本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭� ��研究を重ねてきた。その結果、下記に示す� ��定の電解質イオンの所定量を含有し、更に� ��要に応じて、乳酸イオン、酢酸イオン及び� ��炭酸イオンからなる群から選ばれた少なく� ��も一種のイオンを含有する水溶液を、頭蓋� ��手術時に、手術部位の洗浄または灌流に使� ��する場合には、従来全く知られていない、� ��表血管からの出血を防止乃至抑制する効果� ��発揮されることを見出し、ここに本発明を� ��成するに至った。

 即ち、本発明は、下記の脳表血管出血抑制� ��、及び該出血抑制剤を収容した容器包装体� ��提供するものである。
1. 下記範囲の各電解質イオンを含有する水� �液からなる脳表血管出血抑制剤:
ナトリウムイオン 120~160 mEq/L
カルシウムイオン  1~5 mEq/L
塩素イオン        75~165mEq/L。
2. 更に、カリウムイオンを1~5 mEq/L含有する� ��記項1に記載の脳表血管出血抑制剤。
3. カリウムイオン濃度及びカルシウムイオ� �濃度が下記範囲である上記項2に記載の脳表� ��管出血抑制剤:
カリウムイオン  2.5~4.5 mEq/L
カルシウムイオン  2.0~3.5 mEq/L。
4. 更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭� �イオンからなる群から選ばれた少なくとも� �種のイオンを5~45 mEq/Lの範囲で含有する上記 項1に記載の脳表血管出血抑制剤。
5. 更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭� �イオンからなる群から選ばれた少なくとも� �種のイオンを5~45 mEq/Lの範囲で含有する上記 項2に記載の脳表血管出血抑制剤。
6. 重炭酸イオンを含有する上記項4に記載の� ��表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体� ��あって、該容器は連通可能な少なくとも2室 を有する通気性プラスチック容器であり、重 炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の 異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガ スバリア性を有する包装材で包装され、上記 容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気と なっている容器包装体。
7. 重炭酸イオンを含有する上記項5に記載の� ��表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体� ��あって、該容器は連通可能な少なくとも2室 を有する通気性プラスチック容器であり、重 炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の 異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガ スバリア性を有する包装材で包装され、上記 容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気と なっている容器包装体。
8. 更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した� �とは異なる室に収容される上記項6に記載の� ��器包装体。
9. 更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した� �とは異なる室に収容される上記項7に記載の� ��器包装体。
10.更に容器と包装材との空間部に、該空間部 の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて 色調が変化するpHインジケータを配置した上� ��項6に記載の容器包装体。
11.更に容器と包装材との空間部に、該空間部 の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて 色調が変化するpHインジケータを配置した上� ��項7に記載の容器包装体。

 以下、本発明の脳表血管出血抑制剤およ� ��これを収容した容器包装体につき詳述する� ��

  (1) 脳表血管出血抑制剤
 本発明の脳表血管出血抑制剤は、下記範囲� ��各電解質イオンを含有する水溶液からなる� ��のである:
ナトリウムイオン 120~160 mEq/L
カルシウムイオン  1~5 mEq/L
塩素イオン        75~165mEq/L。

 上記した特定組成を有する水溶液を用い� ��、頭蓋内手術時に頭蓋内の洗浄又は灌流を� ��なうことによって、手術時の脳表血管から� ��出血を効果的に防止乃至抑制できる。その� ��果、頭蓋内手術時に鮮明な視野を確保する� ��とが可能となり、術後の障害の発生も抑制� ��きる。上記した特定組成の水溶液の使用に� ��って、斯かる効果が奏されることは従来全� ��知られていない新規な発見事項である。

 本発明の脳表血管出血抑制剤は、更に、� ��リウムイオンを1~5 mEq/L含有することが好ま しい。

 特に、本発明の脳表血管出血抑制剤では� ��カリウムイオン濃度が2.5~4.5 mEq/Lであって� �カルシウムイオン濃度が2.0~3.5 mEq/Lであるこ とが好ましい。カリウムイオン濃度及びカル シウムイオン濃度が上記範囲にある場合には 、特に、優れた出血抑制効果が発揮される。

 本発明の脳表血管出血抑制剤には、更に� ��必要に応じて、乳酸イオン、酢酸イオン及� ��重炭酸イオンからなる群から選ばれた少な� ��とも一種のイオンが含まれても良い。これ� ��のイオンが含まれることによって、より一� ��優れた出血抑制効果が発揮される。上記イ� ��ンは、一種のみが含まれてもよく、二種以� ��が同時に含まれても良い。乳酸イオン、酢� ��イオン及び重炭酸イオンからなる群から選� ��れた少なくとも一種のイオンの濃度は、5~45  mEq/L程度であることが好ましい。

 本発明の脳表血管出血抑制剤には、更に� ��還元糖、リン酸、マグネシウムイオン等が� ��まれても良い。これらの成分の内で、還元� ��、リン酸、マグネシウムイオン等は、脳神� ��細胞の電気的活動を維持乃至調節するため� ��有効であり、還元糖については、細胞のエ� ��ルギー源としても有効であり、リン酸、カ� ��シウムイオン及びマグネシウムイオンにつ� ��ては、細胞のエネルギー代謝に有効である� ��考えられる。更に、マグネシウムイオンは� ��胞内の多種の酵素の活性化に有効なイオン� ��考えられる。頭蓋内手術時に本発明の脳表� ��管出血抑制剤を洗浄又は灌流の方法によっ� ��使用する場合には、出血抑制効果に加えて� ��上記効果も同時に奏されると考えられる。

 斯かる効果を発揮するためには、還元糖� ��含有量は0.1~10g/L程度とすることが好ましく� ��リン酸の含有量は、0.1~5mmol/L程度の含有量� �することが好ましく、マグネシウムイオン� �含有量は0.5~5mEq/L程度とすることが好ましい� ��

 本発明の脳表血管出血抑制剤における各成� ��の好ましい含有量の一例を挙げると下記の� ��りである。
ナトリウムイオン    120~160mEq/L
カリウムイオン     1~5mEq/L
カルシウムイオン    1~5mEq/L
マグネシウムイオン  1~5mEq/L
塩素イオン        75~155mEq/L
乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンか らなる群から選ばれた少なくとも一種のイオ ン            5~45mEq/L
リン酸        0~5mmol/L
還元糖        0~10g/L。

 更に、本発明出血抑制剤における各成分の� ��り好ましい含有量の一例を挙げると下記の� ��りである。
ナトリウムイオン    130~160mEq/L
カリウムイオン     2.5~4.5mEq/L
カルシウムイオン    2.0~3.5mEq/L
マグネシウムイオン  1~4mEq/L
塩素イオン        100~150mEq/L
乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンか らなる群から選ばれた少なくとも一種のイオ ン            10~40mEq/L
リン酸        0~3mmol/L
還元糖        0~5g/L。

 これらの各電解質イオン源(電解質イオンを 与える化合物)としては、次のものを例示す� �ことができる。即ち、ナトリウムイオンの� �給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢� �ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸� �水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム� �硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどを例� �できる。カリウムイオンの供給源としては� �塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カ� �ウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素� �カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸� �リウム、乳酸カリウムなどを例示できる。� �ルシウムイオンの供給源としては、塩化カ� �シウム、グルコン酸カルシウム、パントテ� �酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カル� �ウムなどを例示できる。マグネシウムイオ� �の供給源としては、硫酸マグネシウム、塩� �マグネシウム、酢酸マグネシウムなどを例� �できる。塩素イオンの供給源としては、塩� �ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウ� �、塩化マグネシウムなどを例示できる。重� �酸イオンの供給源としては、重炭酸ナトリ� �ム(炭酸水素ナトリウム)が普通に利用できる が、炭酸ナトリウムも該供給源として利用す ることができる。また、リン酸としては、リ ン酸(H ₃ PO ₄ )自体のみならず、その塩、例えば、リン酸� �カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一ナ� �リウム、リン酸二ナトリウム等を利用する� �とができる。還元糖としては、ブドウ糖、� �ルトースなどが用いられる。これらの各電� �質イオンを与える化合物、リン酸および還� �糖は、いずれも入手容易な市販品、好まし� �は日局方品を利用することができる。

 上記電解質イオン源とする各化合物は、通� ��無水物形態(NaCl、KCl、NaHCO ₃ 、CaCl ₂ 、MgCl ₂ など)で用いられるが、特にこの無水物形態� �限定されるものではなく、結晶水を有する� �態、即ち水和物の形態、例えばCaCl ₂ ・2H ₂ O、MgCl ₂ ・6H ₂ O、MgSO ₄ ・7H ₂ Oなどの形態で利用することもできる。これ� �の各水和物の本発明出血抑制剤中への配合� �量は、無水物のそれらの場合とは異なるが� �いずれの場合もこれらを配合して得られる� �血抑制剤中の電解質イオン濃度が、前記範� �内になるように適宜決定すればよい。

 本発明出血抑制剤は、上記各成分を水に� ��解させたものである。この出血抑制剤の調� ��に用いられる水は、例えば精製水(イオン交 換水、逆浸透水など)、蒸留水などでよい。� �れらは殺菌乃至滅菌されているのが好まし� �。

 本発明出血抑制剤は、上記組成とするこ� ��によって通常約6.8~8.2、より好ましくは約7~7 .5のpHを有し、そのままで出血抑制剤として� �用することができる。更に必要なら、適当� �pH調整剤、例えば塩酸などの酸および水酸化 ナトリウムなどのアルカリを用いてそのpHを� ��整することも可能である。

 本発明出血抑制剤には、更に必要に応じ� ��他の電解質成分、例えば酢酸カリウム、グ� ��コン酸カルシウムなど;他の糖質、例えばマ ルトース、キシリトール、トレハロースなど ;その他例えば銅、亜鉛などの微量金属;カル� ��チンなどの医薬品成分などを適宜配合する� ��ともできる。更に、本発明出血抑制剤には� ��グルタチオン、ケトン体、ウロキナーゼな� ��の血栓溶解剤;硫酸ゲンタマイシン、硫酸ア ミカシンなどの抗生剤;メトトレキサート(MTX) などの抗がん剤;アスコルビン酸等の医薬品� �分を含ませることも可能である。

  (2) 本発明脳表血管出血抑制剤収� ��容器包装体
 前記組成の本発明の脳表血管出血抑制剤は� ��全成分を同時に含む1剤の水溶液として用い ても良く、或いは、2剤以上に分割して別々� �容器に収容し、使用時に各容器内液を混合� �て用いても良い。

 特に、本発明の出血抑制剤が、重炭酸イ� ��ンを含む場合には、この重炭酸イオンが、� ��の滅菌時や保存中に一部分解して炭酸ガス� ��発生させ、その分解損失を来すと共に液のp Hを上昇させる不利がある。従って、本発明� �血抑制剤を収容する製品形態は、このよう� �炭酸ガスの発生をできるだけ回避して、液pH の上昇を防止できるものであるのが好ましい 。

 このような本発明出血抑制剤の好ましい� ��品形態(容器収容形態)としては、例えば連� �可能な少なくとも2室を有する通気性プラス� ��ック容器を、ガスバリア性を有する包装材� ��包装し、上記容器と包装材との空間部を炭� ��ガス雰囲気とした容器包装体形態を挙げる� ��とかできる。

 このような少なくとも2室を有する複室容 器包装体の形態においては、例えば、上記容 器の一室(A室)に重炭酸イオンを含む液(A液)を 収容し、他室(B室)に、カルシウムイオンと必 要に応じて配合されるマグネシウムイオンを 含む電解質液(B液)を収容し、更に必要に応じ て添加配合される還元糖を、上記電解質液(B� ��)を収容した室に収容するかまたは上記2室� �は別個の第三室(C室)に収容することができ� �。これらの各室内液は、使用時にそれらを� �合することによって本発明出血抑制剤の組� �とすることができる。また、必要に応じて� �合されるリン酸は、例えば好ましくは重炭� �イオンを収容した室に同時に収容すること� �できる。

 各室内液の各成分濃度および容積比は、� ��に限定されるものではなく、両者を混合し� ��調製される液が、前記組成となるものとす� ��ばよい。上記形態に調製する代表的方法と� ��ては、次の方法を挙げることができる。即� ��、注射用水に炭酸水素ナトリウムを溶解さ� ��てA液とする。該A液には塩化ナトリウムお� �び/または塩化カリウムを更に溶解させるこ� ��ができる。一方、注射用水に塩化カルシウ� ��、塩化マグネシウムおよび必要ならば還元� ��を溶解させてB液とする。このB液には更に� �化ナトリウムおよび/または塩化カリウムを� ��解させることもできる。かくして得られる� ��室内液を、次いで例えば0.45μmメンブランフ ィルターで濾過した後、前記通気性プラスチ ック容器の各室に収容する。塩素イオンはA� �およびB液のいずれに含有させてもよく、両� ��に含有させてもよい。

 上記した少なくとも2室を有する複室容器 包装体を用いる場合には、重炭酸イオンを含 む溶液と、カルシウムイオン及び/又はマグ� �シウムイオンを含む溶液とを異なる室に収� �することによって、カルシウムイオン及び/� ��はマグネシウムイオンと重炭酸イオンから� ��る難溶性重炭酸塩の生成による沈殿発生を� ��止できる。

 尚、上記少なくとも2室を有する通気性プ ラスチック容器としては、既に知られている 各種のもののいずれでもよい。その具体例と しては、例えば2室の連通部を閉鎖する手段� �設けられたもの(特公昭63-20550号公報、実公� �63-17474号公報)や2室を区画するシール部が押� ��により連通しやすいもの(特開昭63-309263号公 報、特開平2-4671号公報)などを例示できる。� �た上記容器の材質としては、医療用容器な� �に普通に用いられる各種のもの、例えばポ� �エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニ� �、架橋された酢酸ビニルアルコールなどを� �示できる。容器はこれら各材質の樹脂のブ� �ンドからなっていてもよく、また各樹脂製� �ィルムなどの積層体からなっていてもよい� �かくして得られる容器は、特に高圧蒸気滅� �または熱水滅菌に耐えられるものであるの� �望ましい。

 本発明の脳表血管出血抑制剤を収容する� ��器の包装体は、上記通気性プラスチック容� ��を、ガスバリア性を有する包装材で包装し� ��つ上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス� ��含むガス雰囲気とすることにより得られる� ��

 ここでガスバリア性を有する包装材とし� ��は、通常のものでよく、その具体例として� ��例えばポリエチレンテレフタレート(PET)、� �チレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポ� �塩化ビニリデン(PVDC)や,それらの材質に酸化� ��イ素や酸化アルミニウムを蒸着させたもの� ��、これら材質の組合せからなる多層フィル� ��からなるものなどを例示できる。これら包� ��材の形状、大きさなどは上記プラスチック� ��器を収容でき、その収容後に容器との間に� ��酸ガス含有ガスを封入できる充分な空間部� ��有することを前提として特に制限されるも� ��ではない。通常上記空間部は、上記容器内� ��液量の約0.1~0.8倍容積程度の大きさであるの が適当である。

 上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス� ��有ガス雰囲気とするためには、例えば炭酸� ��スと空気との混合ガスや炭酸ガスと窒素ガ� ��との混合ガスなどの炭酸ガス含有ガスを上� ��空間部に封入する方法を採用することがで� ��る。また、上記空間部に存在する酸素ガス� ��吸収してこれと等容積の炭酸ガスを放出す� ��、炭酸ガス発生型脱酸素剤を、上記空間部� ��封入する方法も同様に採用することができ� ��。この炭酸ガス発生型脱酸素剤としては、� ��えば三菱瓦斯科学株式会社製「エージレスG 」や、凸版印刷株式会社製の鮮度保持剤Cタ� �プなどを有利に利用することができる。

 上記構成の採用によれば、容器と包装材� ��の空間部に存在する炭酸ガスは、通気性プ� ��スチック容器の器壁を通過してA液に吸収さ れ、A液中の炭酸ガス分圧は該空間部の炭酸� �ス分圧と平衡に達し、該炭酸ガスがA液のpH� �整剤として作用する。

 本発明脳表血管出血抑制剤収容容器包装� ��は、好ましくは、更に容器と包装材との空� ��部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知して� ��の変化に応じて色調が変化するpHインジケ� �タ(ピンホール検知剤と呼ばれるものをも含� ��)を配置することができる。

 ここで、pHインジケータとは、上記空間� �の炭酸ガス濃度の変化に応じて色調を変化� �せるものであればよい。これは、例えば炭� �塩含有液とpH指示薬とを小容器に収容したも のなどを挙げることができる。それらの具体 例は、例えばWO97/48365号パンフレットなどに� �述されているとおりである。

 上記pHインジケータ内液に添加配合され� �pH指示薬は、インジケータ内液のpH変化を色� ��変化により指示できる各種の酸塩基指示薬� ��ら選択することができる。特に、該pH指示� �は、例えば包装体にピンホールが発生する� �どの不測の事故によって薬液から炭酸ガス� �発生して該薬液の有効性が損なわれるpH(製� �の日局規格上限値)に相当する空間部の平衡� ��酸ガス率における上記pHインジケータ内液� �pH域付近で、鋭敏に色調変化(変色)するもの� ��あるのが好ましい。一般に、薬液の有効性� ��損なわれるpHは、アルカリ域にあり(例えば7 %炭酸水素ナトリウム水溶液の規格上限値は� �日局XIIIではpH8.6であり、その炭酸ガス率は� �19%である)、これに比例するインジケータ内� ��のpHもアルカリ域(例えば0.28%炭酸水素ナト� �ウム水溶液のそれは7.0である)にあるため、� ��記pH指示薬は、かかる弱アルカリ域で色調� �化するものであるのが好ましい。

 更に好ましいpH指示薬の特性は、(1)変色� �が狭いこと、(2)発色強度が大きいこと、(3)� �色の方向が適切であること(目立たない色か� ��目立つ色へ)、(4)衛生性に優れること(物質� �体の安全性が高く、移行性がないこと)、(5)� ��定性がよく、長期に亘って初期の変色能を� ��持することなどである。本発明ではこれら� ��性質を具備するpH指示薬の利用が望ましい� �好ましいpH指示薬の具体例としては、例えば ニュートラルレッド、アウリン、フェノール レッド、o-クレゾールレッド、α-ナフトール� ��タレイン、m-クレゾールパープル、オレン� �I、フェノールフタレインなどを例示できる� ��これらの内でも、フェノールレッド(pH6.8~8.4 以上で黄色から赤色に変色)、o-クレゾールレ ッド(pH7.2~8.8以上で黄色から赤色に変色)、m-� �レゾールパープル(pH7.6~9.2以上で黄色から紫� ��に変色)などは好適である。

 上記pH指示薬の濃度は、色調変化が目視� �察しやすいものであればよく、例えばこれ� �上記インジケータ内液と共に封入される小� �器の大きさ(液体層の厚み)などに応じて、約 10~2000ppmの範囲から選択されるのが好ましい� �

 上記内液とpH指示薬とを封入した小容器� �、常法に従って製造することができ、その� �用いられる通気性プラスチック容器の材質� �、前述した脳内血管出血抑制剤を収容する� �器のそれと同等か、それ以上のガス透過性(� ��気性)を有するものであればよい。例えば上 記小容器は、縦型3方シール機、縦型ピロー� �装機、ロータリーパッカーなどを用いて、� �袋、充填、シールを連続して行う方法によ� �製造することができる。

 上記方法の利用の場合、特に小容器材質� ��、機械適性の点からラミネートフィルムで� ��るのが好ましく、特に出血抑制剤収容容器� ��してポリエチレン製のものが用いられる場� ��は、ポリプロピレン(外側)とポリエチレン(� ��側)とのラミネートフィルムやポリ-4-メチル -1-ペンテン(外側)とポリエチレン(内側)との� �ミネートフィルムであるのが好ましい。

 上記小容器の大きさと内液の容積につい� ��は、小容器に内液を封入した際に、内液の� ��が少ないとインジケータの液体層の厚みが� ��くなりすぎて、色調変化を目視判別し難く� ��る傾向があるので、この色調変化を容易に� ��視判別できるという特徴および出血抑制剤� ��容容器と包装材との大きさを勘案して、適� ��決定することができる。

 作成されるpHインジケータは、その長期� �存時に内液内で細菌が増殖して濁りが発生� �る場合がある。その防止乃至抑制のために� �高圧蒸気滅菌を行うこともできる。またこ� �に代えて、塩化ベンザルコニウム、グルコ� �酸クロルヘキシジンなどの殺菌剤、ナリジ� �ス酸、ノルフロキサシンなどの抗菌剤、パ� �オキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコ� �ルなどの保存剤などを適宜添加配合するこ� �もできる。

 該小容器の空間部への配置は、単に出血� ��制剤収容容器と該小容器とを一緒に包装材� ��て包装することにより行うことができる。� ��の配置位置は、該小容器が包装材による包� ��後にも外部から目視できる限り特に限定は� ��い。かくして、脳表血管出血抑制剤のpH変� �を目視判別できる改良された包装体を得る� �とができる。

 また、上記構成の出血抑制剤収容容器包� ��体において、pHインジケータとして、pH指示 薬、結合剤(増粘剤)及び溶媒を含む炭酸ガス� ��知用インキ組成物を用いてもよい。斯かる� ��ンキ組成物を用いて脳表血管出血抑制剤収� ��容器と包装材との空間部に炭酸ガス濃度検� ��のための指示部を設けることにより、炭酸� ��含有液とpH指示薬とを小容器に収容したpHイ ンジケータを用いる場合と同様に、出血抑制 剤のpH変化を目視判別することが可能となる� ��該インキ組成物は、例えば、該インキ組成� ��を塗布したプラスチックフィルムを空間部� ��配置する方法、包装材の内面に該インキ組� ��物を塗布する方法、脳表血管出血抑制剤収� ��容器の外面に該インキ組成物を塗布する方� ��などの各種の方法によって、炭酸ガス検知� ��ための指示部として利用できる。この様な� ��酸ガス検知用インキ組成物及び該組成物の� ��用方法の具体例は、WO01/44385号パンフレット などに詳述されている通りである。

 本発明において、脳表血管出血抑制剤の� ��器(容器各室)への充填、滅菌、包装材によ� �包装、空間部を炭酸ガス雰囲気とする手段� �どは、通常の注射液の製造方法において採� �されるそれらと同様であり、同様にして容� �に実施することができる。

 本発明の脳表血管出血抑制剤収容容器包� ��体の好ましい一実施態様は、添付図面(図1)� ��示す通りである。これは連通可能なシール� ��6で区画された二室を有する通気性プラスチ ック容器2と、該容器を包装したガスバリア� �包装材3とからなり、該容器と包装材との空� ��部4は炭酸ガスを含む雰囲気とされ、pHイン� ��ケータ5が配置されている。上記容器2の各� �には、混合後に本発明の脳表血管出血抑制� �の組成となる液剤1が封入されている。

 本発明包装体製品は、上記構成を採用す� ��ことによって、プラスチック製容器の利用� ��基づく破損しにくく大容量化が容易で、軽� ��化を図り得る利点;2室を有する容器とした� �とに基づく沈殿発生、着色などの問題を確� �に回避できる利点;およびガスバリア性包装� ��の利用と空間部を炭酸ガス雰囲気としたこ� ��に基づく、脳表血管出血抑制剤(重炭酸イオ ンを含む液)から発生する炭酸ガスの大気中� �の揮散防止や、これによって液pH値を一定値 に保持できる利点などが保証される。また、 前記したようなpHインジケータを配置した本� ��明の脳表血管出血抑制剤収容容器包装体で� ��、更に、長期保存時や包装材におけるピン� ��ール発生などのトラブルによる液pH変化お� �びこれに伴われる劣化を、容易に目視確認� �きる利点がある。更に、本発明包装体製品� �、上記いずれの場合も通常の操作で容易に� �造できる利点もある。

 また、本発明の脳表血管出血抑制剤は、� ��スバリア性が付与された素材からなる薬液� ��器に収納して用いてもよい。この様なガス� ��リア性が付与された素材からなる薬液容器� ��しては、ガスバリア性フィルムを含む多層� ��造のプラスチックフィルによって形成され� ��容器を挙げることができる。斯かる構造の� ��液容器としては、特開2002-234102号公報、特� �平5-8318号公報等に記載されているものを挙� �ることができる。例えば、内層と外層をそ� �ぞれガス透過性フィルムであるポリエチレ� �フィルムとポリプロピレンフィルムで構成� �、その層間にガスバリア性フィルムである� �チレンビニルアルコール共重合体(EVOH)を挟� �込んだ構造の多層フィルムからなる容器を� �いることができる。バリア性フィルムとし� �は、薬液を視認可能とするために透明フィ� �ムを用いることが好ましい。尚、ガスバリ� �性が付与された薬液収容容器は、連通可能� �少なくとも2室を有する容器であってもよい� ��

 また、ガスバリア性が付与された薬液収� ��容器のその他の例として、薬液容器を構成� ��るガス透過性プラスチックフィルムの両面� ��バリア性フィルムで被覆した構造の容器を� ��げることができる。この場合、ガス透過性� ��ラスチックフィルムからなる薬液容器が2室 からなる場合には、例えば、重炭酸イオンを 含む液(A液)を収容する室のみをガスバリア性 フィルムで被覆しても良い。バリア性フィル ムは、薬液を視認できるように透明フィルム であることが好ましい。この様な薬液容器は 、例えば、特開平11-276547号公報、特開2003-2674 51号公報、登録実用新案第3112358号公報等に記 載されている。

 また、本発明の脳表血管出血抑制剤をガ� ��バリア性が付与された薬液容器に収納する� ��合には、前述したpH指示薬、結合剤(増粘剤) 及び溶媒を含む炭酸ガス検知用インキ組成物 を用いて、該容器本体の口部に炭酸ガス濃度 検知のための指示部を設けてもよい。例えば 、ガスを透過する封止体によって該容器本体 の口部を封止すると共に、該封止体の外側を ガスバリア性の被覆体によって剥離可能に密 封し、該ガス透過性封止体と被覆体との間に ガス検知体を配設した構造とすることができ る。この様な構造とすることによって、該薬 液容器の密封性が損なわれたときに、これを 外部から容易に検知することができる。ガス 検知体の具体的な配設方法としては、例えば 、該ガス透過性封止体の外側に形成したガス バリア性被覆体の内面に上記インキ組成物を 塗布する方法、この方法でインキ組成物を塗 布した後、塗布面上に保護フィルムを貼る方 法等の方法を挙げることができる。この様な 口部に炭酸ガス検知のための指示部を設けた 薬液容器は、例えば、特開2005-349182号公報に� ��載されている通りである。

  (3) 本発明脳表血管出血抑制剤の� ��用
 本発明の脳表血管出血抑制剤は、頭蓋内手� ��時に、頭蓋内又は脳脊髄腔内を洗浄又は灌� ��する方法によって使用できる。例えば、前� ��した連通可能な少なくとも2室を有する通気 性プラスチック容器に収容された形態の本発 明出血抑制剤を用いる場合には、用時に、上 記2室を連通させて、両室内液を混合(または� ��釈)した後、実用に供することができる。

 具体的な使用態様の例としては、脳神経� ��科手術(穿頭・開頭手術)時に術野を洗浄す� �方法、神経内視鏡手術において灌流液とし� �使用する方法等によって、本発明の脳表血� �出血抑制剤を使用できる。この様な使用方� �によれば、本発明の出血抑制剤以外の薬液� �例えば、生理食塩水等を用いて洗浄乃至灌� �を行う場合と比較して、脳表血管からの出� �を顕著に抑制又は防止することができる。

 本発明の脳表血管出血抑制剤の使用量は� ��上記各手術における使用目的などに応じて� ��宜決定され、特に限定されるものではない� ��、通常、最大約4000mLを目安とされ、実際の� ��術時における医師の判断などにより増量さ� ��得る。その使用方法は、適用される手術の� ��式などにより適宜変更できる。例えば、ス� ��イトやシリンジなどを用いて術野などに直� ��滴下する方法;術野などの必要な箇所にスプ レーする(吹き付ける)方法;適当なチューブな どを利用して術野などの必要な箇所に一定の 速度で流す(灌流する)方法;ガーゼ等に浸して 、これを脳表などに載置して、その乾燥を防 止する方法;凝固装置やドリル使用時にこれ� �の器具から滴下する方法;などを適宜採用で� ��る。