Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14) Die Erfindung betrifft Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten : -D=E--N=C (NH2)- oder -C (NH2) =N- R1, R unabhängig voneinander H, A, OR6, N (R6) 2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON (R6)2, CIONR6Ar', COR7, COAr', S (O) nA R3 S02 (NR6)2, S (O)nA, CF3, COOR6, OA, CN, R4, R6 unabhängig voneinander H, A, OR6, N (R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON (R) 2, CONR6Ar', COR, COAr', S (O) nA R6 H, A, [C (R 2] nAr'oder [C (R7)2]nHet R7 H oder A W CONR6C(R6)2CONR6 [C (R6)2]1-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2]1-, -[C(R6)2]mCONR6 [C (R6)2]1- oder - OC (R6)2CONR6[C(R6)2]1- A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch- CH=CH-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N (R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2AR', COOR6,

CON (R6) 2, CONR6Ar', COR', COAr', S02NR6, S (O) nAr'oder S (O) nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl Ar'unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, oR7, N (R') 2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR, CON (R) 2, COR, S02NR oder S (0) nA sub- stituiertes Phenyl oder Naphthyl Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesät- tigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei-oder dreifach durch A, oR7, N (R7) 2, N02, CN, Hal, NR7COA, NR7SOA, COOR, CON (R) 2, COR, S02NR, S (O)"A und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I n 0,1 oder 2 m 1 oder 2 1 0 oder 1 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.

Die in der oben angegebenen Reste R6 solen dabei, sofern sie mehrmals in einer Verbindung vorkommen, unabhängig voneinander sein und jeweils einzeln jede der für R6 angegebene Bedeutung annehmen können.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho- late dieser Verbindungen.

Zur Bekämpfung von durch Verletzungen verursachten Blutungen besitzt der menschliche Organismus einen Mechanismus, durch den mit Hilfe von Blutgerinnseln ein schneller Wundverschluss erreicht wird. Blutgerinnsel bilden sich durch eine Serie von Zymogenaktivierungen. Im Verlauf dieser enzymatischen Kaskade katalysiert jeweils die aktivierte Form eines Fak- tors die Aktivierung des nächsten. Da dieser Prozeß katalytischer Natur ist,

genügen kleinste Mengen des auslösenden Faktors, um die Kaskade in Gang zu setzen. Durch die Vielzahl der Schritte wird eine große Verstär- kung erreicht, die eine schnelle Antwort auf die Verletzung gewährleistet.

Die plasmatische Gerinnung nach einer Gewebsläsion kann auf exogenem Weg durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase erfolgen. Die ent- sprechende Reaktionsfolge wird als extravaskuläres System (Extrinsik- System) bezeichnet und läuft innerhalb von Sekunden ab. Die Gerinnung kann auch auf endogenem Weg durch Thrombozythenzerfall ausgelöst werden. Diese Reaktionsfolge, die als intravaskuläres System bezeichnet wird, läuft innerhalb von Minuten ab. Beide Systeme münden in eine ab- schließende gemeinsame Folge von Schritten, die zur Bildung eines Fibringerinsels führen. Das intravaskuläre und das extravaskuläre System beeinflussen sich in vivo gegenseitig. Beide sind für den vollständigen Ab- lauf der Blutgerinnung notwendig.

So wichtig eine schnelle Blutgerinnung für den Verschluß von Verletzun- gen ist, ist es doch bei bestimmten Erkrankungen erforderlich, die Blutge- rinnung zu hemmen um z. B. die Bildung von Thromben in Gefäßen zu vermeiden. Dabei sollte möglichst gezielt und selektiv in die Blutgerin- nungskaskade eingegriffen werden um die Inhibierung möglichst genau steuern und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden zu können.

Faktor Xa ist eine Serinprotease der Blutgerinnungskaskade, welche durch Aktivierung des Faktors X gebildet wird. Diese Aktivierung erfolgt beim intravaskulären Weg durch den Faktor IXa, wobei diese Reaktion durch den antihämophilen Faktor (VN ! a) stimuliert wird. Durch den Faktor Xawird anschließend Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Das proteolytische Enzym Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich spontan zu geordneten faserförmigen Strukturen zusammenlagern, die man als Fi- brin bezeichnet. Das Gerinnsel, das durch die spontane Aggregation von Fibrinmonomeren entsteht, wird durch kovalente Quervernetzungen zwi- schen den Seitenketten verschiedener Moleküle in den Fibrinfasern stabi- lisiert. Dazu bilden sich zwischen spezifischem Glutamin und Lysin Seiten- ketten in einer Transamidierungsreaktion Peptidbindungen. Diese Quer- vernetzung wird durch ein Enzym katalysiert, das man als Faktor Xlila be- zeichnet.

Beim extravaskulären System erfolgt die Aktivierung des Faktors X durch den Gewebsfaktor sowie den Faktor VII.

Eine Inhibierung des Faktor Xa erlaubt einen gezielten Eingriff in die Blut- gerinnung, da hierbei keine anderen Prozesse beeinflußt werden. Dies ist vorteilhafter als beispielsweise eine Inhibierung von Thrombin, da Throm- bin nicht nur die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert, wie auch die Umwandlungen von Faktor Vlil in Vllla, Faktor V in Va sowie Faktor Xi in Xla, sondern beispielsweise auch Thrombozyten aktiviert. Es sind daher vielfältige Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Inhibitoren des Faktors Xa unternommen worden, die zur Entwicklung diverser Sub- stanzklassen geführt hat.

In der WO 99/11657 werden 1-Amino-7-isochinolinderivate beschrieben, die als Inhibitoren von Serinproteasen wirken. In der WO 99/11658 werden m-Benzamidinderivate beschrieben, welche als Serinprotease-Inhibitoren wirken. Weiterhin werden in der WO 99/10316 3-Amidinoanilinderivate be- schrieben, die als Inhibitoren des aktivierten Blutgerinnungsfaktors Xa wir- ken.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit wertvollen Eigen- schaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arz- neimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften für die Faktoren Xa und Vlla und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von throm- boembolischen Erkrankungen, wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Ar- teriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind im weiteren genannt :

2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1), 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (2), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-hexansaure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansaure- (2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (4), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansaure- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5), 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (6), 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-N-(2'-methansulfonyl-bipheny l-4-yl)-3- methyl-butyramid (7), 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-3-methyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-4-methyl-pentansaure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (1) 1, 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-2-phenyl-N- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (12), 2- (1-Amino-isochinolin-7-ylamino)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid (14), <BR> <BR> <BR> 2-(2-Amino-chinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl -biphenS-4- yl)-amid (21), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (81), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (82), <BR> <BR> <BR> 2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentans#ure-(2'-methansulfon yl-bipenyl- 4-yl)-amid (83), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (84), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-amid (85), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl- 2-ylmethyl)-amid (86),

2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (87), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansaure- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (88), <BR> <BR> <BR> 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansaure- (2'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(1-Amino-isochinolin-8-yuloxy)-pentans#ure-(3'-cyano-biphe nyl-4-yl)-amid (90).

Im weiteren sind besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei in den Tabellen jeweils eine verallgemeinerte Form der Gruppe der Verbindungen angegeben ist. Der in den Formel an- gegebene Rest R6 weist dabei die oben angegebene Bedeutung auf.

Weiter steht der Buchstabe A für die Gruppierung-0-oder-NH-und X steht für-CH3 oder-NH2.

Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist in Ta- belle I aufgeführt, wobei die Verbindungen jeweils von der allgemeinen Formel II erfaßt werden.

Tabelle 1 NH2 0 O=S=O N \ \ A N \ I O-I-O N N I //R II Nummer A R X ESI-MS 1 O-H-CH3 448 2 O-H-NH2 449 a 3 O *X~-CH3 504 4 0-CH3 490 5 O */\/-NH2 491 a 6 0-CH3 524 *< 7 0-CH3 490 b 8 O/-CH3 *r 9 O/-NH2 491 a 10 0/-NH2 *T 11 0-CH3 504 12 0/=\-NH2 525 a * ty 13 NH-CH3 14 NH *-CH3 15 NH/-CH3 *T

14 NH-CH3 537b 15 NH-CH3 * 16 NH-NH2 17 N H X-NH2 18 NH-NH2 19 NH-NH2 zu 20 NH-NH2 Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird von den Chinolin- derivaten der Formel III gebildet. Besonders bevorzugte Ausführungsfor- men sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2 zu I H T T T'' H X //R ici Nummer A R6 X ESI-MS 21 0-CH3 490 22 O *<-CH3 23 0-CH3 *__4

24 O-CH3 25 0-CH3 25 O * i -CH3 26 0-NH2 27 0-NH2 28 0/-NH2 *" 29 O-NH2 * 30 0-NH2 31 NH-CH3 32 NH *-CH3 33 NH-CH3 - 34 NH-CH3 35 NH-CH3 36 NH-NH2 37 NH *-NH2 38 NH-NH2 * 39 NH-NH2 * 40 NH-NH2

Eine weitere Gruppe bevorzugter Isochinolinderivate kann durch die For- mel IV dargestellt werden. Spezielle Verbindungen, die in diese Gruppe fallen, sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 3 NH2 O Rs N i \ \ H N IY\ zu %au x"o j V IV Nummer A R6 X ESI-MS 41 0-CH3 42 O *-CH3 43 0-CH3 44 O-CH3 L 45 0-CH3 46 0-NH2 47 0, X-NHs 48 0/-NH2 *"\ 49 O-NH2 *__o

50 *91-NH2 51 NH */X/-CH3 52 NH-CH3 53 NH-CH3 - 54 NH-CH3 * 55 NH */\¢)-CH3 56 NH-NH2 57 NH *-NH2 58 NH-NH2 - 59 NH-NH2 * 60 NH */<-NH2 Die entsprechenden Chinolinderivate der Formel V bilden eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind in Ta- belle 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4

O R6 H nu H 0 x\s\ s x \ 0 V Nummer A X ESI-MS 61 0-CH3 62 0-CH3 63 O-CH3 zu 64 O -CH3 zu 65 0-CH3 66 0-NH2 67 O * NH2 _ 68 0/-NHs 69 O-NH2 " 70 0-NH2 71 NH-CH3 72 NH-CH3

73 NH-CH3 *\ 74 NH-CH3 *\ 75 NH eX3-CH3 76 NH-NH2 77 NH *-NH2 78 NH-NH2 *\ 79 NH-NH2 "__o 80 NH *,'o-NH2 Schließlich wird noch eine bevorzugte Gruppe von den Isochinolinderiva- ten der Formel Vl gebildet. In Tabelle 5 sind bevorzugte Vertreter dieser Gruppe tabellarisch zusammengefaßt.

Tabelle 5 I HN I N H) C fuzz 6 Nummer R X ESI-MS 81-CH3 504 82-NH2 505 83 *w\/-CH3 490

84*-NHs491" Der Abstand zwischen dem Biphenylteil und dem Isochinolinteil läßt sich durch Einfügen von CH2-Gruppen vergrößern. Zwei Beispiele sind in den Tabellen 6 und 7 gezeigt.

Tabelle 6 j g f X I \ R / Vil 85 *'-CHs 504 5 */-CH3 504 Tabelle 7 I NH2 0//11% x /1 N//I O H \ \ 6 \ VIII Nummer R6 X ESI-MS 86 *~-CH3 504 Zur Variation der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich auch die Gruppe im Biphenylteil variieren. Beispiele sind in Tabelle 8 dar- gestellt. Die dort gezeigten Gruppen lassen sich auch mit den in den Ta- bellen 1 bis 6 gezeigten Substitutionsmustern kombinieren.

Tabelle 8

I Nu2 O N i/O N/Rs rpR N'N ex Nummer R R3 ESI-MS 87 *11--S02CH2CH3 504 88 *A/-OCH3 442 89 *w\/-CN 437 Das Substitutionsmuster im Biphenylteil ist nicht auf eine besondere Posi- tion festgelegt. Eine andere mögliche Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 if NH2 O R3 g ; 9H I ! 6 H R x Nummer R6 R3 ESI-MS I 90 *z\/|-CN 437 Die Verbindungen der oben gezeigten Formeln I bis X müssen nicht not- wendigerweise in optisch reiner Form vorliegen. Eine inhibierende Wirkung zeigen auch die Racemate. Bei den optisch reinen Formen können die R- und S-unterschiedlich stark hemmende Wirkung aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekanntem Ver- fahren herstellen. Einige beispielhafte Synthesewege werden im weiteren vorgestellt.

Ein erster Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Auf diesem Weg wur- de beispielsweise die Verbindung 4 hergestellt.

Br oII S2CO3 j N 31- //R// Acetonitril 201 202 203 HN 0 H2No °I°S \ 0 HCI/Dioxan 205 205 N OH DAPECI/HOBt/NMM Hydrochlorid 204 206 207 NU2 O Ethanolamin NH2 ° eJ N y O/ N \ O ; Sw > //Rs H 209 Schema 1 Die Synthese geht aus von 7-Hydroxyisochinolin 201, das unter Wirkung einer Base, wie Cs2CO3, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einem

geeigneten a-Bromcarbonsäureester 202 zum Isochinolinderivat 203 um- gesetzt wird. Aus der Esterfunktion des Isochinolinderivats 203 wird mit Hilfe von Säure die Carbonsäurefunktion freigesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in HCI/Dioxan durchgeführt werden. Man erhalt Verbindung 204 dann als Hydrochlorid. Zur Einführung der Biphenylgruppierung wird anschließend mit 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin 205 umgesetzt (DAPECI, tert.-Butanol, N-Methylmorpholin) unter Erhalt der Verbindung 206. Die Einführung der Aminogruppierung am Isochinolinring erfolgt nach einem Verfahren, das in der WO 98/57951 beschrieben ist. Zunächst wird der Stickstoff des Isochinolinrings mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert (207) und dann durch Umsetzung mit Pyridin und p- Toluolsulfonsäurechlorid das Pyridiniumsalz 208 dargestellt. In Ethanola- min wird schließlich der aktive Wirkstoff 209 erhalten.

Für die Herstellung der Verbindungen, welche eine Sulfamoylgruppe im Biphenylrest aufweisen folgt die Synthese zunächst der im Schema 1 dar- gestellten Synthese bis zum Hydrochlorid 204. Der weitere Verlauf der Synthese folgt der oben dargestellten Synthese analog, wobei jedoch ein anderer Biphenylbaustein verwendet wird. Die Synthese ist in Schema 2 zusammengefaßt.

215 Schema 2 Zunächst wird die Verbindung 204 mit einem geeignet geschützten Biphe- nyiderivat 210 zur Verbindung 211 umgesetzt. Wie bereits oben beschrie- ben, wird zur Einführung der Aminogruppe am Isochinolingerüst zunächst

der Stickstoff oxidiert (212) und dann weiter zum Pyridiniumsalz 213 um- gesetzt. In Ethanolamin wird dann die Aminogruppe freigesetzt (214). Als letzte Stufe der Synthese erfolgt die Abspaltung der tert-Butylschutzgruppe an der Sulfamoylgruppe durch Einwirkung von Säure (Trifluoressigsäu- re/Anisol) unter Erhalt des Wirkstoffs 215.

Ein weiterer Syntheseweg ist in Schema 3 gezeigt. Dieser Weg ermöglicht die Herstellung von 1,7-Diaminoisochinolinderivaten.

In einem ersten Schritt erfolgt eine Einführung der Carbonsäureesterfunk- tion durch Umsetzung von 7-Aminoisochinolin 216 mit dem a- Diazocarbonsäureester 217 unter Katalyse durch Rhodium (II) acetat in Toluol zur Verbindung 218. Die Synthese wurde analog B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1998,41,5020-5036 durchgeführt. Nach Spaltung des Esters 219 mit HCI/Dioxan wird die Carbonsäure 219 als Hydrochlorid er- halten. Wie bereits oben beschrieben, erfolgt anschließend die Einführung des Biphenylteils in das Molekül durch Umsetzung mit der Verbindung 205 (DAPECI/HOBt/NMM) zur Verbindung 220. Anschließend wird selektiv der dem Isochinolinteil benachbarte Stickstoff durch Umsetzung mit Trifluores- sigsäureanhydrid in Dichlormethan geschützt. Man erhält die Verbindung 221. Die Reaktion wird analog M. Pailer und W. J. Hübsch, Monatshefte für Chemie, 1966,97,1541-1553 durchgeführt. Es wird dann die Aminogrup- pe am Isochinolin eingeführt, indem zunächst mit MCPBA zur Verbindung 222 oxidiert wird. Dann wird die Aminogruppe durch Umsetzung mit p- Toluolsulfonylchlorid/Pyridin und anschließender Freisetzung mit Ethano- lamin eingeführt. Zum Schluß wird die Trifluoracetylgruppe mit HCI/Isopropanol abgespalten. Man erhält den Wirkstoff 223.

x HCI 223 Schema 3 Die oben angegebenen Reaktionsschemata können vom Fachmann ohne weiteres variiert werden. Beispielsweise können zum Schutz der Ester-o- der Aminfunktion auch andere geeignete Schutzgruppen eingesetzt wer- den. Sofern racemische Gemische bei den Reaktionen erhalten werden, können aus diesen auf die übliche Weise durch Umsetzung mit einem op- tisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden, die dann nach

üblichen Verfahren aufgetrennt werden. Vorteilhaft ist auch eine chroma- tographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder an- dere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte, chiral deriva- tisierte Methacrylatpolymere).

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemi- schem Weg. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenen- falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor- zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio- nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte- nen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmoti-

schen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkankungen wie Thrombose, myokardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angi- plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von verschiedenen Fakto- ren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 2- (, Isochinolin-7-yloxv)-pentansäure-tert-butylester Eine Lösung von 1.00 g (6.89 mmol) 7-Hydroxyisochinolin und 1.63 g (6.89 mmol) 2-Brompentansaure-tert-butylester in 40 ml Acetonitril wird mit 2.25 g (6.89 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft : 2- (Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-tert-butylester als farbloser Feststoff ; ESI-MS 302.

2-Isochinolin-7-vloxy)-pentansäure Hvdrochlorid

Eine Lösung von 1.80 g (5.97 mmol) 2- (Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-tert-butylester in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert : 2- (Isochinolin-7-yloxy)-pentansaure Hydrochlorid als farbloser Feststoff ; ESI-MS 246. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2- (Isochinolin-7-yloxv)-pentansaure- (2'-methansulfonvl-biphenyl-4vyl)- amid Eine Lösung von 94.7 mg (0.386 mmol) 2- (Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure Hydrochlorid, 95.5 mg (0.386 mmol) 2'-Methansulfonyl- biphenyl-4-ylamin, 74.0 mg (0.386 mmol) N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 52.1 mg (0.386 mmol) 1- Hydroxybenztriazol (HOBt) in 1 ml DMF wird mit 80. 1 mg (0.800 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Nieder- schlag abfiltriert : 2- (Isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff ; ESI-MS 475. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2- (2-Oxv-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- (2'-methansulfonvl-biphenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> 4-yl)-amid Eine Lösung von 128 mg (0.270mmol) 2- (Isochinolin-7-yloxy)- pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml Aceton wird mit 81.4 mg (0.330 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird ein- geengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird einge- dampft : 2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfony l- biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff ; ESI-MS 491.

1-[7-[1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy ]-isochinolin- 1-vli-pyridinium Toluol-4-sulfonat Eine Lösung von 130 mg (0.265 mmol) 2- (2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 ml Pyridin wird

mit 76 mg (0.40 mmol) 4-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert : 1- {7- <BR> <BR> <BR> [1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]-isochi nolin-1-yl}- pyridinium Toluol-4-sulfonat als rötlicher Feststoff ; ESI-MS 552.

2-(1-Amino-isohinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansul fonyl- biphenvl-4-yl)-amid (4) Das so erhaltene rohe 1-f7- [l- (2'-Methansulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin-1-yl}-pyridinium Toluol-4-sulfonat wird in 10 ml Ethanolamin gelöst und 42 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Nieder- schlag abfiltriert : 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (4) als gelblicher Feststoff ; ESI-MS 490.

Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxv)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-b iphenyl-4- yl)-amid Trifluoracetat (5) Eine Lösung von 150 mg (0.274 mmol) 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure- (2'-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 g Trifluores- sigsäure wird mit 1.0 g Anisol versetzt und 18 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rück- stand in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert : 2- <BR> <BR> <BR> (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-bip henyl-4-yl)- amid Trifluoracetat (5) als gelblicher Feststoff ; ESI-MS 491.