d'abord par conversion en chlorure d'a-cétoacide (11) suivie d'une transformation en a-cétoester (12) puis d'une réduction en alcool (7b), pour finalement préparer l'intermédiaire bromé (8b).

5.2. 1 Obtention des chlorures d'a-cétoacides (11) : Les chlorures d'a-cétoacides (11) peuvent être obtenus par action de chlorure d'oxalyle dans un solvant aprotique apolaire tel que, par exemple, le diéthyléther, à température ambiante (Woodward, R. B. ; Bader, F. E. ; Bickel, H. ; Frey, A. J. ; Kierstead, R. W.

Tetrahedron 1952 2,1).

Préparation 11 : chlorure de (6-méthoxy-lH-indol-3-yl) (oxo) acétyle (CllHgClN03, M = 237,64).

Le 5-méthoxyindole (lg ; 6,8 mmol) dissous dans l'éther éthylique (25 ml) est refroidi à 0° C. Le chlorure d'oxalyle (8,8 mmol ; 0,77 ml) est ajouté goutte à goutte sous argon et le mélange est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant trois heures. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune après filtration et lavage à l'éther éthylique. (1, 44 g, rendement = 89 %).

RMN lH (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 12,19 (s, 1H, NH) ; 8,27 (s, 1H, arom. ) ; 8,01-7, 99 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom. ) ; 7,02 (s, 1H, arom. ) ; 6,90-6, 87 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom. ) ; 3,79 (s, 1H, OCH3).

Des chlorures d'oc-cétoacides de formule R3 C (O) C (O) C1 ont étés préparés avec les groupements R3 indoliques suivants :

5.2. 2 Estérification des chlorures d'a-cétoacides (11) en a-cétoesters (12) : Les a-cétoesters indoliques (12) sont obtenus par les méthodes d'estérification classiques connues de l'homme de l'art, telles que, par exemple, le traitement du chlorure d'a-cétoester correspondant par un alcool (tel que méthanol ou éthanol) en présence d'une base organique telle que, par exemple, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.

Préparation 12 : (6-méthoxy-lH-indol-3-yl) (oxo) acétate d'éthyle (Cl3H, 3NO4, M = 247,25) Le chlorure de (6-méthoxy-lH-indol-3-yl) (oxo) acétyle (1,44 g ; 6,06 mmol) dissous dans l'éthanol (15 ml) est refroidi à 0° C puis la triéthylamine (1,04 ml ; 7,5 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le précipité est filtré, lavé à l'éthanol (5 ml) et à l'éther éthylique (5 ml) puis séché sous vide. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune (1, 36 g ; rendement = 91 %).

RMN'H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 12,16 (s, 1H, NH) ; 8, 28 (s, 1H, arom. ) ; 8,00- 7, 98 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom. ) ; 7,02 (s, 1H, arom. ) ; 6,91-6, 88 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom. ) ; 4,37-4, 31 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3,79 (s, 3H, OCH3) ; 1,34-1, 31 (t, J = 7Hz, 3H, CH3).

Des a-cétoesters de formule R3, C (O) C (O) OEt ont étés préparés avec les groupements R3 indoliques suivants :

5.2. 3 Réduction des a-cétoesters (12) en alcools éthylindoliques (7b) : Les a-cétoesters de formule générale (12) peuvent être réduits en éthylalcools de formule générale (7b) par traitement par exemple par de l'hydrure de lithium et aluminium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne au reflux (Feldman, P. L. ; Rapoport, H. Synthesis 1986 (9), 735-737).

Préparation 13 : 2- (6-méthoxy-lH-indol-3-yl) éthanol (C11H13NO2,M= 191,23).

Le (6-méthoxy-lH-indol-3-yl) (oxo) acétate d'éthyle (1,36 g ; 5,5 mmol) dissous dans le tétrahydrofuranne (15 ml) est refroidi à 0° C. L'hydrure de lithium et aluminium en solution dans le tétrahydrofuranne (1M ; 16,5 ml ; 16,5 mmol) est alors ajouté lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux, et agité pendant 2 heures. L'excès d'hydrure de lithium et aluminium est neutralisé par l'ajout d'acétate d'éthyle (1 ml) et d'eau distillée (1 ml). La réaction est filtrée à chaud et le solide est lavé avec du méthanol (10 ml). Le filtrat évaporé est resolubilisé dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0, 1 M ; 15 ml) puis avec une solution saturé en chlorure de sodium (15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée puis séchée sous vide. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile jaune clair (0,815 g, rendement= 78 %).

RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 10,54 (s, 1H, NH) ; 7,36-7, 34 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom. ) ; 6,96 (s, 1H, arom. ) ; 6,82 (s, 1H, arom. ) ; 6,63-6, 60 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom. ) ; 4,57-5, 54 (t, J = 5,4 Hz, 1H, OH) ; 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 3,64-3, 59 (m, J = 7,4 Hz et J'= 5,4Hz, 2H, CH2) ; 2,80-2, 76 (t, J = 7,4Hz, 2H, CH2). SM/LC : m/z = 192,17 (M + H) tr = 8,27 min (condition 2).

Des alcools éthylindoliques de formule R3 (CH2) 20H ont été préparés avec les groupements R3 indoliques suivants :

5.2. 4 Préparation des bromures éthylindoliques (8b) : Les bromures éthylindoliques de formule générale (8b) peuvent être préparés par bromation des alcools correspondants (7b) selon les méthodes générales décrites plus haut pour l'obtention des bromures benzyliques.

Préparation 14 : 3- (2-bromoéthyl)-6-méthoxy-lH-indole (CllH12BrNO, M = 254, 13)

Le 2-(6-méthoxy-lH-indol-3-yl) éthanol (0,815 g, 4,3 mmol) et le tétrabromure de carbone (1,6 g ; 5 mmol) dissous dans le dichlorométhane (25 ml) sont refroidis à 0 °C.

La triphénylphosphine est ajoutée (1,3 g ; 5 mmol). Le mélange réactionnel est agité à

température ambiante pendant 2 heures. Le dichlorométhane est évaporé et le résidu obtenu est purifié sur silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle : 3/1). Les fractions sont évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (0,69 g ; rendement = 63 %).

RMN lH (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 10,69 (s, 1H, NH) ; 7,42-7, 39 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom. ) ; 7,08 (s, 1H, arom. ) ; 6,84 (s, 1H, arom. ) ; 6,65-6, 62 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.) ; 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 3,71-3, 68 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) ; 3,21-3, 17 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2). SM/LC : m/z = 254,04 (M + H) tr = 10,56 min (condition 2).

Des bromures indoliques de formule R3 (CH2) 2Br ont étés préparés avec les groupements R3 indoliques suivants :

5.3. Préparation des dérivés bromés de formule générale (8d) : Les dérivés bromés de formule générale Br-(CH2)n'[Q']p'[C (X') (Y')]m'Z' où Q' représente C (O), p'représente 0 ou 1, m'représente 0, Z'représente le groupement indolyle et (CH2) n a la signification indiquée ci-dessus, (8d), peuvent être obtenus selon des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par acylation d'un indole (O.

Ottoni et al. Org. Lett., 2001,3 (7), 1005-1007), suivie ou non d'une réduction du groupement carbonyle (E. Wenlcert et al. J. Org. Chem. 1986,51 (12), 2343-2351).

Préparation 15 : 3-bromo-1- (7-methyl-lH-indol-3-yl) propan-1-one (Cl2Hl2BrNO, M = 266,14).

Le 7-méthyl-lH-indole (131 mg ; 1 mmol) est mis en solution dans 2 ml de dichlorométhane à 0°C. Une solution molaire de tétrachlorure d'étain dans le dichlorométhane (1,2 ml ; 1,2 mmol) est ajoutée à 0°C puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le chlorure de 3-bromopropionyle (101 111 ; 1 mmol) et le nitrométhane (1,5 ml) sont ensuite ajoutés dans le milieu et la réaction maintenue sous agitation pendant 24 heures. Puis 5 ml d'eau sont ajoutés et le produit est extrait par 3 fois 5 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et les solvants évaporés. Le solide obtenu est séché sous pression réduite (21,5 mg ; rendement = 8 %).

RMN lH (DMSO-d6, 400 MHz) 8 : 8,39-8, 38 (m, 1H, arom. ) ; 8, 03-8,01 (d, 1H, arom.) ; 7,09-7, 07 (t, 1H, arom. ) ; 7,02-7, 01 (d, 1H, arom. ) ; 3,82-3, 79 (t, 2H, CH2) ; 3,51-3, 48 (t, 2H, CH2) ; 2,43 (s, 3H, CH3). SM/LC : m/z = 266,03 tr = 9,84 min (condition 1).

Les dérivés bromés de formule générale (8d) ont été préparés avec les groupes- (CH2) n [Q'] p [C (X') (Y')] m Z'suivants : 6. Préparation des composés de formule générale (I) : 6.1. Substitution des thiols (6) par des bromures benzyliques (8a

Les thiols de formule générale (6) peuvent être substitués par des bromures benzyliques de formule générale (8a) après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaOAc, KOH, K2C03 dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol (Shetgiri, N. P. ; Kokitkar, S. V. Indiafz J Chenz, Sect B : Org Chem Incl Med Chem 2001,40 (2), 163-166) ou bien par une base organique telle que la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant apolaire tel que l'acétone ou le dichlorométhane ou encore par une base supportée sur résine telle que la résine morpholinométhyl polystyrène (Novabiochem) ou la résine 7-méthyl-1, 5,7-triazabicyclo [4,4, 0] dec-5-ene polystyrène (Novabiochem) après gonflement de la résine dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 36 heures. L'excès de réactif de formule générale (8a) peut être piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié par chromatographie sur colonne de silice. Dans le cas où la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle), le résidu est traité par un acide tel que l'acide trifluoroacétique pendant 10 à 30 minutes ou par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther

éthylique pendant 16 à 20 heures. Le produit final est alors obtenu sous forme salifiée et dans le cas du trifluoroacétate, le sel est traité par une résine basique de type Amberlite puis resalifié par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dioxanne.

Exemple A : chlorhydrate de 2- [3- (benzyl-5-yl)-5-phényl-4H-1, 2,4-triazol- 4-yl] éthylamine (Cl7Hl9N4SCI, M = 346, 88) jazz 0 H N AO NN'O NH2. HCI HN ( ! Pr) 2 1/TFA , N_SH r-> N-N i N_ 2/Amberlite basique 3/HCI

Au tert-butyl 2- (3-phényl-5-sulfanyl-4H-1, 2,4-triazol-4-yl) éthylcarbamate (320 mg ; 1 mmol) dissous dans le tétrahydrofurane (5 ml) est ajoutée la diisopropylamine (0,14 ml ; 1 mmol), puis le bromure de benzyle (0,12 ml ; 1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé. Du dichlorométhane (2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (2 ml) sont ajoutés et la solution obtenue est agitée pendant 10 minutes à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le composé redissous dans le méthanol est passé sur une résine Amberlite basique afin d'obtenir l'amine sous forme de base libre, puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol : 1/1). Les fractions sont évaporées et le chlorhydrate de l'amine est obtenu par traitement par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (1 ml ; 1 mmol).

Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique puis séché sous vide (80 mg ; rendement = 23 %).

RMN lH (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 8,22 (s large, 3H, NH3+) ; 7,66-7, 63 (m, 2H, arom. ) ; 7,58-7, 56 (m, 3H, arom. ) 7,41-7, 40 (m, 2H, arom. ) ; 7,35-7, 29 (m, 3H, arom. ) ; 4,46 (s, 2H, CH2) ; 4,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 2,88-2, 82 (m, J = 2 et 8, 3 Hz, 2H, CH2). SM/I, C : m/z = 311, 13 (M + H) tr = 6, 51 min (condition 1).

Des bromures benzyliques (8a) de formule générale R3Br ont été utilisés avec les groupes R3 suivants : 6.2. Substitution des thiols (6) par des a-bromocétones (8c)

Les thiols de formule générale (6) peuvent être substitués par des a-bromocétones de formule générale (8c) après activation de l'atome de soufre dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 24 heures. L'excès de réactif de formule générale (8c) peut être piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) ou d'une résine de type aminométhyl-polystyrène (Novabiochem) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié sur colonne de silice.

Dans le cas où la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à 20 heures. Le produit final est alors obtenu, après purification sur colonne de silice si nécessaire, sous forme de chlorhydrate.

Exemple B : chlorhydrate de 2-{[4-(6-aminohexyl)-5-(2-naphthyl)- 4H-1, 2,4-triazol- 3-yl] sulfanyl}-1- [4- (diéthylamino) pliényl] éthanone (CsoHssNsOSCI, M = 552, 19) o'k HNO NHz. HCI Ho o Br 1) PS-BEMP HCI sr 1) PS-BEMP HCI N SH + 2). Résine/ -N thlophénol N-N N N c 1 A du tert-butyl 6- [3- (2-naplitliyl)-5-sulfanyl-4H-1, 2,4-triazol-4-yl] hexylcarbamate (30 mg ; 0,07 mmol) dissous dans du tétrahydrofuranne (1 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino-1, 3-diméthyl-perhydro-1, 3, 2-diazophosphorine sur polystyrène. La suspension est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis de la 2-bromo-l- [4- (diéthylamino) phényl] éthanone (22 mg ; 0,08 mmol) est ajoutée au

milieu. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. L'excès de 2-bromo-l- [4- (diéthylamino) phényl] éthanone est piégé par ajout d'une résine thiophénol (70 mg, 0,1 mmol, Argonaut) et agitation pendant 6 heures. La suspension est filtrée et le filtrat évaporé. Pour déprotéger la fonction amine, le filtrat est solubilisé dans du méthanol (0,5 mmol) puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique est ajoutée (2 ml ; 2 mmol). La solution est agitée pendant 16 heures, puis évaporée. Le solide résultant est séché sous vide (28 mg ; rendement = 63 %).

SM/LC : m/z = 516,40 (M + H) tr = 8,60 min (condition 1).

Des bromocétones (8c) de formule générale R3Br ont étés utilisées avec les groupements R3 suivants :

6.3. Substitution des thiols (6) par des halogénures aliphatiques, des bromures éthvlindoliques (8b) ou des dérivés bromés de formule générale (8d) : Les thiols de formule générale (6) peuvent être substitués par des halogénures aliphatiques, des bromures éthylindoliques de formule générale (8b) ou des dérivés bromés de formule générale (8d) après activation de l'atome de soufre par la résine 2- tert-butylimino-2-diethylamino-1, 3-diméthyl-perhydro-1,3, 2-diaza-phosphorine sur polystyrène (Fluka). La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée

variant de 3 à 6 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié sur colonne de silice. Dans le cas où la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à 20 heures. Le produit final est alors obtenu sous forme de chlorhydrate.

Exemple C : chlorhydrate de 3 [3- { [2- (lH-indol-3-yl) éthyl] sulfanyl}-5- (2-naphthyl)- 4H-1, 2,4-triazol-4-yl] propylamine (C26H2gNsSCl, M = 478,06) Etape 1 : tert-butyl-3 [3-t [2-(1H-indol-3-yl) éthyl] sulfanyl}-5- (2-naphthyl)-4H- 1, 2,4-triazol-4-yl] propylcarbamate (C31H3sNso2sS M = 541,72) A 265 mg (0,66 mmol) de tert-butyl 4- [3- (2-naphthyl)-5-sulfanyl-4H-1, 2,4-triazol- 4-yl] butylcarbamate dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino-1, 3-diméthyl-perhydro-1,3, 2-diazaphosphorine sur polystyrène (0,91 g, 2 mmol, 2,2 mmol/g, Fluka). La suspension est agitée 10 minutes à température ambiante, puis le 3- (2-bromométhyl) indole (149 mg, 0,66 mmol) est additionné. Le mélange réactionnel obtenu est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis filtré. Le filtrat évaporé est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/heptane 2 : 1). Les fractions sont recombinées, évaporées et le résidu blanc est séché sous vide (249 mg, rendement = 70 %).

RMN'H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 8,41 (s large, 1H, NH) ; 8, 01 (s, 1H, arom. ) ; 7,99-7, 96 (m, 1H, arom. ) ; 7,92-7, 91 (m, 2H, arom. ) ; 7,69-7, 65 (m, 2H, arom. ) ; 7,60-7, 57 (m, 2H, arom. ) ; 7, 39-7, 37 (m, 1H, arom. ) ; 7,22-7, 20 (m, 1H, arom. ) ; 7,14-7, 11 (m, 2H, arom.) ; 4, 44 (s large, 1H, NH) ; 3,91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2) ; 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2) ; 3,33 (t, J = 5, 9 Hz, 2H, CH2) ; 2,99-2, 97 (m, 2H, CH2); 1,61-1, 57 (m, 2H, CH2) ; 1, 42 (s, 9H, (CH3) 3) ; 1,36-1, 27 (m, 2H, CH2). SM/CL : m/z = 542,36 (M+H) rt = 11,07 min (condition 1).

Etape 2 : chlorhydrate de 3 [3-{[2-(lH-indol-3-yl) éthyl] sulfanyl}-5-(2-naphthyl)-4H- 1, 2,4-triazol-4-yl] propylamine (C26H28NsSC1, M = 478,06) Le tert-butyl-3 [3-{ [2-(lH-indol-3-yl) éthyl] sulfanyl}-5-(2-naphthyl)-4H-1, 2,4-triazol- 4-yl] propylcarbamate précédemment formé est dissous dans du dichlorométhane (3 ml) et du méthanol (2 ml) anhydres puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (3,1 ml) est ajoutée à la solution. Le mélange est agité pendant 45 minutes puis évaporé et le solide beige obtenu est séché sous vide (188 mg, rendement = 94 %).

RMN 1H (D20, 77° C, 400 MHz) 8 : 8,59-8, 56 (m, 1H, arom.) ; 8,51-8, 49 (m, 2H, arom.) ; 8,41 (s, 1H, arom. ) ; 8,19-8, 16 (m, 2H, arom.) ; 8,04-8, 02 (m, 1H, arom. ) ; 7,96-7, 93 (m, 1H, arom. ) ; 7,87-7, 84 (m, 1H, arom. ) ; 7,68 (s, 1H, arom. ) ; 7,65-7, 63 (m, 1H, arom. ) ; 7,58-7, 56 (m, 1H, arom. ) ; 4,28 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2) ; 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2) ; 3,14 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 1,92-1, 85 (m, J = 8,3 Hz et 7 Hz, 2H, CH2) ; 1,82-1, 74 (m, J = 8, 3 Hz et 7 Hz, 2H, CH2). SM/CL : m/z = 442,26 (M + H), rt = 8,14 min (condition 1).

Des halogénures aliphatiques, des dérivés bromés (8b) ou (8d) de formule générale R3Br ont étés utilisés avec les groupements R3 suivants :

6.4. Cas particulier où R3 comporte une fonction amide : Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule-CH2-C (O)- NH-(CH2), n-NXY, où m, X et Y sont tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus en 3 étapes à partir du thiol de formule générale (6).

6.4. 1. Substitution du soufre et hydrolyse de l'ester : Les thiols de formule générale (6) peuvent être substitués par l'iodoacétate d'éthyle après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaH ou par utilisation de la résine 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1, 3-diméthyl-perhydro-1, 3, 2-diazaphosphorine sur polystyrène (Flulça) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 24 heures, puis le mélange réactionnel est lavé et concentré sous vide.

L'ester est ensuite hydrolysé par traitement par une base telle que, par exemple une solution aqueuse de KOH ou d'hydroxyde de lithium en présence d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne à température ambiante pendant une durée variant de 3 à 6 heures (Baldwin, J. E. ; Adlington, R. M. ; Ramcharitar, S. H. J Chem Soc, Chem Commun 1991 (14), 940-942). L'acide correspondant est obtenu après évaporation des solvants, neutralisation par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extraction par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et utilisé dans les étapes suivantes sans autre purification.

Préparation 16 : Acide { [4- (2, 2-diphényléthyl)-5- (2-naphthylméthyl)-4H-1, 2,4-triazol- 3-yl] sulfanyl} acétique (C29H25N302S, M = 479,61)

A du 4- (2, 2-diphényléthyl)-5- (2-naplithylméthyl)-4H-1, 2,4-triazol-3-thiol (4 g ; 9,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (100 ml) est ajouté de l'hydrure de sodium (0,4 g ; 10 mmol) ; la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. De l'iodoacétate d'éthyle est ajouté (1,2 ml ; 10 mmol) et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau distillée (50ml) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est évaporée. L'acide est obtenu par hydrolyse : au résidu dissous dans du tétrahydrofuranne (80 ml) est ajouté de l'hydroxyde de lithium (1,1 g ; 27 mmol) dissous dans de l'eau distillée (40 ml), et ce mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés puis une solution normale d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à ce que le pH soit légèrement acide. Cette solution est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées, évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2 g, rendement = 44 %) avant d'être utilisé dans l'étape suivante.

RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8 : 12,92 (s large, 1H, C (O)-OH) ; 7,92-7, 90 (m, 1H, arom. ) ; 7,83-7, 81 (m, 1H, arom. ) ; 7,55-7, 37 (m, 4H, arom. ) ; 7,34-7, 23 (m, 10H, arom. ) ; 7,11-7, 09 (m, 1H, arom. ) ; 4,64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH2) ; 4, 38 (t, J = 9 Hz, 1H, CH) ; 3,96 (s, 2H, CH2) ; 3,92 (s, 2H, CH2). SM/CL : m/z = 480,28 (M + H), tr = 10.75 min (condition 1).

6.4. 2. Couplage peptidique :

Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule-CH2-C (O)- NH-(CH2), n-NXY, où m, X et Y sont tels que définis ci-dessus, peuvent être obtenus par les méthodes classiques de la synthèse peptidique (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), par exemple dans le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le diméthylformamide en présence d'un réactif de couplage tels que le cyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1, 1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. 1992,35 (23), 4464-4472), le chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, the chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) ou le benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Coste, J. ; Le-Nguyen, D. ; Castro, B. ; Tetrahedron Lett 1990,31, 205). Le composé de formule générale (I) est obtenu après purification sur colonne de silice.

Exemple D : 2- { [4- (2, 2-diphényléthyl)-5- (2-naphthylméthyl)-4H-1, 2,4-triazol- 3-yl] sulfanyl}-N- [3- (4-méthyl-1-pipérazinyl) propyl] acétamide (C37H42N60S, M = 618, 85) A de l'acide {[4-(2, 2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H-1, 2,4-triazol- 3-yl] sulfanyl} acétique (48 mg ; 0,1 mmol) dissous dans du dichlorométhane (5 ml) est ajouté du benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (52 mg ; 0,1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis sont ajoutées de la diisopropyl-éthyl-amine (38 u. l ; 0,22 mmol) et de la

3-(4-métl1yl-l-pipérazinyl) propylamine (20 ul ; 0,12 mmol). Le mélange est agité sous argon à température ambiante pendant 16 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5). Après évaporation des fractions, le solide obtenu est séché sous vide (7 mg, rendement = 11 %). SM/CL : m/z = 619,41 (M + H), tr = 8, 37 min (condition 1).

Les groupements de type R3"'suivants ont été utilisés :

L'invention a également pour objet un procédé de préparation, en phase liquide, des composés de formule I selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des isothiocyanates de formule Rl-NCS sur des hydrazides de formule R2-C (O)-NH- NH2 dans lesquels RI et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les composés de formule (5)

composés de formule (5) qui peuvent être soumis à un traitement basique pour obtenir les composés correspondants de formule (6)

composés de formule (6) que l'on fait réagir avec A) soit un composé de formule Br- n [Q'] p [C (X') (Y')] m où n'= 1, p'= m'= 0 et Z'a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant,

B) soit un composé de formule Br-(Ck2) n [Q'] p [C (X') (Y')], uZ'où n'= 1, Q'= -C (O)-, m'= 0 et Z'a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, C) soit un composé de formule Br-(CH2) n [Q'] p [C (X') (Y')], n Z'où Q', X', Y', Z', n', p'et m'ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant.

Les composés 1 de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés 1 de la présente invention ont une haute affinité pour un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine. Ils peuvent être utilisés comme agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine de manière sélective ou non.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s).

On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.

Les composés de l'invention sont également des analogues de l'urotensine II et sont donc particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels l'urotensine II est impliquée.

La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule 1 telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I dans laquelle soit Ri représente (CH2) 2-W et W représente morpholino ou pipérazinyl, R2 phényl, m-chlorophényl ou 4-pyridyl, et R3 l'atome d'hydrogène, soit Ri représente (CH2) 2-W et W représente pyrrolidinyl, R2

p-chlorophényl et R3 l'atome d'hydrogène, ont été décrits dans Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000, vol. 164 pp. 67-81, mais uniquement comme intermédiaires de synthèse et aucune activité thérapeutique n'a été envisagée pour ces composés.

La présente invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composés de formule générale sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle un des radicaux R'l, R'2 ou R'3 représente un radical de formule- (CH2)"- [Q] p- (CH2) m- NXY ou -(CH2)m-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote ; Q représente-O-,-S-,-C (O)-NH-,-C (Zq) (Zq')-, aryle ou (C3-C7) cycloalkyle ; Zq et Zq'représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloalkyl-alkyle, arylalkyle,-C (O) O- R ou-C (O)-NH-R' ; R représente un radical (Cl-C6) alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyl étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (C1-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6) alkylamino et di ( (Cl-C6) alkyl) amino ; R'représente un radical (Cl-C6) alkyle, aryle, alkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl- alkyle, les radicaux aryle, alkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (C1-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (CI-C6) alkylamino, di ((Cl-C6) alkyl) amino ;

X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C1-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (Ci-C6) alkyle ; p représente 0 ou 1 ; n et m représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6 ; et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule (CH2)n'[Q']p'[C(X')(Y')]m'Z' dans laquelle Q'représente-O-,-S-,-C (O)-,-NH-,-CH=CH-ou-C=C- ; X', Y'et Z'représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6) allcyle, (Cl-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ((C1-C6)alkyl) amino, (C3-C7) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule

les radicaux (C3-C7) cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi :- (CH2) q'-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (Cl-C6) alkylamino et di ((CI-C6) alkyl) amino ; X"représente-O-,-S-,-C (O)-,-C (O)-O-,-S02-ou une liaison covalente ; Y"représente un radical (CI-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : (Cl-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C1-C6) alkylamino et di ((Cl-C6) alkyl) amino ;

p'représente 0 ou 1, et n', m'et q'représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6 ; Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires.

Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.

Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.

Partie expérimentale : D'autres composés selon l'invention obtenus selon les procédures des exemples A, B, C et D précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.

Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr), exprimé en minute, déterminé par chromatographie liquide (LC) et leur pic moléculaire (M + H) + déterminé par spectrométrie de masse (SM). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée.

Les conditions pour les exemples présentés, sont les suivantes : Eluant : A : Eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B : Acétonitrile Condition 1 (Cl ! : T (min) A (%) B (%) 0 95 5 8,5 10 90 10,5 10 90 10,6 95 5 15 95 5

Débit : 1,0 ml/min Injection : 10 uJ Température ambiante Longueur d'onde (% UV) : 220 nm Colonne : Uptisphere HDO 3 µm 75 * 4,6 mm i. d.

Condition 2 (C2) : T (min) A (%) B (%) 0 100 0 6 20 80 8 20 80 8,1 100 0 10 100 0

Débit : 1, 0 ml/min Injection : 5 p1 Température ambiante Longueur d'onde (% UV) : 220 nm Colonne : Uptispliere ODS 3)-), m 50 * 4,6 mm i. d Les conditions suivant les exemples, sont les suivantes : Exemples Conditions Exemples Conditions Exemples Conditions 1 à 15 1 163 à 164 1 374 à 466 1 16 à 30 2 165 à 191 2 467 à 489 2 31 à 45 1 192 à 210 1 490 1 46 à 59 2 211 à 213 2 491 à 495 2 60 1 214 1 496 à 533 1 61 à 81 2 215 à 234 2 534 à 537 2 82 à 98 1 235 à 236 1 538 à 551 1 99 à 145 2 237 à 260 2 552 2 146 à 151 1 261 1 553 à 582 1 152 à 153 2 262 à 269 2 583 à 638 1 155 1 270 à 368 1 639 à 708 1 155 à 162 2 369 à 373 2

Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

Dans chaque illustration des radicaux R1, R2 et R3, les radicaux Xi, X2 et X3 représentent, respectivement, la partie restante du composé de formule générale (1). Rl R2 R3 TR MH+ / nu, NHz 'Tfn 2 x 7, 39 375, 27 NH2 3 7, 11 405, 33 4 7, 17 420, 33 x/ NH, '. NH2 I F, 7rY7" 5/"Y r 79 393, 21 x/\ \ 7, 26 389, 36 F NHZ 7 NH 2 7, 70 443, 21 Nu2 x ' 7, 02 400, 33 V 'U NH2 w w CH3 7, 30 389, 29 NHZ NH2 tO, í'1 n 7, 22 450, 35 Han HZN 11 7, 72 451, 36 NU2 NHZ 7, 50 425, 35 xrj y NHZ 13 7, 14 438, 32 Ni "S o' / cr°o 14 7, 56 505, 32 xr Y2 15 Y2 7, 75 449, 37 NHz 16 3, 71 311, 24 nu 2 NNZ' 17 I 3, 84 341, 21 Nu 2 y NH2 18 N> ; X 3, 97 325, 24 NH2 CH3 Nez 19 3, 86 356, 20 zu Nu 2 NHZ 20 N't 9 3, 82 356, 20 Neo NH 2 - T " A 21 3, 82 369, 21 o o H, C NH2 vs 3, 82 329, 20 nu 2 NHz 23 N 3, 62 336, 22 xi NH 24 ° 1 3, 79 329, 17 NU2 NHz 25 hic 4, 60 367, 20 Y'2 ho HsC CHa NHZ 26 H3CS 3, 37 389, 16 \ HC NU2 PO NA 27 1 3, 90 386, 10 'I \ H, c NHZ'S 28 1 o-Ni \ ° 3, 90 386, 10 w y d NHz' 29 4, 36 379, 18 -Y, 2 NU2 NHZ 30 Fclo 3, 90 371, 23 NH-. \ H3 H N-- i. 32 CH3 7, 03 391, 31 H2N Y2 ooCH, J U 33 7, 03 391, 31 < 34 X % 6 7, 21 379, 21 H2N---\ \-Y H, cIf-'I : D 7, 11 375, 38 HZN F F 35 -X, C.) JJ ggg 36-X, Y- j 7, 61 429, 18 \/ HzN- I% I 37 N--_) rD, 92 386, 32 v/, /CH3 38 CH, 7, 27 375, 30 H N z 39 \ 1 7, 13 436, 32 H, O v 40 H2N Y3 7, 64 437, 33 H2N S I 4t 4 X39-J 7, 4t 411, 33 H2N vY2 xH3 i ik : S'1C, 7, 45 389, 37 C3 . 1 F 43 7, 04 424, 30 'o'"° HzN-4 \/x/ HN'"",- \/ HzN 45 H2N 7, 73 435, 35 Nu nu, 1 46 > W \ 3, 87 341, 25 nu2 NH, 47 m, c-o 2 3, 95 371, 28 hic Nu2 Nu2 1 48 H, c, o , \ 4, 02 386, 18 p'nu nu2 NHZ 49 H3c, I 3 98 386 18 x. rt y N' NHz 's 50 >, ç + 3, 96 399, 20 asz f 51 H3C-0 3, 96 399, 20 CH CH, Nui2 52 H, c, o' 3, 98 359, 21 â F V F NHZ 53 H, C-0 4, 02 355, 24 _ f5 54-1 H, C-o ci 4, 20 375, 18 Nu 2 a NHZ 55 F 3, 90 359, 20 NHz dz 56 Nt H3C_o4 N 4, 83 397, 26 Hic H' CH3 NHZ 57 H, C-o'2 4, 49 409, 17 F F F NHZ 58 Nl H C, Sx2 3 y 419, 23 NH 2 o Ïf 59 X H3C o Hß 4, 14 355, 24 1 Hc NH2 H, c-p ° o 60 -1 b-> 7, 57 385, 23 Nu 2 \ 61 X X2 ß 4, 09 345, 08 u NHz CI 62 NH y vX2 CC 4, 16 375, 05 Y', Foc 63 NQ Clvx2 a 4, 31 359, 06 'I CH3 NHZ CI 1 CH, 64 4, 23 390, 03 0- po Nu2 NHZ CI 65 65 CI 4, 19 390, 04 r N Ô NHa CI 66 NF12 4, 20 403, 19 '0 c Nu2 ci 67 xz v 0 4, 17 403, 02 0 _ Nu2 1 68 N 4, 02 370, 06 NU2 69 4, 43 379, 16 . a NH2 CI/ 1 F F/ 4, 62 413, 00 70 X2 NEZ CRI 4, 03 370, 06 w NM2 Nu2 cri 72 cFi, 425 420, 05 y N NHZ CI 73 NH2 4, 68 413, 00 F F F Nu2 cri 1 74 4, 83 421, 07 NHz CI 75 S \v-X2 t 4, 59 395, 04 X, U NH2 CI X' 76 ci, 4, 26 359, 06 Y-, NHZ CI 77 i s"r 4, 55 373, 07 cl, CH, NU2 78 4, 40 377, 10 NU2 NHz CI/X'o 79 Y'2 N, 0 4, 12 390, 04 0 NHZ CI 80 4, 08 407, 99 Y, -P NHZ CI/X' NU2 81 Y2 F 4, 54 413, 17 F FEZ NHZ CI 0 ° 82 7, 74 389, 16 Y, ci5 N-- 0 83)/°-- x,//) ' ' - - . /"° N'-o 0 84 0-, t 6, 62 416, 31 CL3 NH2 F 85 x, '°, o I 6, 70 389, 20 HZN--- 86 H, C y, : D 6, 64 385, 37 mu , y"7\y NHZ ô°"3 87 HC, 0--0 7, 11 439, 21 NH2 c6 1 C) 88 x, '°o ,-6, 47 396, 30 v/ NHZ N, CH3 0 89 x H, c I 6, 79 385, 29 o X, 0'N 90 xt/°<X2 Y39 6, 68 446, 32 HZN H2N H, C\ 91 7, 21 447, 33 H, C-O X' NHZ H3 nu2 0 /0 1 -- 0 g __ K E 6, 97 399, 37 NH2 CH, NHZ ÇH3 O 94 xi 6, 57 434, 30 HaCwOXz Nco N"2 CH' NHZ N'/ 95 HC, 6, 73 371, 28 ou X, H., N r Y/r\ \ fY- Q 96 7, 23 445, 36 li C --.- 2 6, 99 376, 33 o X,, 98 X H,. _ 3 7, 65 407, 36 rrNH2 HC Y3 4, 18 369, 31 X'CH3 x, jy 100 S 4, 07 345, 27 x, NH, CH, 101 r, 4, 08 339, 31 NHz x, r 5 102 ; w 1 F X ci \ cri 103/\ Xz w 3 82 356, 23 M' 'NI /\ 104 _X2 4, 87 387, 26 NH2 x, - NHZ 105 4, 45 381 23 U NI-Iz ^ X3 CHa 106 X H3C S 4, 61 347, 36 Zou 107--4, 55 359, 34 ! 108 éNH2 5, 01 421, 33 XI NHZ 109 3, 54 383, 19 hic êNH2 CH, 110 4, 23 353, 31 zou 110 ß < t 4, 65 389, 27 X, CH, P' 112 4, 51 420, 24 y N O r w I w. 113 , 4, 47 433, 25 °J H, C NHz 1 114 rNH2 4, 53 393, 24 zu 1 115 rN"2 N 4, 33 400, 25 NHZ 116 í 422 359, 22 x. a 1 1 (, N i v ; 1 e u < N 4 34 362, 30 NHZ HC N X,"CH, x, cru NHZ H3Ç 118 H CzNt3 t 4, 27 382, 30 / \ NH2 H3Ç x, 119 J cil 4, 14 386, 29 / \ NHZ H3Ç 120 C-N 4, 66 436, 29 y \ Xz F X, NHZ S 121 p Xz \ 4, 13 329, 29 x, cru NHZ 122 3, 96 360, 27 NHz O NHZ 123 3, 94 373, 26 "I, HCC NHZ CH3 124 43-x2 Xz--/4, 04 329, 29 x, \ NHa X3 125 rfNH2 51 F 3, 91 333, 27 NHz 126 I 4, 47 383, 24 0 F NHz 5 127 I 3, 78 340, 29 nui NHZ A 128 3, 47 393, 23 oc X, ou O NHz > S 0 129 4, 45 399, 31 ( NHZ 0 130 v 4, 35 430, 30 W _, N. , cl3 cH3 5 0 131 4, 29 443, 32 y H C "1 3 p H, C nez CHO 132 4, 37 399, 31 Nco X,"3C--0' 133 \-r F 4, 26 403, 27 H3c' () i 3,0 NH, ' 0 ! =--/'x, y F NH1, ' NHz, CH, X, O 135 i I 4, 16 410, 28 Y, H, C-0 Nliz. c, 0 136 H3C-0 3, 90 463, 28 Y, H3C 'o NFiz, cFh 0 137 S % 44 399, 31 o ''' 138 rfNH2 Y2 4, 57 389, 31 Chu 139 11 ' I 4, 46 420, 28 rrNH2 po NhIZ 140 4, 40 433, 29 x, /" X'CH3 i'439 393, 26 -NH,. X' xi 142 1 ' F 4, 39 393, 28 NH/ \ F iC F F a 144 1 I 4, 28 400, 28 ' !' NHz 145 rrNH2 4, 01 453, 26 H2 N) FF O je HzN F. F H2N 6, 11 346, 28 146 H N H2N CH, HZN CH3 147 H N /H3 H3 6, 50 334, 35 2 H2N / 148 H2N 6, 37 354, 30 HAN HZN 149 H N /-J ' ' H, N H, , 0 149 H Nz \ 6, 17 328, 30 2 H2N H3Ç O 150 han H2N 5, 73 336, 28 H2N 6, 30 352, 30 151 H N i 152 NH2 CH, 3, 52 383, 19 H3c, 0 O 153 ha \ 3, 58 413, 18 Han NU2 Nu, hic 154 0 7, 99 523, 30 0 155 NH ° 3, 60 384, 15 w v/ ß H3Cs 156 H2NX to XX3 3, 66 414, 14 Han 157 2 3, 35 345, 16 X, X2 H3Cs 158 H2N 3, 40 375, 14 H2N X3 X1 nNH CH3 X3) NH/3 159'X r-\ 2, 74 277, 19 x, X2 H3Co X2 0 160 H, N 1 2, 84 307, 18 = CH3 v/ CFi 161 NH2 CH 3, 93 347, 26 H, C, 0 162 3, 94 377, 25 , H , H2N H3C 163 8, 04 400, 37 N SI H, hic 8, 25 501, 33 X." 0 \ ^ Xz 165 3, 85 359, 25 0 % t HsGy 166 HNï 3, 87 389, 25 N2N X 167 2 3, 50 353, 21 \/ x _ I 168 HN 3, 94 403, 18 f 4 pCH3 169 H2N ts 83 3, 98 433, 21 w 170 NH2 3, 04 369, 20 \/ S 171 H2N HC) 3, 12 399, 18 V X3) f 1 172 i X2 t 3, 90 339, 20 Ne X1 X2 173 0 XX2 ao 4, 07 369, 16 0 NHZ f 174 NW 4 NZO 4, 08 384, 10 NQ. '7 Ô NHz %. 175 xz % 0 4, 08 397, 11 jf ° *S CH, Nez xi 176 4, 12 357, 14 NC X3) NHz 177 3, 90 364, 13 NN2 Xj 178 % \>X2 X 4, 32 373, 08 ci ce NHZ y 1 179 x F 4, 06 357, 15 Nt X3) Nliz 180 x2 F F/ 4, 54 407, 25 Nt F NHZ x, 181 181 3, 94 364, 30 N N nez i 182 4, 94 395, 17 Nt.. . NHz 14 414, 09 183 X ô °cH, 4, 14 414, 09 Ng zu t 4 ß X2 Ft 4, 58 407, 08 1 X, F '5 165 wt _ _ ;'l 4, 51 389, 12 U NHi2 166 % eX2 aCH3 4, 22 353, 17 zu n 187 4, 51 367, 17 , o v vs - __...... N 188 4, 00 402, 06 F F 189 NV SX2 XF 4, 47 407, 25 X, F / 190 NX SX2 $ 4, 14 357, 29 x. NH2 Y3 1 Y 1 v X2 XH3 4, 31 371, 14 cl, X, CL, NH_ pN_O 192 7, 96 433, 90 \ NHz \ X3 193 7, 80 413, 93 y. _ _ NHz W W CNa 194 8, 01 402, 95 u NH= CI 195 ci 8, 15 422, 88 \ N X3'N 196 NX vX2 X3 w N 7, 83 413, 93 NHz 197 8, 28 456, 90 / NHz 198 Y2 7, 83 413, 92 \ X,'-- C3 199 NV X2 X3<CH3 8, 57 445, 02 x. C3 <"11 \r 200 8, 03 403, 02 .. 201-y2 7, 99 463, 90 H3C-o Ni 202 8, 51 464, 93 ô Nrç w 203 8, 25 438, 94 H3C 204 Y2 8, 04 402, 96 \ ' 205)) h \=wj 7, 89 451, 88 o" NUI \ 206 Y2 F 8, 13 442, 95 X, F >4 F Nlii 207 8, 23 492, 96 o l 208 f , 8, 33 518, 86 O N4// 209 N 8, 20 442, 20 r X'NHZ 210 8, 03 433, 25 X NHz MHz 211 . 4, 22 415, 18 w \/ NHx oCFi3 X O 212 4, 16 369, 24 CHO 1 213 4, 24 445, 21 HZN aCO 214 H3C, 0 8, 19 444, 94 H, N N' ka J 215 I 4, 21 399, 23 Y2 o O 216 2 _e t 4, 38 383, 23 Xi Xz CH3 t"o' O 217 4, 25 414, 20 , CH, , 2. O L o j O 218 4, 20 414, 19 ici3 Ô NH CH3 X, O X [j 4, 24 387, 20 X, NH, oCH3 X3 O 220 t-X2 9 4, 05 394, 22 bIY2 o ycH, 221 N 4, 31 383, 23 \ MHz O 222 N 438 394, 22 -x, NH ; ' O 223 N F 4, 19 387, 20 5 \/ NH, ' , CH, 224 1 p F/ 4, 62 437, 21 MCH, . 225 5, 01 425, 28 yt o, CH32 y3CH, NHz, CH3 J5 L 0 ! 226 01CH, o-4, 28 444, 24 , CH3 0 CH, 0 227 fez 4, 68 437, 21 , CH, °2 F \F NNi eCH3 X3 O 228 4, 84 445, 27 NC, CH3 0 L o j 229 4, 60 419, 25 , cl, NH,, CHa O 230/1 H, 4, 32 383, 23 In 0 2. 1 NX/H3CA 4 6 0 397, 24 iCHa a O F 232 \ 1 \ I F F 4, 56 437, 21 NHZ CH3 X3 NHZ 233 XX2 >FS 4 42 401, 21 y 3 NH, CH, o- O 234 N CH, 4, 28 427, 22 vl ha-O 0 235 % CX2, b3 7, 73 413, 24 Nt X3 236 8, 26 459, 27 x, x, O 237 w 4, 84 443, 26 bIY2 NHZ CI/X' 238 nu 4, 34 373, 18 N NHZ CI / 239 4, 39 403, 16 NHz CI X, H, c S""YL 240 N CH, 4, 56 387, 17 H ce 241 NV Clvx2 oß 4, 44 418, 14 ci Po Cl 242 Y'2 wO 4, 40 418, 14 ! Y 0' --- CI 243 x \vX2 AC 4, 37 431, 17 NHZ cl 244 4, 38 431, 18 0 'cl. Nez xi 245 4, 44 391, 17 F ci 246 4, 25 398, 15 N NH2 X3 247 4, 80 441, 14 x./ NHz CI 246 St X2 <\N 4, 26 398, 14 zon C S 249 5, 17 429, 24 , ci 251 6 X2 < 1 4, 86 441, 14 F F F NHz i 251 4, 99 449, 22 ,, \ NH2 CI 252 /4, 77 423, 18 zu ni CI 1 253 CH, 4, 50 387, 18 N% ci NFiz- Ô N/ 254 x2 I 4, 32 436, 14 F F ----- 255 4, 59 405, 17 CH, CI X' fi 256 4, 72 441, 15 I F F ci 257 Xt X2 $ 4, 44 391, 17 cri NH, CI X' O 258 1 xj N _ 4, 36 418, 15 ci NHZ Cl / zbe l : X 3 4, 86 503, 21 CI Cl C c. 260 Q 4, 50 448, 20 \9- v I ci/\ ô 261 7, 90 417, 19 NU 262 5, 00 447, 19 (j -s / k - J 263 p F 4, 93 491, 19 I k NHa N-S X, N 264 L 5, 29 479, 27 chez N" NH ; M-s- 265 /5, 13 499, 24 zizi '- \ i 266 N CH3 4, 62 481, 21 zizi NHz I. l-S X, 267 lo-, 4 4, 83 477, 18 X,'-"' N/ 268 4, 93 527, 24 269 4, 97 553, 19 ex Nlt OICH N/ N". S ; NH=, pCH 270 r-â 8, 10 458, 96 zu 'joY" N 271, 8, 13 473, 89 nit Nhli I 272 7, 98 453, 96 (0''i' N 273 H2 8, 19 442, 97 ion \, i 274 7, 97 453, 95 Nui2 F F 275 8, 49 496, 91 N ? 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Etude pharmacologique Les composés de la présente invention ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures décrites ci-après.

Etude delafiinitépour les sous-types de récepteurs de la somatostatinehumaine L'affinité d'un composé de l'invention pour le récepteur sous-type 2 de la somatostatine est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [12'l-Tyr"] SRIF-14 à des cellules transfectées CHO-K1. Les composés montrant une affinité sont testés sur les autres sous types, et subissent éventuellement un test fonctionnel quant à leur inhibition de la production d'AMPc intracellulaire.

Le gène du récepteur sstl de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un <BR> <BR> <BR> <BR> fragment génomique. Un segment Pstl-XmnI de 1, 5 Kb contenant 100 pb de la région 5'non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3'non transcrite est modifié par l'addition du lincer BglII. Le fragment d'ADN résultant est souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst, est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.

Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1,7 Kb BamHI-HindIII et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamHl- HindII de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo est inclus comme marqueur de sélection.

Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHIlHindIII de 2, 4 Ib. Le plasmide d'expression chez les mammifères, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-HindIII de 2,0 Kb dans le site EcoRl du vecteur pCMV après modification des terminaisons et addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.

Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5'non transcrite, et 200 pb de la région 3'non transcrite, cloné dans les sites XballEcoRI de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.

Le gène correpondant au récepteur sst5 humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique X comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ.

Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région 5'non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3'non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK (+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment HindIII-XbaI de 1,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst5 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.

Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4° C. Le centrifugat est resuspendu dans un milieu tampon 50 mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4° C. Le centrifugat est resuspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4° C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à-80° C.

Des tests d'inhibition compétitive de la liaison de la [l25I-Tyrll] SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires sont incubées avec [I-Tyr] SRIF-14 pendant environ 60 min à environ 37° C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7,4) comprenant 0,2 % BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle.

La [125I-Tyrl] SRIF-14 liée est séparée de la [I-Tyr"] SRIF-14 libre par filtration immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) préimprégné avec 0, 1 % de polyéthylènimine (P. E. I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4° C pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).

La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 pM SRF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées pour calculer les pourcentages d'inhibition à une concentration donnée ou pour déterminer les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) selon l'expérience.

La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.

Testfonctionnel : Inhibition de laproduction d'AMPc intracellulaire : Des cellules CHO-K1 exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu

RPMI 1640 avec 10 % de sérum foetal de veau et 0, 4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience.

Les cellules à raison de 105 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl- 1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37° C.

. la production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 uM de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37° C ; . l'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1 u, M) et du composé à tester (10' M à 10-5 M) ; . l'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1 pM) 9 SRIF-14 (1 nM) et du composé à tester (10-1° M à 10-5 M).

Le milieu réactionnel est éliminé et 200 u, l de HC1 0,1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOIA, New England Nuclear).

Résultats : Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition K ; étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés.