Die vorliegende Erfindung betrifft ( 5Z , 13E ) -( 9R, 11 R, 15S ) - 9-Halogen-l5-cycloalkyl-11 ,15-dihydroxy-16 , 17, 18, 19,20- pentanor-5 , 13-prostadiensäure-Derivate, deren physiologisch verträgliche Salze und deren Clathrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammen¬ setzungen.

In den deutschen Offenlegungsschriften 29 50 027 und

31 26 924 werden 9-Halogen-prostanderivate der nachstehenden

Formel

R_ beansprucht, in der Hai Fluor oder Chlor 0 •R 1 den Rest CH-OH oder -C mit R_ in der, Bedeutung

^• OR. eines Wasserstoffatoms , eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R den Res'

mit R, in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R_ und eine -CH ₂ -CH-- oder cis-CH=-CH-Gruppe, eine -CH--CH.-,-, oder trans-CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyme- thylengruppe, wobei die OH-Gruppe <.— oder ß-ständig sein kann, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit

1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C-Bindung oder eine -CR _f .=CR.--Gruppe darstellt,

^)

wobei R, und R_, sich unterscheiden und ein Wasser- •6 7 stoffatom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten, R. eine freie oder funktionell abgewsndelte Hydroxygruppe, R _ς ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-sub- stituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe und falls R_ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

Die Prostaglandinderivate aus DE-OS 29 50 027 und 31 26 924 sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich sowohl zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden oder Schweinen als auch zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.

Sie hemmen die Magensäuresekretion, zeigen einen zytoprotek- tiven und ulcusheilenden Effekt und wirken damit den uner¬ wünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe (Prostaglandinsynthese - Inhibitoren) entgegen.

Einige dieser Verbindungen wirken auch blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation.

Die 9-Halogen-15-cycloalkylprostaglandinderivate wurden we¬ der in der DE-OS 29 50 027 noch in der DE-OS 31 26 924 namentlich beschrieben und zeigen ein gegenüber den Verbin¬ dungen aus den genannten Offenlegungsschriften abweichendes pharmakologisches Verhalten, auf das später noch eingegan¬ gen wird.

Die Erfindung betrifft somit 9-Halogen-15-cycloalkylprosta- glandinderivate der Formel I

worin

R ₁ Wasserstoff oder Methyl,

R-, Fluor oder Chlor, n 0 oder 1 bedeuten und, falls R Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder deren Cyclodextrinclathrate .

Als Alkylgruppen R, kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 -6 C-Atomen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxidewie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diathanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl ) -methylamin usw.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9-Halogen-15-cycloalkylprostaglandinderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

worin die OH-Gruppe oL- oder ß-ständig sein kann, R- Methyl bedeutet, n die oben angegebene Bedeutung hat und THP Tetrahydropyranyl bedeutet, über einen intermediären 9-Sulfonsäureester mit einem Halogenid der Formel III

R,Hal, worin R-, Lithium, Natrium oder Kalium bedeutet, wenn Hai Chlor darstellt und R Tetra-(C -C ₈ -alkyl) - ammonium bedeutet, wenn Hai Fluor darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in den erhaltenen Reak¬ tionsprodukten in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt, die veresterte Carboxylgruppe

(R =CH ₃ ) verseift und/oder die freie Carboxylgruppe (R =H ) in ein Salz oder Clathrat überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu einem 9-Sulfonsäureester erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonyl- chlorid in Gegenwart eines Amins wie beispielsweise Pyridi oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -60°C und +100°C, vorzugsweise -20°C bis +50°C. Die nucleophile Substitution des 9-Sulfonats durch ein Chloratom erfolgt mit einem Alkalichlorid, vorzugsweise Lithiumchlorid und durch ein Fluoratom mit Tetra-(C -C ₈ -alkyl ) -ammoniumfluori vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethy acetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofura usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise 20°C bis 80°C.

Die Abspaltung des Tetrahydropyranylrestes wird in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Oxal¬ säure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wä߬ rigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweck¬ mäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran . Tetrahydrof ran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird wird vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutra¬ lisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man bei Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anor¬ ganische Salz .

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise er¬ folgt, wird die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lösungs¬ mittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther , Aceto- nitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiome- tische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Ver¬ dampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Zur Herstellung der Clathrate werden die Verbindungen der Formel I in einem pharmakologisch unbedenklichen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufgelöst und zu wäßrigen Lösungen von oo-, ß- oder v-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin,

bei 60°C zugesetzt. Nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus und können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isoliert werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 25 15 770 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 15-Cycloalkylprostaglandine der Formel I zeichnen sich durch PGD -typische Eigenschaften aus, d.h. sie binden gut am PGD_-Rezeptor, dagegen schlecht am PGE_- und PGI--Rezeptor . Untersuchungen an der Rindercoronar- arterie und an der Kaninchenpul onalarterie weisen ebenfalls auf ein PGD_-Wirkprofil der Verbindungen der Formel I hin.

Die Verbindungen wirken nach i . .-Infusion an der Ratte blutdrucksenkend.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hemmen die Magensäure¬ sekretion, zeigen einen zytoprotektiven und ulcusheilenden Effekt und wirken damit den unerwünschten Folgen nicht- steroidaler Entzündungshemmstoffe (Prostaglandinsynthese - Inhibitoren) entgegen. Sie wirken regulierend bei Herz¬ rhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregatio .

Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z.B. vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.

Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen her- gestellt .

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizier¬ bare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel aus Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs¬ und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dienen. Die Präparate können 0,01 - 50 mg der aktiven Verbindung enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.

Beispiel 1

(5Z, 13E)-(9R,11R, 15S ) -9-Chlor-15-cyclohexyl-11.15-dihydroxy-

16,17,18,19,20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 1 ,098 g (5Z, 13E) -(9S , 11 R, 15S)-15- Cyclohexyl-9-hydro y-11 , 15-bis ( tetrahydropyran-2-ylo y) - 16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester in 10ml Pyridin gibt man bei 0°C 191 mg p-Toluolsulfonsäure- chlorid und nach 24 Stunden weitere 191 mg. Man läßt ins¬ gesamt 48 Stunden bei 0°C stehen, versetzt dann mit 0,1 ml Wasser, rührt 2 Stunden, verdünnt mit 200 ^' ml Äther und wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält 1 ,20 g des 9-^—Tosylats als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ) : 2945, 2872, 1735, 1366, 1240, 978/cm

Eine Lösung von 1 ,05 g des 9-__--Tosylats in 45 ml Dimethyl- formamid wird mit 600 mg Lithiumchlorid 4 Stunden bei 65 °C gerührt. Man verdünnt mit Sole, extrahiert mit Äther/Hexan (1 :1 ), wäscht den Extrakt mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol- Ethylacetat (95:5 bis 80:20). Man erhält 520 mg der 9ß- Chlorverbindung, die man zur Abspaltung der Tetrahydropyranyl- ätherschutzgruppen mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure- Wasser-Tetrahydrofuran (65/35/10) 18 Stunden bei 32°C rührt. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Dichlormethan-Aceton (9:1 ) als Elutionsmittel erhält man 285 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ) : 3600, 3410, 3000, 2932, 2859, 1732,972/cm.

Beispiel 2

(5Z,13E)-(9R,11R,15S ) -9-Chlor-l 5-cyclohexyl-I 1 , 15-dihydroxy-

16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäure

220 mg des Methylesters, der nach Beispiel 1 erhalten wurde, wird mit einer lösung aus 100 mg Kaliumhydroxid, 0,5 ml Wasser und 5 ml Ethanol 5 Stunden bei 20°C gerührt. Man engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml Wasser, stellt mit Zitro¬ nensäure auf pH 4 und extrahiert mit Dichlormethan. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel, wobie man mit Di- chlor ethan-Methanol (95:5) eluiert. Man erhält 192 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ) : 3600, 3450. 2955, 2859, 1710, 974/cm.

Beispiel 3

(5Z,13E)-(9R,11R,15S ) -9-Chlor-l 5-cyclopentyl-l 1 ,15-dihydroxy-

16 , 17, 18 , 19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester

Man geht aus von 1 ,05 g (5Z, 13E ) -(9S , 11 R, 15S )-15-Cyclopentyl-

9-hydroxy-11 , 15-bis ( tetrahydroparan-2-yloxy) -16, 17, 18,19, 20- pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester und verfährt wie in

Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 242 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ) : 3600, 3405, 2998, 2935, 2858, 1735, 978/cm.

Beispiel 4

(5Z, 13E)-(9R,11R, 155 ) -9-Chlor-15-cyclopentyl-11 ,15-dihy- droxy-16 , 17, 18 , 19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäure

180 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Met ^' Lesters verseift man nach der in Beispiel 2 angegebenen M.ethode und erhält

135 mg der Titelverbindung als Öl.

IR (CHC1 ₃ ) : 3600, 3450. 2927, 2860, 1709, 976/cm.

Beispiel 5 (5Z, 13E)-(9R,11R,15S ) -151-Cyclohexyl-11 , 15-dihydroxy-9-fluor-

16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 4,2 g (5Z, 13E) -( 9S, 11 R, 15S ) -15 --Cyclo- hexyl-9-tos loxy-11 , 15-bis (tetra ydropyran-2-yloxy) -16,17,18, 19 , 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethylester (hergestellt nach Beispiel 1 ) in 70 ml Dimethylsulfoxid fügt man 12 g Tetrabutyla moniumfluorid (getrocknet durch mehrmaliges Abdestillieren von Toluol im Vakuum bei 50 °C) und rührt 2 Stunden bei 22°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 400 ml Wasser, extrahiert dreimal mit je 150 ml Äther/ Hexan (2:1 ), wäscht die Extrakte mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand rei¬ nigt man an Kieselgel und eluiert mit Hexan-Ethylacetat (10:1 ) 1 ,03 g der 9ß-Fluorverbindung, die zur Abspaltung der Schutzgruppen 18 Stunden bei 22°C mit 25ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (65/35/10) gerührt wer¬ den. Nach Eindampfen der Lösung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Dichlormethan-Aceton (10:1 ) erhält man 830 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ) : 3600, 3410, 2998, 2932, 2865, 1729, 976/c :rm

Beispiel 6

(5Z, 13E)-(9R, 11R,15S)-15-Cyclohexyl-11 , 15-dihydroxy-9-fluor-

16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäure

Man verfährt gemäß Beispiel 2 und erhält aus 500 mg des

Methylesters, der nach Beispiel 5 hergestellt wurde, 425 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ) : 3600, 3405, 2930, 2858, 1710, 976/cm.

Beispiel 7

(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclopentyl-11 , 15-dihydroxy-9- fluor-16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäuremethyl- ester

Zu einer Lösung von 1 ,07 g (5Z, 13E ) -(9S , 11 R, 15S ) -15- Cyclopentyl-9-h droxy-11 , 15-bis ( tetrahydropyran-2-yloxy) - 16, 17, 18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester in 10 ml Pyridin gibt man bei 0°C 191 mg p-Toluolsulfonsäure- chlorid, rührt bei 0°C weiter und versetzt nach 24 Stunden mit weiteren 191 mg Säurechlorid. Nach 48 Stunden gibt man 0,1 ml Wasser, rührt 2 Stunden, verdünnt mit Äther und wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält 1 ,12 g des So-Tosylats als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 2952, 2878, 1733, 1359, 1241 , 976/cm.

Eine Lösung von 1 g des 9- -Tosylats in 20 ml Dimethylsulf- oxid versetzt man mit 3 g Tetrabutylammoniumfluorid, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert dann mehrere Male mit Äther/Hexan

(2:1 ). Die vereinigten Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man an Kieselgel und eluiert mit Hexan* Ethylacetat (85:15) 205 mg der 9ß-Fluorverbindung, die zur Abspaltung der Schutzgruppen 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydro- furan (65/35/10) gerührt werden. Nach Eindampfen der Lösung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Dichlor¬ methan-Aceton (85:15) erhält man 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl . IR (CHC1 ): 3600, 3408, 2998, 2929, 2854, 1733, 976/cm.

Beispiel 8

(5Z, 13E)-(9R,11R,15S)-15-Cyclopentyl-11 , 15-dihydroxy-9- fluor-16,17,18,19, 20-pentanor-5 , 13-prostadiensäure

Zu einer Lösung von 85 mg des nach Beispiel 7 hergestellten

Methylesters in 5 ml Ethanol gibt man 50 mg Kaliumhydroxid gelöst in 0,5 ml Wasser und rührt 5 Stunden bei 20 °C. Nach

Einengen im Vakuum versetzt man mit 10 ml Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 3 an und extrahiert mehrmals mit

Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3600, 3430, 2931 , 2859, 1710, 974/cm.

Beispiel 9

Tris (hydroxymethyl )-aminomethansalz von (5Z, 13E)-(9R, 11 R, .5S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11 , 15-dihydroxy-16, 17, 18, 19, 20- pentanor-5 , 13-prostadiensäure

Zu einer Lösung von 250 mg (5Z, 13E ) -( 9R, 11 R, 15S ) -9-Chlor- 15-cyclohexyl-11 , 15-dihydroxy-16,17,18,19, 20-pentanor-5 ,13- prostadiensäure in 40 ml Acetonitril gibt man bei 65°C eine Lösung von 75 mg Tris(hydroxymethyl ) -aminomethan in 0,25 ml Wasser. Unter Rühren läßt man auf 20°C abkühlen und saugt das Lösungsmittel ab. Man erhält 205 mg der kristallinen Titelverbindung, Fp. 118-120°C. IR (KBr): 2965, 1655, 1420, 976/cm.