说 明 书 胺基丙二醇类衍生物、 其制备方法和其药物组合物与用途 技术领域

本发明涉及一类新的免疫调节剂， 其制备方法， 含有它们的药物组合物， 及 其作为药物， 尤其作为预防和治疗由 T淋巴细胞介导的疾病的免疫调节药物的用 途， 属于医药技术领域。 背景技术

机体的免疫反应是抗体排除外来物质如细菌， 病毒和移植物等的重要防御机 制， 也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制 。 通过影响机体免疫功能， 达 到预防和治疗疾病的手段称为免疫治疗或免疫 疗法。

免疫调节是指在免疫反应中， 各种免疫细胞及其亚群间， 细胞与各种细胞因 子间存在着的刺激与抑制， 或正相与负相两方面作用构成的相互制约的调 节网络， 完成对抗原的识别与反应。

免疫调节剂是指作用于免疫反应的不同环节， 发挥其调节作用， 使机体的免 疫反应处于所需要的范围之内， 达到预防或治疗疾病的目的。 用药物促进低下的 免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低， 达到防治目的， 称免疫增强治疗。 用药 物抑制与免疫有关细胞的增殖和功能， 减低机体免疫反应的疗法， 称为免疫抑制 治疗。 所使用的药物分别称为免疫增强剂和免疫抑制 剂， 总称免疫调节剂。

免疫抑制剂在临床上主要用于器官移植后的排 斥反应以及自身免疫病。 但是， 目前临床使用的免疫抑制剂也有较多的不良反 应。

糖皮质激素的副作用为股骨头坏死、 白内障、 浮肿、 妇女多毛症、 高血糖、 高血脂、 高血压、 伤口治愈不良、 肌病、 骨质疏松、 消化性溃疡、 人格改变及肥 胖； 环孢菌素的副作用为腹泻、 牙龈增生、 头痛、 溶血性尿毒性综合征、 妇女多 毛症、 高血钾、 高血脂、 高血压、 高尿酸、 低血镁、 恶心、 肾毒性、 胰腺炎、 麻 痹、 搔痒、 震颤及静脉血栓； 他克莫司的副作用为心脏肥大、 低胆固醇、 腹泻、 头痛、 高血糖、 高血钾、 高血压、 低血镁、 肾毒性、 神经毒性、 恶心、 搔痒及震 颤； 硫唑嘌呤的副作用为癌症、 肝毒性、 白细胞减少症、 恶心、 胰腺炎及呕吐； 麦考酚酸酯的副作用为腹泻、 浮肿、 头痛、 高血压、 骨髓抑制、 恶心、 肾毒性及 震颤； 雷帕米星的副作用为口腔溃疡、 关节痛、 深静脉血栓、 水肿、 头痛、 高血 脂、 高血压、 间质性肺疾病及凡科尼综合征 （全血细胞减少症） 等。

综上所述， 研究开发高效低毒副作用的免疫调节药物是十 分必要的。

1990 年， 日本的 Fujita等人从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离 得到化合 物 ISP-I , 发现此分子具有较高的免疫抑制活性。 化合物 ISP-I 曾经作为抗真菌剂 albomyces禾口 sterilia的培养基中分离得到， 分别称为 Myriocin和 Thermozymocidin。 大鼠异源淋巴腺效应引发的淋巴细胞增殖 实验（MLR)和大鼠体内同源效应细胞毒素 T淋巴细胞的产生实验（CTL)表明， ISP-I 的活性比环孢菌素高 10-100倍。

在对 ISP— I 的结构改造的研究中， Fujita等人又发现 FTY720具有比较理想的 免疫抑制活性， 目前已有很多 FTY720的衍生物在文献中被报道， 文献见 Tetsuro Fujita等人， 生物有机与药物化学快报 （Bioorganic & Medicinal Chemistry

Letters) , 5, 847 (1995)； Tetsuro Fujita等人， 生物有机与药物化学快报（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 5， 1857 (1995)； Ryoji Hirose等人， 生物有机与药物 化学†夬艮 （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 6, 2647 (1996)； Masatoshi Kiuchi等人，生物有机与药物化学快报（Bioorgani c & Medicinal Chemistry Letters) , 8, 101 (1998)； Tetsuro Fujita等人， 药物化学杂志 ( J. Med. Chem.) , 39, 4451 (1996)； Masatoshi Kiuchi等人， 药物化学杂志 （J. Med. Chem.) , 43, 2946 (2000)。 但是所有 上述文献报道的 FTY720 衍生物均不同于本发明中所涉及的化合物。 发明内容

本发明经过长期研究已发现后面详述的新的 FTY720衍生物具有优良的免疫调 节活性， 特别是在免疫抑制活性方面表现出优良的药用 性质。 本发明在以上发现 的基础上得以完成。

本发明一个方面提供了优良疗效且毒性低的免 疫调节剂， 如通式 （I ) 化合物 及其立体异构体。

本发明再一个方面涉及的是药物组合物， 其中包括作为活性成分的通式 （I ) 化合物和 /或其立体异构体。

本发明再一方面涉及的是通式 （I ) 化合物或含有它的药物组合物在预防和 / 或治疗免疫调节方面的用途。

本发明再一方面涉及的是预防和 /或治疗免疫系统疾病的方法， 其包括将通式 ( I ) 化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和 /或治疗的宿主。 本发明涉及的化合物是如通式 （I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

R选自氢、 C1-6烷基、 C1-6 酰基、 磺酸酯基、 -P(=OXOR'XOR"),其中 OR' 和 OR"相同或者不同， R'和 R"独立的选自氢、 C1-6烷基、 C1-6酰基；

R ¹ 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基；

R ² 选自氢、 取代或非取代的 C1-8烷氧酰基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基；

R ³ 选自氢或羟基；

M选自 0至 4的整数；

R ⁴ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷胺基， C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双 烷氨基、 C1-6浣氧 C1-6浣基、 C1-6的酰基、， C1-6酰氧基， C1-6酰胺基， C1-6 卤代烷基， C2-6的烯烃；

X选自氧原子、 硫原子或单键， 当 X为单键时表示苯基和苯基直接相连； 当 X选自氧原子、 硫原子时； Y选自 C0-8的烷基、 C1-8的烷氧基， C2-8烯 烃、 五元或六元的芳基、 芳杂环所述芳杂环为五元环， 六元环， 并且可以含有 1 个， 2个或者 3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，� �述的杂原子选自 N， 0， S; 当 Y选自 CO的烷基时， 表示 Y缺失， 即 Z直接和苯环相连；

当 X选自单键时； Y选自五元或六元的芳基、 芳杂环所述芳杂环为五元环， 六元环，并且可以含有 1个， 2个或者 3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同， 所述的杂原子选自 N，0，S; 当 Y选自 CO的烷基时， 表示 X缺失， 即 Y直接和苯环 相连；

羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、氰基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基， C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨 基、 C1-6浣氧 C1-6浣基、 C1-6的酰基、， C1-6酰氧基， C1-6酰胺基， C1-6卤代 浣基， C2-6的烯烃。

优选的五元芳基选自

优选的六元芳基选自 优选的含有 1-4个选自 N， 0或 S的杂原子的五元杂环基选自

Ν、

V ι Ν、

II

Ν-Ν 优选的含有 1-4个选自 Ν， Ο或 S的杂原子的六元杂环基选自 〇、 〇 N\

CH ₂ I

更优选的杂环选自 优选的式 （i) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不限定于，

(IA) 所示的化合物

IA

R选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基、 磺酸酯基、 -P(=OXOR'XOR"),其中 OR' 和 OR"相同或者不同， R'和 R"独立的选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基；

R ¹ 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基；

R ² 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷氧酰基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基；

R ³ 选自氢或羟基；

M选自 1至 3的整数；

R ⁴ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基， C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 烷氨基、 C1-4浣氧 C1-4浣基、 C1-4的酰基、， C1-4酰氧基， C1-4酰胺基， C1-4 卤代烷基， C2-4的烯烃；

X选自氧原子、 硫原子

C环选自

N-N

R ⁶ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 浣氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤 代烷基或 C2-4的烯烃。 优选的式 （I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不限定于， (IB) 所示的化合物

IB

R选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基、 磺酸酯基、 -P(=OXOR'XOR"),其中 OR' 和 OR"相同或者不同， R'和 R"独立的选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基；

R ¹ 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基；

R ² 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷氧酰基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基；

R ³ 选自氢或羟基；

m为 1至 3的整数；

R ⁴ 为氢， 卤素， 羟基， C1-4烷基， C1-4烷氧基， C1-4酰基， C1-4酰氧基， C1-4烷硫基， 氨基， C1-4烷氨基、 其中包括单烷氨基和双烷氨基， C1-4酰胺基， C1-4卤代烷基， 巯基， C1-4的烷硫基， C2-4的烯烃；

X选自氧原子、 硫原子；

R ⁵ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 浣氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤 代烷基或 C2-4的烯烃。 优选的式 （I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不限定于， (IC) 所示的化合物

IC

R选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基、 磺酸酯基、 -P(=OXOR'XOR"),其中 OR' 和 OR"相同或者不同， R'和 R"独立的选自氢、 C1-4烷基、 C1-4酰基；

R ¹ 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基；

R ² 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷氧酰基， 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基；

R ³ 选自氢或羟基； m为 1至 3的整数；

R ⁴ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 浣氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤 代烷基或 C2-4的烯烃。

,N、

，

N

R ⁶ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 浣氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤 代烷基或 C2-4的烯烃。 优选的式 （IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯 ， 包括但不限定于， 所下所示的化合物

R ³ 选自氢或羟基；

X选自氧或硫

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 氨基甲酰基、 卤素、硝基、氰基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4 烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4 酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤代烷基或 C2-4的烯烃。 进一步优选的式 （IA) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 限定于， 所下所示的化合物

基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环 丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 丁烯基。 进一步优选的式 （IA) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 ， 所下所示的化合物

R ⁶⁶ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 氟、 氯、 溴、 硝 基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲 氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫 基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔 丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰 胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 丁烯基。 进一步优选的式 （IA) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 基、 氨基甲酰基、 氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环 丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 丁烯基。 进一步优选的式 （IA) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 限定于， 所下所示的化合物

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 基、 氨基甲酰基、 氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环 丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 丁烯基。 优选的式 （IB) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不限定于， 所下所示的化合物

R ³ 选自氢或羟基；

R ⁵ 选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲酰基、 卤素、 硝基、 氰 基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双 烷氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1-4卤 代烷基或 C2-4的烯烃。 进一步优选的式 （IB) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 限定于， 所下所示的化合物

R ⁵¹ 、 R ⁵² 、 R ⁵³ 和 R ⁵⁴ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧基、 氨基甲 酰基、 氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫基、 正丁硫 基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环丙胺基、 正 丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 丁烯基。 优选的式 （IC) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不限定于， 所下所示的化合物

R ³ 选自氢或羟基；

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 基、氨基甲酰基、 卤素、硝基、氰基、 C1-4院基、 C1-4垸氧基、 C1-4垸硫基、 C1-4 院氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、 C1-4烷氧 C1-4烷基、 C1-4的酰基、 C1-4 酰氧基、 C1-4酰胺基、 C1- 4卤代烷基或 C2-4的烯烃。 进一步优选的式 （IC ) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 限定于， 所下所示的化合物

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 基、 氨基甲酰基、 氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环 丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 丁烯基。 进一步优选的式 （ic ) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯， 包括但不 限定于， 所下所示的化合物

R ⁶¹ 、 R ⁶² 、 R ⁶³ 、 R ⁶⁴ 、 R ⁶⁵ 和 R ⁶⁶ 独立的选自氢、 羟基、 巯基、 氨基、 醛基、 羧 基、 氨基甲酰基、 氟、 氯、 溴、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 环丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 甲胺基、 乙胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 环 丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 环丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 叔丁酰基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 环丙酰胺基、 正丁酰胺基、 异丁酰胺基、 叔丁酰胺基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 丁烯基。 在本发明中， 术语 "烷基"是指含 1个或多个碳原子的直链或支链烷基， 例如 甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 异戊基， 新戊基， 仲戊基， 己基， 异己基， 仲己基， 庚基， 辛基， 壬基， 癸基等。

在本发明中， 术语 "烃基"是指不含或者含 1个或多个双键或叁键的烷基。 所 述烷基如上定义。 最优选的化合物选自

化合物编号 955 化合物编号 963

本发明同时涉及通式 （1 ) 化合物制药学上可接受的盐的形式， 和 /或溶剂化 物。

通式 （1 ) 化合物盐的例子包括无机酸盐， 例如盐酸盐， 氢溴酸盐， 硫酸盐和 磷酸盐， 以及有机酸盐， 例如醋酸盐， 反丁烯二酸盐， 马来酸盐， 苯甲酸盐， 枸 橼酸盐， 琥珀酸盐， 苹果酸盐， 甲磺酸盐， 苯磺酸盐和酒石酸盐。 当通式 （1 ) 化 合物以盐的形式应用时， 倾向于这些制药学上可以接受的盐。 本发明也包括通式 I 化合物或其盐的水合物和溶剂化物。

根据本发明， 同时 （I ) 化合物可以以异构体的形式存在， 而且通常所述的本 发明 "化合物"包括该化合物的异构体。

通式 （I ) 化合物可以存在双键的顺反异构， 不对称中心具有 S构型或 R构型， 本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或 多种异构体的混合物。 如果存在顺 / 反异构体， 本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式 的混合物， 如果需要单 一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择 合成制备。

本发明的化合物可以通过以下方法制备 （如方法 A原理图所示）， 例如方法 A

A-1 : R ³ =0H

A-VI

步骤 1为傅克酰化反应。 通式 （A-III) 化合物可以通过通式 （A- I )化合物与 通式 （Α- Π ) 反应物在任何合适的溶剂中 （例如二氯甲烷， 二硫化碳） 在 Lewis酸 催化下制备。 反应所需的 Lewis为任何合适的酸， 优选的 Lewis选自三氯化铝。

步骤 2为縮合反应。 通式 （A-IV) 化合物可以通过通式 （A-III)化合物与乙酰 胺基丙二酸二乙酯在任何合适的溶剂中 （例如乙醇， 四氢呋喃） 反应制备。 反应 所需的碱为任何合适的碱， 优选的碱选自醇钠， 钠氢。

步骤 3为还原反应。 通式 （A-V ) 化合物可以通过通式 （A-IV)化合物在任何 合适的溶剂中 （例如乙醇， 水） 在还原剂的作用下制备。 所需优选的还原剂选自 金属还原剂， 优选金属还原剂选自四氢铝锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 或者二硼烷。

步骤 4为水解反应。 通式 （A-VI) 化合物可以通过通式 （A-V ) 化合物在任 何合适的溶剂中 （例如甲醇， 乙醇） 水解制备。 此反应可以为酸催化或者碱催化 的水解反应。 反应所需的酸和碱为有机合成反应中常用的酸 和碱。

A-2: R ³ =H的合成路线

A-VI 11 步骤 5为还原反应。 通式 （Α-νΠ) 化合物可以通过通式 （A-VI) 化合物在任意合 适的溶剂中 （例如二氯甲烷） 于任何合适的催化剂中还原的作用下制备。 反应所 需的还原剂， 例如三乙基硅烷。 反应所需的催化剂可以为 Lewis 酸例如四氯化钛 等。

步骤 6 为还原反应。反应条件同步骤 3。通式（A-V 化合物可以通过通式（A-VD) 化合物在任何合适的溶剂中 （例如乙醇， 水） 在还原剂的作用下制备。 步骤 7为水解反应。反应条件同步骤 4。通式（A-IX)化合物可以通过通式（A-VD) 化合物在任何合适的溶剂中 （例如甲醇， 乙醇） 水解制备。

A-3: 羟基酯化的合成路线

步骤 8为酰化反应。通式（A- X )化合物可以通过通式（A-IX )化合物与 Cbz-Cl 在任何合适的溶剂中 （例如乙酸乙酯， 水） 在碱的催化下制备。 反应所需的碱为 任何合适的碱， 例如碳酸氢钠， 氢氧化钠， 氢氧化钾等。

步骤 9为酯化反应。通式 (A-XI)化合物可以通过通式（A- X )化合物与醋酐或 者乙酰氯在任何合适的溶剂中在碱的催化下制 备。 反应所需的碱为任何合适的碱， 例如三乙胺， 吡啶等。

步骤 10 为还原反应。 通式 （A-X 化合物可以通过通式 （A-XI)化合物在任 何合适的溶剂中 （例如甲醇， 乙醇等） 在催化剂的作用下氢化制备。 反应所需的 催化剂为任何合适的氢化还原催化剂， 例如钯碳。

A-XIII

步骤 11为酯化反应。 通式 （Α-ΧΙΠ) 化合物可以通过通式 （A- X ) 化合物与 磷酸化试剂 TBPP在任何合适的溶剂中 （例如二氯甲烷） 在催化剂的作用下制备。 反应所需的催化剂为任何合适的催化剂， 例如氧化银， Hex ₄ NI等。

步骤 12为还原反应。 反应条件同步骤 10。 通式 （A-XIV)化合物可以通过通 式 （Α-ΧΠΙ)化合物在任何合适的溶剂中 （例如甲醇， 乙醇等）在催化剂的作用下 氢化制备。 反应所需的催化剂为任何合适的氢化还原催化 剂， 例如钯碳。 在以上反应原理图中， Z ¹ , Z ² 为有机合成化学中常用的离去基团， 可以相同或 者不同， 例如分别为卤素原子 （如氯， 溴， 碘等） 。 Ac为乙酰基， Et为乙基。 其 他的符号如前述定义。

本发明的化合物也可以通过以下方法制备 （如方法 B原理图所示）， 例如方法

B-V I B-VI I

B-VI II

在以上反应原理图中， Z ¹ , Z ² 为有机合成化学中常用的离去基团， 可以相同或 者不同， 例如分别为卤素原子 （如氯， 溴， 碘等） 。 Ac为乙酰基， Et为乙基。 其 他的符号如前述定义。

步骤 1为傅克酰化反应。 通式 （B-III) 化合物可以通过通式 （B- I ) 化合物与 通式 （Β- Π ) 反应物在任何合适的溶剂中 （例如二氯甲烷， 二硫化碳） 在 Lewis酸 催化下制备。 反应所需的 Lewis酸为任何合适的酸， 例如三氯化铝。 步骤 2为縮合反应。 通式 （B-IV ) 化合物可以通过通式 （B-III) 化合物与乙酰 胺基丙二酸二乙酯在任何合适的溶剂中 （例如乙醇， 四氢呋喃） 反应制备。 反应 所需的碱为任何合适的碱， 例如醇钠， 钠氢。

步骤 3为还原反应。 通式 （B- V ) 化合物可以通过通式 （B-IV ) 化合物在任何 合适的溶剂中 （例如乙醇， 二氯甲烷） 在还原剂的作用下制备。 反应所需的还原 剂包括， 例如金属还原剂： 钯碳， 四氢铝锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 或者二硼烷， 三乙基硅烷。 反应所需的合适的酸， 例如高氯酸， 盐酸以及 Lewis酸， 例如四氯化 钛。

步骤 4为傅克反应和縮合反应。 通式 （B-VI) 化合物可以通过通式 （B-V ) 化 合物先经过傅克反应然后经过縮合反应制备。 傅克反应在任何合适的溶剂中 （例 如二氯甲烷， 二硫化碳）在 Lewis酸催化下制备。 反应所需的 Lewis酸为任何合适的 酸， 例如三氯化铝。 縮合反应可以在任何合适的溶剂， 合适的酸碱以及合适的催 化剂作用下完成。

步骤 5为还原反应。 通式 （B-VD) 化合物可以通过通式 （B-VI) 化合物在任何 合适的溶剂中 （例如乙醇， 水） 在还原剂的作用下制备。 反应所需的还原剂包括， 例如金属还原剂： 四氢铝锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 或者二硼烷。

步骤 6为水解反应。 通式 （B-V 化合物可以通过通式 （B-VD) 化合物在任何 合适的溶剂中 （例如甲醇， 乙醇） 水解制备。 此反应可以为酸催化或者碱催化的 水解反应。 反应所需的酸和碱为有机合成反应中常用的酸 和碱。 本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活 性成份的药物组合物。该药物组 合物可根据本领域公知的方法制备。 可通过将本发明化合物与一种或多种药学上 可接受的固体或液体赋形剂和 /或辅剂结合， 制成适于人或动物使用的任何剂型。 本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位 剂量形式给药，给药途径可为肠 道或非肠道， 如口服、 静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 鼻腔、 口腔粘膜、 眼、 肺和呼吸道、 皮肤、 阴道、 直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体 剂型。液体剂型可以是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、 乳剂 （包括 o/w型、 w/o型和复乳）、 混悬剂、 注射剂 （包 括水针剂、 粉针剂和输液）、 滴眼剂、 滴鼻剂、 洗剂和搽剂等； 固体剂型可以是片 剂 （包括普通片、 肠溶片、 含片、 分散片、 咀嚼片、 泡腾片、 口腔崩解片）、 胶囊 剂 （包括硬胶囊、 软胶囊、 肠溶胶囊）、 颗粒剂、 散剂、 微丸、 滴丸、 栓剂、 膜剂、 贴片、 气 （粉） 雾剂、 喷雾剂等； 半固体剂型可以是软膏剂、 凝胶剂、 糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、 也制成是缓释制剂、控释制剂、 靶向制剂及 各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包 括稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂。 稀释剂可以是淀粉、 糊 精、 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素、 硫酸钙、 磷 酸氢钙、 碳酸钙等； 湿润剂可以是水、 乙醇、 异丙醇等； 粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 微晶纤维素、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤 维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等； 崩解剂可以是干淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙 基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢 钠与枸橼酸、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠等； 润滑剂和助流剂 可以是滑石粉、 二氧化硅、 硬脂酸盐、 酒石酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片， 或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂， 可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、 助流 剂混合， 将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。 也可将有效成分本发明化合物先 与稀释剂、 黏合剂、 崩解剂制成颗粒或微丸， 再置于硬胶囊或软胶囊中。 用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 助流剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂， 可以用水、 乙醇、 异丙醇、 丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂 、 助溶剂、 PH调剂剂、 渗透压调节 剂。 增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、 卵磷脂、 羟丙基 _ β -环糊精等； PH调剂剂 可以是磷酸盐、 醋酸盐、 盐酸、 氢氧化钠等； 渗透压调节剂可以是氯化钠、 甘露 醇、 葡萄糖、 磷酸盐、 醋酸盐等。 如制备冻干粉针剂， 还可加入甘露醇、 葡萄糖 等作为支撑剂。

此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂或其 它添加剂。 为达到用药目的， 增强治疗效果， 本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要 预防或治疗疾病的性质和严重 程度， 患者或动物的个体情况， 给药途径和剂型等可以有大范围的变化。 一般来 讲， 本发明化合物的每天的合适剂量范围为 0. 001-150mg/K _g 体重， 优选为 0. l-100mg/Kg体重， 更优选为 l-60mg/Kg体重， 最优选为 2_30mg/K _g 体重。 上述 剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给 药， 这取决于医生的临床经验以及 包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用， 或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作 用时， 应根据实际情况调整它 的剂量。

具体实施方式

实施例 1

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- (2-乙基咪唑） 苯氧基） 苯基） 乙基] -1， -丙二醇盐酸盐的制备

( 1-1 ) 4- -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 （0°C )， 将原料二苯醚 （20 g， 117.5 mmol) 溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰氯（13.3 g， 117.5 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ ( 16.5 g, 123.4 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 4 h，点板发现原料点 消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合 并有机层， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得粗品淡黄色油状物 27 g， 产物未经分离直接投下一步。

( 1-2) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4-苯氧基) 苯基） -2-氧-乙基] -1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

室温， 将 NaH (4.5 g,131 mmol) 加入到 300 mL干燥的 THF中， 30min后， 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 （29.7 g， 137 mmol), 继续搅拌 5 h， 滴加原料 4-苯氧 基 _a-氯代苯乙酮 （27 g，109 mmol) 的 THF溶液， 加热回流 12 h， 减压蒸出溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层 析分离纯化得无色糖浆状物 30 go

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.40 (t， J = 8.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (t， / = 7.5 Hz, 1H， lArH) 7.10 (brs, 1H， NH) 7.06 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.22 (s， 2H, CH ₂ ) 1.97 (s， 3H, CH ₃ ) 1.23 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 428 (M+H ⁺ ) 450 (M+Na+) (1-3) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4-苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二酸二乙酯的

室温， N ₂ 保护下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基） 苯基） -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（ 10.2 g， 23.9 mmol)溶于 38mL CH ₂ C1 ₂ 中滴加到 Et ₃ SiH (10.5 g， 90.7 mmol) 的 100 mL CH ₂ C1 ₂ 溶液中， 用针管吸取 TiCl ₄ (17.2 g， 90.7 mmol) 滴加到反应液中， 继续搅拌过夜， 倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水 层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 产物未经分离纯化直接投下一步。

(1-4) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (4-氯乙酰基）苯氧基) 苯基） 乙基] - 1， 3_丙 二 二乙酯的制备

冰浴冷却下（0°C)，将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基）苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 （ 15.5 g， 37.5 mmol) 溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰 氯 （4.7 g， 41.2 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (25 g, 188 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部 加入后， 自然升至室温继续搅拌 5h，点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸 中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得目标产物 4.1 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d,/= 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 4.65 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.28-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd, / = 11.4 Hz, 7.2Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.50 (dd, / = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.04 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t， /= 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 490 (M+H+) 512 (M+Na+)

(1-5) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基）苯基） 乙基] - 1，

3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-氯乙酰基）苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（1.2 g， 2.4 mmol)溶于 12 mL乙腈中，加入丙酸（0.41 g, 5.5 mmol) 和三乙胺 （0.51 g， 5.1 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提 取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.1 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, / = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.27-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd， / = 10.8 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.56-2.46 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.29-1.19 (m， 9H， 3CH ₃ )

ESI(m/z) 528 (M+H+) 550 (M+Na+)

( 1-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-乙基咪唑） 苯氧基） 苯基） 乙基] _1， 3- 丙二酸二乙酯的制备

室温， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- (4-乙酰甲基丙酸酯）苯氧基）苯基) 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.0 g， 1.9 mmol)溶于 20mL二甲苯中，加入乙酰胺 (0.29 g， 3.8 mmol), 加热回流 3天， 停止反应， 硅胶柱层析分离纯化的淡黄色油状物 0.2 g。 ^l HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) 57.63 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.13 (s， 1H, lArH) 7.09 (d， J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.91 (d， / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 4.23-4.18 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.69 (dd， J = 9.0 Hz, 6.6 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.46 (dd， J = 8.4 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.01 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.32 (t， / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) ESI(m/z) 508 (M+H ⁺ )

( 1-7) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- (2-乙基咪唑） 苯氧基） 苯基） 乙基] _1， 3- 丙二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-乙基咪唑） 苯氧基） 苯 基） 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.18 g， 0.36 mmol)溶于 3 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ ( 0.64 g， 2.8 mmol)溶于 0.64mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ ( 0.07 g, 1.8 mmol) 的 10%NaOH水溶液 0.5 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 产物未经 分离纯化直接投下一步。

( 1-8) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-乙基咪唑)苯氧基）苯基） 乙基] - 1， 3_丙二醇 盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- (2-乙基咪唑） 苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3-丙二醇溶于 10 mL甲醇中，加入固体 NaOH ( 0.015 g， 0.36 mmol),加热回流 6 h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液浓縮， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 硅胶柱层析分离 纯化得淡黄色固体 0.1 go

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.62 (s， 1H, lArH) 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 3.64 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.99 (q， J = 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.66-2.60 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.94-1.88 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.37 (t， / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 160.39, 155.90， 150.90， 138.61, 134.17, 130.98, 128.36,

122.72, 120.88, 119.61, 114.77, 62.49, 62.05, 34.71, 29.42, 20.40, 11.89

ESI (m/z) 382 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₈ N ₃ 0 ₃ (M+H+) 382.2125, found

382.2120 实施例 2

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基吡咯） 苯氧基） 苯基） 乙基] -1， -丙二醇盐酸盐的制备

(2-1 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4-苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二酸二乙酯的 上

(2-2) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- ( 1,4-戊二酮) 苯氧基） 苯基） 乙基] - 1， 3_丙 二 二乙酯的制备

冰浴冷却下（0°C )，将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基）苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（6.0 g， 14.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入乙酰丙酰 氯 （ 1.9 g， 15.2 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ ( 11.7 g, 87 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部 加入后， 自然升至室温继续搅拌 2 h，点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐 酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无 水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆装物 7.1g， 产物未经分离直接投下一步。

(2-3) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基吡咯) 苯氧基） 苯基） 乙基] - 1， 3- 丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- ( 1,4-戊二酮) 苯氧基） 苯基） 乙基] - 1， 3-丙二酸二乙酯 (3.6 g， 7.0 mmol)溶于 50 mL乙醇 /氯仿 (2:3)的混合溶剂中，加入乙酸 铵 (10.8 g， 140 mmol), 50°C反应 3 h，减压浓縮， 硅胶柱层析分离纯化的淡黄色糖浆 状物 2.1 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.07 (brs, 1H, NH) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 ((d， / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (dd， / = 10.2, 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 6.31 (brs, 1H, lArH) 5.93 (brs, 1H, lArH) 4.25-4.15 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.68 (dd， J = 10.5， 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.45 (dd， / = 9.0， 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.32 (s， 3H, CH ₃ ) 2.01 (s， 3H, CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 493 (M+H ⁺ )

(2-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- (2-甲基吡咯） 苯氧基） 苯基） 乙基] - 1， 3- 丙二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基吡咯） 苯氧基） 苯 基） 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 （2.1 g， 4.2 mmol) 溶于 30 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ ( 7.6 g, 33.2 mmol)溶于 7.6 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ ( 0.82 g， 21.6 mmol) 的 10%NaOH水溶液 5.5 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡黄色 海绵状物 1.6 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.14 (brs, 1H, NH) 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 ((d， / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (dd， / = 10.2, 6.9 Hz, 4H， 4ArH) 6.31 (brs, 1H, lArH) 5.93 (brs, 1H， lArH) 3.85 (d, / = 11.7 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 3.62 (d, / = 11.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.62 (t， J = 8.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.32 (s， 3H, CH ₃ ) 2.04-1.93 (m， 5H， 1CH ₃ , 1CH ₂ )

ESI(m/z) 409 (M+H+)

(2-5 ) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基吡咯）苯氧基）苯基） 乙基] _1， 3_丙二醇 盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- (2-甲基吡咯） 苯氧基） 苯基） 乙基] - 1， 3-丙二醇（1.6 g， 4.2 mmol)溶于 10 mL甲醇中，加入固体 NaOH( 0.17 g， 4.3 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4， 硅胶柱层 析分离纯化得淡黄色固体 1.1

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.42 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 ((d， / =

8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.85 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.84 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.18

(d， J = 3.0 Hz, 1H， lArH) 5.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H， lArH) 3.63 (brs, 4H， 2CH ₂ )

2.62-2.56 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.20 (s， 3H, CH ₃ ) 1.92-1.86 (m， 2H, 1CH ₂ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 157.50, 156.15， 137.15, 131.30, 130.81, 130.61, 130.08,

125.50, 120.15, 119.66, 108.03, 106.03, 62.53, 62.02, 34.80, 29.35, 12.92

ESI (m/z) 367 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₂ H ₂₆ N ₂ 0 ₃ (M+H ⁺ ) 367.2016, found

367.2026

实施例 3

此实施例证明了 氨基 ( 2-甲基呋喃） 苯氧基） 苯基） 乙基] ， 二醇盐酸盐的制备

(3-1 ) 乙酰胺基 ( 1,4-戊二酮) 苯氧基） 苯基） 乙基] ， 丙 二 二乙酯的制备同上

(3-2 ) 乙酰胺基 ( 2-甲基呋喃) 苯氧基） 苯基） 乙基] ，

丙二酸二乙酯的制备

将原料 乙酰胺基 ( 1,4-戊二酮) 苯氧基） 苯基） 乙基] -， 丙二酸二乙酯 (3.5 g， 6.9 mmol)和对甲苯磺酸 (0.12 g， 0.7 mmol)溶于 30 mL甲苯 中， 加热至 80 反应 5 h,硅胶柱层析分离纯化得目标化合物 0.2 'HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.57 (d， J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 ((d， J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (dd， /= 11.1, 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H, lArH) 6.03 (brs, 1H, lArH) 4.29-4.18 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd， /= 10.8， 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.45 (dd， /= 15.3, 8.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.36 (s， 3H, CH ₃ ) 2.02 (s， 3H, CH ₃ ) 1.25 (t， /= 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 494 (M+H+)

(3-3) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (2-甲基呋喃） 苯氧基） 苯基） 乙基] _1， 3- 丙二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基呋喃） 苯氧基） 苯 基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（0.2 g， 0.4 mmol)溶于 3 mL95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (0.73 g， 3.2 mmol)溶于 0.73 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.08 g， 2.1 mmol)的 10%NaOH水溶液 0.53 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡黄色海绵状 物 0.16g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.57 (d， /= 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 ((d， / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (dd， /= 12.0, 7.2 Hz, 4H， 4ArH) 6.44 (d,/=3.3 Hz, 1H, lArH) 6.033 (d， / = 2.1 Hz, 1H, lArH) 3.87 (d, / = 11.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 3.64 (d, /= 11.7 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.63 (t， J = 8.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.36 (s， 3H, CH ₃ ) 2.04-1.94 (m， 5H， 1CH ₃ , 1CH ₂ )

(3-4) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (2-甲基呋喃）苯氧基）苯基） 乙基] _1， 3_丙二醇 盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基呋喃） 苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3-丙二醇（0.16 g， 0.4 mmol)溶于 10 mL甲醇中，加入固体 NaOH(0.02 g， 0.4 mmol), 加热回流 6h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4， 硅胶柱层 析分离纯化得淡黄色固体 0.13 go 'HNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.53 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 ((d， / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.89 (d， / = 9.0 Hz, 4H， 4ArH) 6.46 (d, / = 3.3 Hz, 1H, lArH) 6.01 (d, / = 2.1 Hz, 1H, lArH) 3.64 (brs, 4H， 2CH ₂ ) 2.64-2.58 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.27 (s， 3H, CH ₃ ) 1.93-1.87 (m， 2H, 1CH ₂ ) 实施例 4

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2- (4- (4- ( 5-甲基噻唑） 苯氧基） 苯基） -2-羟基- 乙 -1， 3-丙二醇盐酸盐的制备

(4-1 ) 5 甲基 -2-二苯醚噻唑的制备

室温， 将原料 4-苯氧基苯硼酸 (1.05 g， 4.9 mmol)和 2-溴 -5-甲基噻唑 (0.87 g， 4.9 mmol), 溶于甲苯 /乙醇溶剂中 C6 mL/2 mL)， 加入 2M Na ₂ C0 ₃ 水溶液 6 mL， 加热回 流 6 h， 减压浓縮， 硅胶柱层析分离纯化的白色固体 1.06 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.86 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.47 (s， 1H lArH) 7.37 (t， / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (t, / = 7.2 Hz, 1H， lArH) 7.04 (t， / = 8.7 Hz _: 4H， 4ArH) 2.50 (s， 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 268 (M+H ⁺ )

(4-2) 4- (4- (5-甲基噻唑） 苯氧基） _a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C)， 将原料 5-甲基 -2-二苯醚噻唑 （1.06 g， 3.97 mmol) 溶于 lOOmL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入溴乙酰溴 （0.84 g， 4.17 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (2.7 g， 5.1 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 3 h,点板发 现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取 三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得粗品淡黄色 固体， 产物未经分离直接投下一步。 'HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (s， 1H, lArH) 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.66 (s， 2H, 1CH ₂ ) 2.52 (s， 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 387, 389 (M+H ⁺ )

(4-3 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 5_甲基噻唑)苯氧基）苯基） _2_氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

室温， 将金属钠 (0.11 g， 4.8 mmol)溶于 10 mL无水乙醇中， 待金属钠全部溶解 后， 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (1.13 g， 5.2 mmol), 30 min后加入原料 4- ( 4- ( 5- 甲基噻唑） 苯氧基） -a-氯代苯乙酮 (1.5 g，4.0 mmol)的 THF溶液 10 mL， 室温继续 搅拌 2 h， 原料全部反应完全， 浓縮， 残余物用乙酸乙酯提取， 萃取分液， 干燥， 浓縮， 得淡黄色油状物， 直接投下一步。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (s， 1H, lArH) 7.11 (brs, 1H, 1NH) 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.05 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.23 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.52 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.97 (s， 3H, ICH3) 1.22 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 525 (M+H+)

(4-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 5-甲基噻唑）苯氧基）苯基） _2_羟基-乙基] -1， 3-丙二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 5-甲基噻唑） 苯氧基） 苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.0 g， 4.0 mmol)溶于 28 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ ( .2 g， 32mol)溶于 7.2 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ C0.78 g， 21 mmol)的 10%NaOH水溶液 5.3 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 NaS0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡黄色海绵状物 ^l HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.85 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.45 (s， 1H, lArH) 7.35 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.91 (d,/= 10.5 Hz, 1H, 1CH) 3.78 (t， /= 12.6 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 3.62 (d， /= 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.50 (d,/= 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.50 (s， 3H, 1CH ₃ ) 2.39 (d， J = 15.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.06 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.84 (dd， J= 14.7 Hz, 10.5 Hz, 1H, 1CH ₂ ) ESI(m/z) 443 (M+H ⁺ )

(4-5) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (5_甲基噻唑) 苯氧基） 苯基） _2_羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (5-甲基噻唑） 苯氧基） 苯基） -2-羟基- 乙基] -1， 3-丙二醇 (0.34g，0.77mmol)溶于 10 mL甲醇中， 加入固体 NaOH (0.03 g，0.8mmol)， 加热回流 6h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液加入乙醇盐酸调 ΪΉ值至 3-4， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 0.23 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.85 (s， 1H, lArH) 7.41 (d， J= 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (t, /= 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 4.99 (dd， /= 10.5 Hz, 2.7 Hz, 1H, 1CH) 3.81 (d, /= 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.76 (d, /= 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.64 (d, /= 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.56 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.52 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.96-1.79 (m, 2H, 1CH ₂ ) 实施例 5

此实施例证明了 2-氨基 _2-2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-羟基-乙基] -1,3-丙二醇

(5-1) 2- 4-苯氧-苯基) -嘧啶的制备

将 2-溴嘧啶 (159mg，1.0mmol) 溶于 10mL 乙二醇二甲醚中，依次加入 4-苯氧 基苯硼酸 (257 mg ,1.2 mmol)、水 (2 mL)、K ₂ C0 ₃ (27 mg， 0.2 mmol)、Pd(PPh ₃ ) ₄ (23 mg， 0.02 mmol), 于氩气保护下， 加热回流 18 h， 停止加热， 冷却至室温。 加入蒸馏水 10mL分液， 水相用乙酸乙酯 (10mLX2)提取， 合并有机相依次用水洗、 饱和氯化 钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥、 过滤、 蒸除溶剂。 粗品经石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1过 硅胶柱得到淡黄色透明油状物 150 mg，

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.38 (t, / = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.18-7.14 (m， 3H, 3ArH) 7.09 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH)

ESI(m/z) 249 (M+H ⁺ )

(5-2 ) 4- 4-(2-嘧啶)苯氧基) -a-溴代苯乙酮的制备

将原料 2-C4-苯氧-苯基) -嘧啶 (800 mg， 3.226 mmol)溶于 30 mL无水二氯甲烷 中， 加入溴乙酰溴 (651 mg， 3.226 mmol), 于 0°C下分批加入无水三氯化铝， 保持 此温度下搅拌 3 h，停止搅拌。将反应夜倾倒入 2N 盐酸冰水混合液中，搅拌 30min。 静止分液， 水相用二氯甲烷 30 mL提取一次， 合并有机相依次用水洗、 饱和氯化 钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥、 过滤、 蒸除溶剂， 得到淡黄色固体 1 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 8.01 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.23-7.17 (m， 3H, 3ArH) 7.09 (d, / = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 4.41 (s， 2H, CH ₂ )

ESI(m/z) 369, 371 (M+H ⁺ )

(5-3 ) 2-乙酰胺基 _2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1，3-丙二酸二乙酯 的制备

将乙酰氨基丙二酸二乙酯 (588 mg， 2.71 mmol)溶于 25 mL 四氢呋喃中， 于 0°C下分批加入氢钠， 搅拌待原料完全消失， 逐滴加入原料 4-(4-(2-嘧啶)苯氧基) -a- 溴代苯乙酮 (1 g， 2.71 mmol)的 5 mL 四氢呋喃稀释液， 加毕、 保持此温度下搅拌 4 h， 后加热至回流继续搅拌 5 h， 停止加热， 冷却至室温。 加入乙酸乙酯 20 mL稀 释， 依次用 1N 盐酸水溶液洗、 饱和碳酸氢钠溶液洗、 饱和氯化钠溶液洗， 无水 硫酸钠干燥、 过滤、 蒸除溶剂。 粗品经石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 过硅胶柱得到淡黄 色透明油状物 1.01 g o

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H, 2ArH) 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.97 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.21-7.12 (m， 3H, 3ArH) 7.07 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.23 (m， 6H， 3CH ₂ ) 1.98 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.24 (t, / = 6.9 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 506 (M+H ⁺ )

(5-4) 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-羟基-乙基] -1，3-丙二醇的制

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1,3-丙二酸二 乙酯 (1.01 g，2 mmol)溶于 95%的乙醇中， 加入 K ₂ HP0 ₄ 缓冲液（3.648 g/4 mL H ₂ 0 溶液）， 再加入 NaBH ₄ (418 mg， 11 mmol)的 10%NaOH水溶液 (0.25 mL/2.5 mL H ₂ 0 溶液)， 室温搅拌 4 h。 浓縮， 残留物用乙酸乙酯 (20 mL X 2)提取， 合并有机相依次 用水洗、 饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥、 过滤、 蒸除溶剂。 粗品经二氯甲 烷： 甲醇 =25: 1过硅胶柱得到无色透明油状物 400 mg。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.12 (t， J = 4.8 Hz, 1H, lArH) 7.01 (d， / = 9.3 Hz, 4H， 4ArH) 4.85 (d, / = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.80-3.47 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.24 (d， J = 14.7 Hz, 1H， 1CH ₂ ) 1.97 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.80 (dd， J = 15.0 Hz, 10.8 Hz, 1H, 1CH ₂ )

ESI(m/z) 406 (M-OH ⁺ )

(5-5 ) 2-氨基 _2- 2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-羟基-乙基] -1，3-丙二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基) -2-羟基-乙基] -1,3-丙二醇 (287 mg， 0.678 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入氢氧化钠 (34 mg， 0.838 mmol) 加热回流 6 h， 停止加热， 冷却至室温。 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯 20 mL稀释， 水 洗至中性， 无水硫酸钠干燥、 过滤、 蒸除溶剂。 粗品经异丙醇 /石油醚作重结晶 处理得到白色固体 155 mg。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.75 (d， J = 4.8 Hz, 2H, 2ArH) 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.26 (t， J = 4.5 Hz, 1H, lArH) 6.99 (dd， J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 4H， 4ArH) 4.95 (dd， J

(m， 4H， 2CH ₂ ) 1.91-1.66 (m， 2H, 1CH ₂ ) 实施例 6

此 证明了

氧基） 苯基） 乙基] -1， 3-丙二醇的制备 ₍ 的制备

将正丁酸 (10 g， 113.5 mmol), PC1 ₃ (6.22 g， 45.4 mmol)加入到反应瓶中， 加热至 50-60°C反应 3 h， 倾出上层清夜， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 洗涤， 合并倒入三颈瓶中， 冰 浴冷却下 (0°C)， 加入二苯醚 (19.3 g， 113.5 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (15.2 g， 113.5 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 3 h，点板发现原料点消 失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并 有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得白色固体 24 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.39 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (t， J = 7.5 Hz, 1H, lArH) 7.07 (d， J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 2.90 (t, / = 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.83-1.70 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.00 (t, / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 241 (M+H ⁺ ) 263 (M+Na ⁺ )

(6-2 ) 4-正 二苯醚的制备

将原料 4-丁酰基二苯醚 C12.5 g， 52.1 mmol)溶于 150 mL分子筛干燥过的 THF 中，冰浴冷却下 (0°C)，加入 A1C1 ₃ (19.5 g， 145.8 mmol)和 NaBH ₄ (10.1 g， 265.6 mmol), 加热至回流反应 3 h， 冰浴冷却下， 缓慢加入冰水分解， 分出有机层， 水层用乙酸 乙酯提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得无色 油状物 11 go

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.53 (t， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.13 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, / = 7.2 Hz, 1H, lArH) 6.98 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 2.59 (t， J = 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.64-1.54 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.42-1.29 (m， 2H, 1CH ₂ ) 0.93 (t, / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 227 (M+H+)

(6-3 ) 4- 4-正丁基)苯氧基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C)， 将原料 4-正丁基二苯醚 (11.1 g， 49 mmol)溶于 200 mL干燥 的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰氯 (5.8 g, 51.5 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (7.2 g， 54 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 3h，点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机 层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 产物未经分离直接投下一步。 ^l HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (dd， J = 8.7 Hz, 2.7 Hz, 4H， 4ArH) 4.65 (s, 2H, CH ₂ ) 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.67-1.57 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.42-1.34 (m， 2H, 1CH ₂ ) 0.95 (t, / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 303 (M+H+) 325 (M+Na+)

(6-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基）苯氧基) 苯基） _2_氧-乙基] -1，

3- 二酸二乙酯的制备

室温， 将 NaH(1.9 g，56.4 mmol)加入到 200 mL干燥的THF中， 30 min后， 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (12.8 g， 58.8 mmol), 继续搅拌 5 h， 滴加原料 4_ (4_正丁 基）苯氧基 -a-氯代苯乙酮 (14.2 g， 47 mmol)的 THF溶液， 加热回流 12 h， 减压蒸出 溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅 胶柱层析分离纯化得纯品 6.9

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 6.97 (d, / = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 4.27 (dd， / = 14.1 Hz, 7.2Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.21 (s， 2H, CH ₂ ) 2.65 (t， / = 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.97 (s， 3H, CH ₃ ) 1.64-1.57 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.41-1.29 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.24 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 0.95 (t， J = 1.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 484 (M+H+) 506 (M+Na+)

(6-5 ) 乙酰胺基 正丁基）苯氧基)苯基） 羟基-乙基] ， 二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 乙酰胺基 正丁基)苯氧基）苯基） 氧-乙基] ， 丙二酸二乙酯 (1.15 g， 2.4 mmol)溶于 17 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (4.3 g， 18.8 mmol)溶于 4.3 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.46 g， 12.2 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.1 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.65

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.98-6.88 (m, 5H， 4ArH, NH) 4.89-4.78 (m, 1H, CH) 3.79-3.45 (m, 4H， 2CH ₂ ) 2.59 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.04 (s， 3H, CH ₃ ) 1.82 (dd, / = 15.0 Hz, 10.8 Hz, 1H, CH ₂ ) 1.64-1.54 (m， 2H, CH ₂ ) 1.42-1.29 (m， 2H, CH ₂ ) 0.93 (t， / = 7.2 Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 384 (M-OH- ) 424 (M+Na+)

(6-6) 氨基 正丁基）苯氧基) 苯基） 羟基-乙基] ， 丙二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-( 4-( 4-( 4-正丁基）苯氧基）苯基） -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇 (0.55 g， 1.4 mmol)溶于 10 mL甲醇中，加入固体 NaOH(0.057 g， 1.4 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液浓縮， 异丙醇重结晶得白色固体 0.47 g。 iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.25 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.04 (d, J =

8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.78 (dd, / = 12.6 Hz, 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 4.85 (dd, / = 10.2 Hz, 2.7 Hz, 1H, CH) 3.49 (dd, J = 15.3 Hz, 12.3 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.40 (s， 2H, CH ₂ ) 2.49 (t， J =

7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.72-1.44 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.32-1.20 (m， 2H, CH ₂ ) 0.85 (t, / = 7.2 Hz, 3H, CH ₃ )

¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 158.20, 156.60, 141.97, 139.11, 130.65, 128.22, 119.80

119.26, 71.27, 67.86, 66.50， 57.23, 44.62, 35.86, 35.07, 23.30, 14.27

ESI(m/z) 360 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₃₀ NO ₄ (M+H+) 360.2174, found 360.2169

(6-7) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基）苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二 二乙酯的制备

室温， N ₂ 保护下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基)苯氧基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.0 g， 4.2 mmol)溶于 7 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中滴加到 Et ₃ SiH(1.8 g， 15.8 mmol)的 19 mL CH ₂ C1 ₂ 溶液中，用针管吸取 TiCl ₄ (3.0 g， 15.8 mmol)滴加到反应液中， 继续搅拌过夜， 倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 4干燥， 过滤， 浓縮， 得白色固体结晶 1.78 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.12 (t， J = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.90 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.26-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd, J = 9.9 Hz, 7.2 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.59 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.46 (dd, J = 9.0 Hz, 6.6 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, CH ₃ ) 1.65-1.55 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.41-1.33 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.27 (t， J = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 0.95 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 470 (M+H ⁺ ) 492 (M+Na+) (6-8) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基）苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-正丁基)苯氧基）苯基） 乙基] -1,3-丙二酸二乙酯 (1.7 g， 3.61^^)1)溶于2511^95%的乙醇中，将1^1^0 ₄ (6.4 g， 28.3 mmol)溶于 6.5 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.7 g， 18.3 mmol)的 10%NaOH水溶液 4.7 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得白色 粉末状固体 0.65 go

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.13 (dd,/= 8.1 Hz, 5.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.90 (t， J = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 5.92 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, /= 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.79 (brs, 2H, 20H) 3.63 (d， J = 11.1 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.65-2.55 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.04-1.93 (m， 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.63-1.53 (m, 2H, CH ₂ ) 1.42-1.29 (m, 2H, CH ₂ ) 0.93 (t, / = 7.5 Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 386 (M+H ⁺ )

(6-9) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基）苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二醇的

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基）苯氧基） 苯基） 乙基] -1， 3- 丙二醇 (0.64 g， 1.67 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 加入固体 NaOH(0.068 g， 1.7 mmol), 加热回流 2h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液浓縮， 异丙醇重结晶得白色固体 0.51 g。 ^l BNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.17 (d, /= 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.83 (dd， J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 4H， 4ArH) 3.47 (q， J = 10.8 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 2.64-2.53 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.66-1.51 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.40-1.30 (m， 2H, CH ₂ ) 0.92 (t,/=7.2 Hz, 3H, CH ₃ )

¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 180.38, 157.04, 138.90, 130.58, 119.62, 119.54， 66.54， 56.75, 37.82, 35.86, 35.10, 29.68, 23.30, 14.26 ESI(m/z) 344 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₃₀ NO ₃ (M+H+) 344.2220, found 360.2223 实施例

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯 ) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯 ) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基) 基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基) 基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧 基)苯基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐 的制备

2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4 (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3- 丙二酸二乙酯的制备

冰浴冷却下 (0°C)， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基）苯基) -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (7.5 g， 17.6 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯 乙酰氯 (2.1 g， 18.4 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (12 g， 89.6mmol), 待 A1C1 ₃ 全部 加入后， 自然升至室温继续搅拌 5 h，点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐 酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无 水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 8.7 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 7.10 (d， J = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 4.67 (s, 2H, CH ₂ ) 4.31-4.26 (m， 6H， 3CH ₂ ) 1.98 (s, 3H, CH ₃ ) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 504 (M+H+) 526 (M+Na+)

(7-2)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基) _2_氧-乙基] _1，

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.8 g， 3.6 mmol)溶于 18 mL乙腈中， 加入乙酸 (0.49 g， 8.2 mmol) 禾口三乙胺 (0.76 g， 7.5 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.62 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.96 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.09 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.31 (s, 2H, CH ₂ ) 4.31-4.25 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.24 (s, 3H, CH ₃ ) 1.98 (s, 3H, CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 528 (M+H+)

(7-3)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丙酸酯）苯氧基）苯基） -2-氧-乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.7 g， 3.2 mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入正丙酸 (0.55 g， 7.5 mmol) 和三乙胺 (0.7 g， 6.9 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.73 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.31 (s, 2H, CH ₂ ) 4.31-4.25 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.98 (s, 3H, CH ₃ ) 1.27-1.19 (m， 9H， 3CH ₃ )

ESI(m/z) 542 (M+H+)

(7-4)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯）苯氧基）苯基） -2-氧-

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.6 g， 3.1 mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入正丁酸 (0.63 g， 7.1 mmol) 禾口三乙胺 (0.66 g， 6.6 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.72 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d， J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.31 (s， 2H, CH ₂ ) 4.31-4.24 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.48 (t, / = 7.2 Hz, 2H, CH ₂ ) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.78-1.71 (m， 2H, CH ₂ ) 1.25 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.01 (t， / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 556 (M+H ⁺ )

(7-5)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯）苯氧基）苯基） -2-氧-乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.98 g， 3.9 mmol)溶于 20 mL乙腈中，加入异丁酸 (0.79 g， 8.9 mmol) 禾口三乙胺 (0.84 g， 8.3 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 2.2 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d， J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.31-4.25 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.79-2.70 (m， 1H, 1CH) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.28-1.22 (m， 12H, 4CH ₃ )

ESI(m/z) 556 (M+H ⁺ ) 578 (M+Na ⁺ )

(7-6)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基）苯基） -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.7 g，3.4 mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入环丙甲酸 (0.66 g， 7.7 mmol) 和三乙胺 (0.72 g， 7.1 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.88 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.95 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (d， / = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.07 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.10 (brs, 1H, NH) 5.30 (s, 2H, CH ₂ ) 4.30-4.24 (m， 6H， 3CH ₂ ) 1.97 (s, 3H, CH ₃ ) 1.83-1.76 (m， 1H， 1CH) 1.24 (t, / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.11-1.00 (m， 2H, CH ₂ ) 0.98-0.95 (m， 2H, CH ₂ )

ESI(m/z) 554 (M+H+)

(7-7)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙二

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基) -2-氧-乙 基] -1 , 3-丙二酸二乙酯 (1.9 g， 3.6 mmol)溶于 30 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (1.1 g， 18 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.34 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮 得黄色糖浆状物 1.07 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.80(s, 1H, ArH)7.74 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.09 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d， / = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.54 (s， 3H, CH ₃ ) 1.97 (s， 3H, CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.5 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 509 (M+H ⁺ )

(7-8)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙二 酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丙酸酯)苯氧基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.73 g， 3.2 mmol)溶于 20 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (0.95 g， 16 1^^)1)和47%的8? ₃ 乙醚溶液0.31 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得黄色糖浆状物 1.2g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.94 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.80(s, 1H, ArH)7.75 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.09 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.86 (q， J = 7.8Hz, 2H, CH ₂ ) 1.97 (s， 3H, CH ₃ ) 1.38 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 523 (M+H+) 545 (M+Na+)

(7-9)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.72 g， 3.1 mmol)溶于 30 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (0.92 g， 15.5 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.3 mL, 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得黄色糖浆状物 1.0g， 产物未经分离纯化直接投下一步。

(7-10)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.2 g， 3.9 mmol)溶于 32mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (1.15 g， 19.5 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.37 mL, 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残 余物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得黄色糖浆状物 1.3 g， 产物未经分离纯化直接投下一步。 (7-11)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基)苯基) -2-氧 -乙基 ] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.88 g， 3.4 mmol)溶于 30 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (1.0 g， 17 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.32 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得黄色糖浆状物 1.3 g， 产物未经分离纯化直接投下一步。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.73(s, 1H, ArH)7.72 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 7.08 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 4.30-4.22 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.16-2.10 (m， 1H, 1CH) 2.01 (s 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.13-1.06 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 535 (M+H ⁺ )

(7-12)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙 二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基)苯基) -2- 氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（1.07 g， 2.5 mmol)溶于 18 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (4.5 g， 19.8 mmol)溶于 4.5 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.49 g， 12.9 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.3 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.48 g o

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.77(s, 1Η, lArH)7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.00 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (d, / = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d, / = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.75 (d， J = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.61 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.48 (d， J = 12.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.53(s, 3H, CH ₃ ) 2.38 (d, / = 15.6 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.04(s, 3H, CH ₃ ) 1.83 (dd， / = 15.0 Hz, 10.8Hz, 1H, CH ₂ )

ESI(m/z) 409 (M-OH ⁺ )

(7-13)2 -乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基)苯基) -2- 氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（1.2 g， 2.7 mmol)溶于 19 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (4.9 g， 21.5 mmol)溶于 4.9 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.53 g, 13.9 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.6 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.61 g o

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.78(s, 1H, lArH)7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.03-6.98 (m， 4H， 4ArH) 4.90 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d， J = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.75 (d, / = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.61 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.48 (d, / = 12.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.87 (q， / = 7.5 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.38 (d, / = 15.6 Hz, 1H， CH ₂ ) 2.04(s, 3H, CH ₃ ) 1.83 (dd， / = 15.0 Hz, 10.8Hz， 1H， CH ₂ ) 1.38 (t， J = 7.8 Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 423 (M-OH ⁺ )

(7-14)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.0 g， 2.2 mmol)溶于 16 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HPO ₄ (4.0 g， 17.4 mmol)溶于 4 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ <;0.43 g， 11.3 mmol)的 10%NaOH水溶液 2.9 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶 得白色粉末状固体 0.52 g。 'HNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.77(s, 1H, lArH)7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (d, / = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.75 (d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.63 (d， / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.49 (d, / = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.78 (t， / = 8.1 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.38 (d, / = 15.6 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.05 (s， 3H, CH ₃ ) 1.87-1.79 (m， 3H, 2CH ₂ ) 1.01 (t， / = 7.5 Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 437 (M-OH ⁺ )

(7-15)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-异丙基噁唑)苯氧基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.3 g， 2.8 mmol)溶于 20 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (5.2 g， 22.6 mmol)溶于 5.2 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.56 g， 14.7 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.8 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.77 g o

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.77(s, 1Η, lArH)7.69 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.03 (brs, 1H, NH) 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 4H， 4ArH) 4.90 (d, / = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.79 (d, / = 12.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.75 (d, / = 13.2 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.61 (d, / = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.49 (d， / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.20-3.11 (m， 1H, 1CH) 2.38 (d， / = 15.0 Hz, 11.1Hz, 1H， CH ₂ ) 2.05(s, 3H, CH ₃ ) 1.84 (d， J = 14.4 Hz, 10.8Hz, 1H, CH ₂ ) 1.40 (brs, 3H, CH ₃ ) 1.38 (brs, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 437 (M-OH ⁺ )

(7-16)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_

室温搅拌下，将 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.3 g， 2.8 mmol)溶于 20 mL95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (5.2 g， 22.7 mmol)溶于 5.2 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.56 g， 14.7 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.8 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得白色 粉末状固体 0.75 g o

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.68(s, 1H, lArH)7.64 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.02 (brs, 1H, NH) 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.88 (d, / = 10.5 Hz, 1H, CH) 3.77 (d, / = 12.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.73 (d， J = 14.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.58 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.48 (d, / = 12.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.33 (d, / = 14.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.12-1.97 (m， 4H， 1CH, 1CH ₃ ) 1.82 (dd， / = 15.0 Hz, 11.1Hz, 1H, CH ₂ ) 1.10-1.01 (m, 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 435 (M-OH ⁺ )

(7-17)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二醇 的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-甲基噁唑)苯氧基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.48 g， 1.1 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.046 g, 1.2 mmol), 加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.3 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.94(s, 1H, lArH) 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.85 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.90 (dd， / = 10.5, 2.4 Hz, 1H, CH) 3.74 (d， / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.69 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.58 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.50 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.35(s, 3H, CH ₃ ) 1.90-1.72 (m， 2H, CH ₂ )

ESI(m/z) 388 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₃₄ N0 ₄ (M+H+) 388.2482, found 388.2488 (7-18)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二醇 的制备

将原料 2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑）苯氧基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.61 g， 1.3 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.057 g, 1.4 mmol), 加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.23 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.01(s， 1H, lArH) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d， / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 4.93 (d， J = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.58 (brs, 2H, CH ₂ ) 3.48 (brs, 2H, CH ₂ ) 2.35(s, 3H, CH ₃ ) 1.90-1.72 (m， 2H, CH ₂ ) 2.78 (q, / = 7.8Hz, 2H, CH ₂ ) 1.87-1.66 (m， 2H, CH ₂ ) 1.30 (t, / = 7.8Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 399 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₂ H ₂₇ N ₂ 0 ₅ (M+H ⁺ ) 399.1914, found 399.1903

(7-19)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-丙基噁唑)苯氧基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.52 g， 1.14 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.047 g, 1.18 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.4 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.17(s, 1H, lArH) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 4.97 (d， J = 9.0 Hz, 1H, CH) 3.83 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.77 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.65 (d， J = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.56 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.54 (t， J = 7.8Hz, 2H, CH ₂ ) 1.98-1.74 (m， 4H， 2CH ₂ ) 0.95 (t, /= 7.2Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₅ (M+H+) 413.2071, found 413.2061

(7-20)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二 醇盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基）苯基) -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.77 g， 1.7 mmol)溶于 lO mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.068 g， 1.76 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.4 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.08(s， 1H, lArH) 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, / = 8.7 Hz, 1H, 1CH) 3.83 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.66 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.57 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.15-3.10 (m， 1H, 1CH) 1.98-1.81 (m， 2H, CH ₂ ) 1.33 (brs, 3H, CH ₃ ) 1.31 (brs, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₅ (M+H+) 413.2071, found 413.2054

(7-21)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基）苯基) -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.75 g， 1.6 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.068 g, 1.7 mmol), 加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.5 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.17(s, 1H, lArH) 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.36 (d， / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d， J = 6.9 Hz, 4H， 4ArH) 4.98 (d， J = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.82 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.77 (d, / = 11.7 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.66 (d， J = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.57 (d, / = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.30-2.21 (m， 1H, 1CH) 1.98-1.80 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.25-1.22 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 411 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₇ N ₂ 0 ₅ (M+H+) 411.1914， found 411.1916 实施例 8

此实施例证明了

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯 基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基) 苯基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基) 苯基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基) 苯基）乙基] -1， 3-丙二醇

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基) 苯基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐的制备。

和

(8-1) 4-苯氧基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 C0°C)，将原料二苯醚 C20 g， 117.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰氯 (13.3 g， 117.5 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (16.5 g， 123.4 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 4 h,点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机 层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得粗品淡黄色油状物 27 g， 产 物未经分离直接投下一步。

(8-2) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙二酸二乙酯的

室温， 将 NaH(4.5 g， 131 mmol)加入到 300 mL干燥的 THF中， 30 min后， 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (29.7 g， 137 mmol),继续搅拌 5 h，滴加原料 4_苯氧基 _a_ 氯代苯乙酮 (27 g， 109 mmol)的 THF溶液， 加热回流 12 h， 减压蒸出溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离 纯化得无色糖浆状物 30 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.40 (t， J = 8.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (t， / = 7.5 Hz, 1H， lArH) 7.10 (brs, 1H， NH) 7.06 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.22 (s， 2H, CH ₂ ) 1.97 (s， 3H, CH ₃ ) 1.23 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 428 (M+H ⁺ ) 450 (M+Na+) 8-3) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二乙酯的制备

室温， N ₂ 保护下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_苯氧基)苯基) -2-氧-乙 基] -1,3-丙二酸二乙酯 (10.2 g， 23.9 mmol)溶于 38 mL CH ₂ C1 ₂ 中滴加到 Et ₃ SiH(10.5 g， 90.7 mmol)的 100 mL CH ₂ C1 ₂ 溶液中，用针管吸取 TiCl ₄ (17.2 g， 90.7 mmol)滴加到 反应液中， 继续搅拌过夜， 倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提 取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 产物未经分 离纯化直接投下一步。 (8-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4_氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

冰浴冷却下 (0°C)，将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯氧基)苯基）乙基] -1， 3- 丙二酸二乙酯 (15.5 g， 37.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中，加入氯乙酰氯 (4.7 g， 41.2 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (25 g， 188 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自 然升至室温继续搅拌 5 h,点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得目标产物 4.1 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, / = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 4.65 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.28-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd, / = 11.4 Hz, 7.2Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.50 (dd, / = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.04 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 490 (M+H+) 512 (M+Na+)

(8-5) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二 酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.7 g， 3.4 mmol)溶于 17 mL乙腈中，加入乙酸 (0.47 g， 7.8 mmol)和三乙胺 (0.72 g, 7.2 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至 中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.62 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d， J = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.30 (d, / = 1.5 Hz, 2H, CH ₂ ) 4.28-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd, / = 11.4 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.50 (dd, J = 9.6 Hz, 5.7 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.23 (s, 3H, 1CH ₃ ) 2.03 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.27 (t， J = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) ESI(m/z) 514 (M+H+) 536 (M+Na+)

(8-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二 二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.2 g，2.4 mmol)溶于 12 mL乙腈中，加入丙酸 (0.41 g， 5.5 mmol)和三乙胺 (0.51 g, 5.1 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至 中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.1 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, / = 8.7 Hz, 4H， 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.27-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd， / = 10.8 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.56-2.46 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.29-1.19 (m， 9H， 3CH ₃ )

ESI(m/z) 528 (M+H+) 550 (M+Na+)

(8-7) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙 二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (2.2 g， 4.1 mmol)溶于 20 mL乙腈中，加入正丁酸 (0.83 g， 9.4 mmol)和三乙 胺 (0.88 g， 8.6 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗 至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.4 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, / = 9.0 Hz, 4H， 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 5.29 (s， 2H, CH ₂ ) 4.27-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd， / = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.52-2.44 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.77-1.70 (s， 2H, 1CH ₂ ) 1.26 (t， / = 7.5 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.01 (t J = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 542 (M+H+) (8-8) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙 二 二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.25 g， 2.5 mmol)溶于 13 mL乙腈中， 加入异丁酸 (0.51 g， 5.8 mmol)和三 乙胺(0.54 g，5.4 mm _O l)， 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水 洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.3 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.98 (d, / = 9.0 Hz, 4H， 4ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.28 (s， 2H, CH ₂ ) 4.27-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.76-2.67 (m， 3H, 1CH, 1CH ₂ ) 2.49 (dd， / = 9.6 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.29-1.23 (m， 12H, 4CH ₃ )

ESI(m/z) 542 (M+H+) 564 (M+Na+)

(8-9) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_ 丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.3 g， 2.7 mmol)溶于 11 mL乙腈中， 加入环丙甲酸 (0.53 g， 6.2 mmol)和三 乙胺 (0.58 g， 5.7 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水 洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.2 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d， J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 6.97 (d, / = 7.2 Hz, 4H， 4ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 5.29 (s， 2H, CH ₂ ) 4.23 (q, / = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd， / = 8.7 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.50 (dd， / = 8.1 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.79-1.78 (m， 1H, 1CH) 1.26 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.03 (m， 2H, CH ₂ ) 0.96 (m， 2H, CH ₂ )

ESI(m/z) 540(M+H+) (8-10) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.62 g， 3.15 mmol)溶于 32 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.93 g， 15.8 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.3 mL, 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙 酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得 淡黄色固体 1.17 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (s， 1H, ArH) 7.65 (d， J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.12 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.94 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.78 (brs, 1H, NH) 4.27-4.17 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd， / = 11.1 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.51-2.44 (m， 5H， 1CH ₃ , 1CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.26 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 495 (M+H+) 517 (M+Na+)

(8-11) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.1 g， 2.1 mmol)溶于 20 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.6 g， 10.2 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.19 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮 得淡黄色油状物 0.85 g o

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.76 (s， 1H, ArH) 7.66 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.93 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.25-4.18 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.69 (dd， / = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.48 (dd， / = 14.1 Hz, 5.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.37 (t， / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ ) 1.26 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) ESI(m/z) 509 (M+H ⁺ ) 531 (M+Na+)

(8-12) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基）苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.4 g，2.6 mmol)溶于 15 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.76 g， 12.8 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.07 mL， 加热回流 40h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 1.0 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.76 (s， 1H, ArH) 7.67 (d， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2 ArH) 6.98-6.92 (m， 4H， 4 ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 4.25-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd， / = 11.1 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.52-2.44 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, ICH3) 1.85-1.73 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.26 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.03

ESI(m/z) 523 (M+H+)

(8-13) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基）苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.3 g， 2.5 mmol)溶于 25 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.73 g， 12.3 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.23 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮得淡黄色油状物 1.0 g。 'HNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (s， 1H, ArH) 7.67 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.93 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.78 (brs, 1H, NH) 4.26-4.17 (m， 4H， 2CH ₂ ) 3.18-3.09 (m， 1H, CH) 2.69 (dd， / = 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.47 (dd， / = 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.02 (s， 3H _: ICH3) 1.39 (s， 3H, ICH3) 1.37 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.26 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 523 (M+H+)

(8-14) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙酯的

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (4-乙酰甲基环丙酸酯)苯氧基）苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.2 g，2.2 mmol)溶于 20 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.65 g， 11 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.2 mL, 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓 縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 0.4 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.68 (s， 1Η, ArH) 7.66 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 7.11 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 6.93 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 4.29-4.19 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd， / = 10.5 Hz, 6.3 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.45 (dd， / = 8.7 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.23-2.17 (m， 1H, 1CH) 2.02 (s， 3H, ICH3) 1.27 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.23-0.99 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 521(M+H ⁺ )

(8-15) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇的

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-甲基噁唑)苯氧基)苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.17 g， 2.4 mmol)溶于 17 mL 95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (4.3 g， 18.7 mmol)溶于 4.3 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.46 g， 12.1 mmol)的 10%NaOH水溶液 3.1 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得白色 粉末状固体 0.54

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (s， 1H, ArH) 7.65 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.63 (dd， / = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.51 (s， 3H, 1CH ₃ ) 2.04-1.94 (m， 5H _: 1CH ₂ , 1CH ₃ )

ESI(m/z) 411 (M+H ⁺ )

(8-16) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇的

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-乙基噁唑)苯氧基)苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.85 g， 1.7 mmol)溶于 12 mL 95%的乙醇中，将 K ₂ HPO ₄ (3.0 g， 13.2 mmol)溶于 3 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ C0.33 g， 8.6 mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.2 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯提 取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物， 硅胶柱层析分 离纯化得白色粉末状固体 0.47

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (s， 1H, ArH) 7.66 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.86 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.84 (q， J = 7.8 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.63 (dd， / = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.00-1.94 (m, 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.37 (t, / = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 425 (M+H+)

(8-17) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇 的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基) 乙基] -1 , 3-丙二酸二乙酯 (1.0 g， 1.9 mmol)溶于 14 mL 95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (3.5 g， 15.1 mmol)溶于 3.5 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.37 g， 9.8 mmol)的 10%NaOH水溶液 2.5 mL, 继续搅拌 6h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物， 硅胶柱 层析分离纯化得白色粉末状固体 0.68 g o

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.76 (s， 1H， lArH) 7.67 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.99 (d， J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (brs, 1H, NH) 3.87 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.80 (t， J = 7.2 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.63 (dd， / = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.00-1.94 (m， 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.85-1.80 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.02 (t, / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ ) ESI(m/z) 439 (M+H ⁺ ) 474 (M+Na+)

(8-18) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基) 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯（1.0 g， 1.9 mmol)溶于 13.5 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (3.5 g， 15.1 mmol)溶于 3.5 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.37 g， 9.8 mmol)的 10%NaOH水溶液 2.5 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄 色油状物， 硅胶柱层析分离纯化得黄色油状物 0.57 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (s， 1H, ArH) 7.67 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.95 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 5.91 (brs, 1H, NH) 3.88 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.19-3.09 (m， 1H, CH) 2.63 (dd， / = 11.1 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.01-1.94 (m _: 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.40 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.37 (s， 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 439(M+H ⁺ )

(8-19) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基) 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.4 g， 0.75 mmol)溶于 5.2 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (1.4 g， 5.9 mmol)溶于 1.4 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ C0.15 g， 3.8 mmol)的 10%NaOH水溶液 1 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物， 硅 胶柱层析分离纯化得白色粉末状固体 0.15 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.70 (s， 1Η, ArH) 7.69 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (d， J = 7.5 Hz, 2H, 2 ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.88 (d, / = 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.65 (d, / = 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.62 (t, / = 8.7 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.23-2.17 (m， 1H, CH) 2.05-1.95 (m， 5H， 1CH ₂ ICH3) 1.28-1.13 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 437(M+H ⁺ )

(8-20) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸盐

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 11(0.53 g, 1.26 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.053 g， 1.3 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 异丙醇 重结晶得白色固体 0.27 g。 'HNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.03 (s， 1H, ArH) 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.91 (d， / = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 3.65 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.66-2.60 (m， 2H, CH ₂ ) 2.44 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.95-1.89 (m， 2H, CH ₂ )

¹³ CNMR (400MHz, CD ₃ OD) δ 163.95, 158.99， 156.64, 141.20, 137.93, 134.96, 130.79,

128.00, 127.18, 120.39, 119.58, 62.51, 62.06, 34.76, 29.39, 13.55

ESI(m/z) 369 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₂₅ N ₂ 0 ₄ (M+H ⁺ ) 369.1808, found 369.1814

(8-21) 2-氨基 _2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸盐

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 醇 (0.46 g， 1.1 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.045 g， 1.2 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 异丙醇 重结晶得白色固体 0.4 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.37 (s， 1H, ArH) 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 7.27 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2 ArH) 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.96 (d， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 3.68 (s， 4H， 2CH ₂ ) 3.04 (q， 2H, 1CH ₂ ) 2.69-2.64 (m， 2H, CH ₂ ) 1.98-1.92 (m， 2H, CH ₂ ) 1.41 (t, / = 7.8 Hz, 3H, CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 169.75, 160.19, 156.05, 138.41, 137.97, 136.47, 130.93

128.69, 123.33, 120.76, 119.54， 62.50, 62.03, 34.71, 29.41, 22.26, 10.65

ESI(m/z) 383 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₂ H ₂₇ N ₂ 0 ₄ (M+H ⁺ ) 383.1965, found 383.1971

(8-22) 2-氨基 -2- [2- (4- (4_ (2-正丙基噁唑)苯氧基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.68 g， 1.6 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.064 g， 1.6 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱 层析分离纯化得白色固体 0.32 g o

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.20 (s， 1H, lArH) 7.60 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 6.88 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 3.61 (s, 4H， 2CH ₂ ) 2.84 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.62-2.56 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.91-1.81 (m, 2H, 1CH ₂ ) 1.79-1.74 (m， 2H, 1CH ₂ ) 0.95 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ ) ¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 168.24, 159.75, 156.27, 139.11, 138.25, 135.88, 130.88, 128.44, 124.78, 120.63, 119.55, 62.49, 62.05, 34.73, 30.45, 29.40, 21.19, 13.85

ESI (m/z) 397 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₄ (M+H ⁺ ) 397.2122, found 397.2119

(8-23) 2-氨基 -2- [2- (4- (4_ (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇的制

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.56 g， 1.2 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.053 g， 1.3 mmol), 加热回流 4 h， 自然冷却至室温， 硅胶柱层析分离纯化得白色固体 0.35 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.00 (s， 1H, ArH) 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 6.87 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2 ArH) 3.48 (d, / = 10.8 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.42 (d, / = 11.1 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.11-3.06 (m， 1H， CH) 2.63-2.57 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.67-1.61 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.32 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.30 (s， 3H, 1CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 171.08, 159.15， 156.22, 141.11, 139.52, 134.51, 130.78,

128.07, 127.26, 120.35, 119.39, 66.15， 57.27, 37.51, 29.77, 29.70, 20.74

ESI(m/z) 397 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₄ (M+H ⁺ ) 397.2121, found 397.2128

(8-24)2-氨基 -2- [2- (4- (4_ (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸盐 的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.1 g， 0.23 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.01 g， 0.24 mmol)， 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱 层析分离纯化得白色固体 0.074 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.19 (s， 1H, ArH) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d, J = 8.4Hz， 2H, 2 ArH) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 6.87 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2 ArH) 3.60 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.62-2.56 (m， 2H, CH ₂ ) 2.29-2.25 (m， 1H, CH) 1.90-1.84 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.27-1.24 (m， 4H， 2CH ₂ )

¹³ CNMR( 400 MHz, CD ₃ OD) δ 170.16, 160.34, 156.01, 138.52, 135.73, 130.97, 128.70, 122.81, 120.81, 119.54， 62.51, 62.07, 34.73, 29.43, 10.58， 9.46

ESI(m/z) 395 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₇ N ₂ 0 ₄ (M+H ⁺ ) 395.1965, found 395.1946 实施例 9

将正丁酸 (10 g， 113.5 mmol), PC1 ₃ (6.22 g， 45.4 mmol)加入到反应瓶中， 加热至 50-60°C反应 3 h， 倾出上层清夜， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 洗涤， 合并倒入三颈瓶中， 冰 浴冷却下 C0°C)，加入二苯硫醚 (20.1 g， 108.2 mmol),然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ C15.9 g， 119.1 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 3 h，点板发现原料点消 失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并 有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得无色油状物 21.2 g。 iHNMR MERCURY 300 MHz CDC1 ₃ ) δ 7.83 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51-7.47 (m， 2H, 2ArH) 7.41-7.38 (m， 3H, 3ArH) 7.22 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 2.88 (t, / = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.80-1.68 (m， 2H, 1CH ₂ ) 0.98 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 257(M+H ⁺ ) 279(M+Na ⁺ )

(9-2 ) 4-正 二苯硫醚的制备

将原料 4-丁酰基二苯硫醚 (21.2 g， 82.8 mmol)溶于 200 mL分子筛干燥过的 THF中， 冰浴冷却下 (0°C)， 加入 A1C1 ₃ (30.9 g， 231.9 mmol)和 NaBH ₄ (16.1 g， 422.3 mmol), 加热至回流反应 3 h， 冰浴冷却下， 缓慢加入冰水分解， 分出有机层， 水层 用乙酸乙酯提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮 得无色油状物， 产物未经分离纯化直接投下一步。

ESI(m/z) 243(M+H ⁺ )

(9-3 ) 4- 4-正丁基)苯硫基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C)，将原料 4-正丁基二苯硫醚 (19.8 g， 81.8 mmol)溶于 200mL干 燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰氯 (9.7 g， 85.9 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (12.1 g， 89.9 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 3 h，点板发现原料点消 失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并 有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 产物未经分离直接投下一 少。

(9-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基）苯硫基） 苯基） _2_氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

室温， 将NaH(3.4 g，98.2 mmol)加入到 200mL干燥的THF中， 30 min后， 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (22.2 g， 102.3 mmol), 继续搅拌 5 h， 滴加原料 正丁 基）苯硫基 -a-氯代苯乙酮 (26.0 g， 81.8 mmol)的 THF溶液， 加热回流 12 h， 减压蒸 出溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 10.0

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.23 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q, / = 6.9 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.18 (s, 2H, CH ₂ ) 2.65 (t， / = 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.95 (s, 3H, CH ₃ ) 1.67-1.57 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.41-1.28 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.23 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 0.94 (t， J = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 500(M+H ⁺ )

(9-5) 乙酰胺基 正丁基）苯硫基)苯基） 羟基-乙基] ，

二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 乙酰胺基 正丁基)苯硫基）苯基） 氧-乙基] ， 丙二酸二乙酯 (2.0 g， 4.0 mmol) 溶于 28 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (7.2 g， 18.8 mmol)溶于 7.2 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.78 g， 20.5 mmol)的 10%NaOH水溶液 5.3 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.9

HNMR(MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.30-7.23 (m， 6H， 6ArH) 7.14 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.90 (brs, 1H, 1NH) 4.85 (d, / = 10.2 Hz, 1H, CH) 3.76 (d, / = 12.0 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.70 (d, / = 12.3 Hz, 1H， CH ₂ ) 3.57 (d, / = 12Hz, 1H， CH ₂ ) 3.46 (d, / = 12 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.60 (t, / = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.32 (d, / = 15.3 Hz, 1H, CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, CH ₃ ) 1.82 (dd, / = 15.3 Hz, 10.5Hz, 1H, CH ₂ ) 1.64-1.54 (m， 2H, CH ₂ ) 1.41-1.25 (m， 2H, CH ₂ ) 0.93 (t，/ = 7.5 Hz, 3H, CH ₃ ) ESI(m/z) 400(M+H+)

(9-6) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基）苯硫基) 苯基） _2_羟基-乙基] -1， 3- 二醇的制备

■ HCI

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-正丁基）苯硫基）苯基） -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇 (0.8 g， 1.9 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 加入固体 NaOH(0.08 g， 2.1 mmol), 加热回流 2h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液浓縮， 加入乙醇盐酸调节 ra值至 3-4， 异丙醇重结晶得白色固体 0.55 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.24 (d, /= 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.14 (d, /= 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.06 (d, /= 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.91 (d， /= 11.1 Hz, 1H, CH) 3.76 (dd， /= 15.3 Hz, 12.3 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.62 (d,/= 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.53 (d,/= 11.4Hz， 1H, CH ₂ ) 2.51 (t,/=7.8Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.86-1.79 (m， 2H _: 1CH ₂ ) 1.52-1.47 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.30-1.22 (m， 2H, 1CH ₂ ) 0.84 (t， /= 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ ) ¹³ CNMR( 400 MHz, CD ₃ OD) δ 145.15, 143.93, 137.40, 133.10, 133.06, 131.22, 130.49, 126.61, 70.58, 63.94, 62.29, 61.56， 40.95， 36.15, 34.77, 23.30, 14.23

ESI(m/z) 376 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₃₀ NO ₃ S (M+H ⁺ ) 376.1941, found 376.1925

(9-7) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基）苯硫基） 苯基） 乙基] -1， 3_丙二 二乙酯的制备

室温， N ₂ 保护下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-正丁基)苯硫基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.9 g， 5.8 mmol)溶于 9 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中滴加到 Et ₃ SiH(2.6 g， 22.2 mmol)的 27 mL CH ₂ C1 ₂ 溶液中，用针管吸取 TiCl ₄ (4.2 g， 22.2 mmol)滴加到反应液中， 继续搅拌过夜， 倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡黄色油状物， 产物未经分离纯化直接投下一步。 (9-8) 乙酰胺基 正丁基）苯硫基） 苯基） 乙基] ， 丙二

室温搅拌下， 将原料 乙酰胺基 正丁基)苯硫基）苯基） 乙基] ， 丙二酸二乙酯 (2.8 g， 5.8 mmol)溶于 41 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HPO ₄ (10.5 g， 46.0 mmol)溶于 10.5 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (l .l g， 29.8 mmol)的 10%NaOH水溶液 7.7 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶 柱层析分离纯化得淡黄色油状物 1.08

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.23 (d， J = 7.2 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (d, / = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 5.92 (brs, 1H, NH) 3.84 (d, / = 11.4 Hz, 2H, CH ₂ ) 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H, CH ₂ ) 2.63-2.55 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.97-1.92 (m， 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.62-1.52 (m， 2H, CH ₂ ) 1.38-1.30 (m， 2H, CH ₂ ) 0.91 (t， / = 7.5 Hz, 3H, CH ₃ )

ESI(m/z) 402(M+H ⁺ )

(9-9) 氨基 正丁基）苯硫基) 苯基） 氧-乙基] ， 丙 二 盐酸盐的制备

将原料 乙酰胺基 正丁基）苯硫基） 苯基） 乙基] ， 丙二醇（1.1 g， 2.7 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 加入固体 NaOH(0.1 g， 2.8 mmol), 加 热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 滤液浓縮， 加入乙醇盐酸调节 ra值至 3-4， 异 丙醇重结晶得白色固体 0.9

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.17-7.11 (m， 6H， 6ArH) 7.08 (d, / = 8.4 Hz 2H, 2ArH) 3.62 (s, 4H， 2CH ₂ ) 2.62-2.51 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.90-1.85 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.55-1.47 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.33-1.25 (m， 2H, CH ₂ ) 0.87 (t， / = 6.9 Hz, 3H, CH ₃ )

1 ³ CNMR( 400 MHz, CD ₃ OD) δ 143.64, 141.41， 135.55, 133.65, 132.59, 131.89, 130.42 130.21, 62.48, 62.02, 36.15, 34.80, 34.50, 29.63, 23.31, 14.23 ESI(m/z) 360 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₃ 。N0 ₂ S (M+H+) 360.1992, found 360.1988

苯基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

基)苯基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

苯基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

基)苯基) -2-羟基-乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐 的制备 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3_ 丙二酸二乙酯的制备 冰浴冷却下 (0 °C)， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯硫基）苯基) -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (8.2 g， 18.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯 乙酰氯 (2.2 g， 19.4 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (13.6 g， 101.8 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 5 h，点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰 水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 8.9 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (brs, 1H, 1NH) 5.30 (s, 2H, 1CH ₂ ) 4.66 (s, 2H, 1CH ₂ ) 4.30-4.19 (m， 4H， 2CH ₂ ) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.23 (t， / = 7.5 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 520 (M+H+) 542 (M+Na+)

(10-2)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基) _2_氧-乙基] _1，

3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.7 g， 3.3 mmol)溶于 18 mL乙腈中， 加入乙酸 (0.45 g， 7.5 mmol) 禾口三乙胺 (0.69 g， 6.9 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.79 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.91 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.30-4.19 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.23 (s, 3H, CH ₃ ) 1.98 (s, 3H, CH ₃ ) 1.25 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 566 (M+Na+)

(10-3)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丙酸酯）苯硫基）苯基） -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.5 g， 2.8 mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入正丙酸 (0.47 g， 6.3 mmol) 和三乙胺 (0.6 g， 5.8 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.56 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.30-4.25 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.52 (q, / = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.27-1.19 (m _: 9H， 3CH ₃ )

ESI(m/z) 558 (M+H ⁺ ) 580 (M+Na ⁺ )

(10-4)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯）苯硫基）苯基） -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.6 g， 3.1 mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入正丁酸 (0.63 g， 7.1 mmol) 禾口三乙胺 (0.66 g， 6.6 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.77 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, / = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 7.12 (brs, 1H, NH) 5.31 (s， 2H, CH ₂ ) 4.32-4.20 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.48 (t, / = 7.5 Hz, 2H, CH ₂ ) 1.99 (s， 3H, CH ₃ ) 1.79-1.71 (m， 2H, CH ₂ ) 1.26 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.02 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 572 (M+H+) 594 (M+Na+)

(10-5)2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯）苯硫基）苯基） -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.76 g， 3.4 mmol)溶于 18 mL乙腈中，加入异丁酸 (0.68 g， 7.7 mmol) 和三乙胺 (0.72 g， 7.1 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.94 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d， J = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, CH ₂ ) 4.31-4.25 (m， 6H， 3CH ₂ ) 2.79-2.70 (m， 1H, 1CH) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.27-1.23 (m， 12H, 4CH ₃ ) ESI(m/z) 572 (M+H+) 594 (M+Na+)

(10-6)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基）苯基） _2_氧-乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基) -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.4 g， 4.6 mmol)溶于 25 mL乙腈中， 加入环丙甲酸 (0.91 g， 10.5 01)和三乙胺(0.98 _§ ，9.7 1^^)1)， 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 2.6 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (brs, 1H, NH) 5.30 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.31-4.24 (m， 6H， 3CH ₂ ) 1.98 (s， 3H, CH ₃ ) 1.83-1.77 (m， 1H, 1CH) 1.24 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.11-1.10 (m, 2H, 1CH ₂ ) 0.98-0.96 (m, 2H, 1CH ₂ )

ESI(m/z) 570 (M+H+) 592 (M+Na+)

(10-7)2 -乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙二

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基) -2-氧-乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.8 g， 3.3 mmol)溶于 30 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.97 g， 16.5 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.31 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 0.57 g。

lHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (s， 1H, lArH) 7.82 (d, / = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.76 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d， J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.26 (q， J = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.19 (s， 2H, 1CH ₂ ) 2.58 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.96 (s， 3H, CH ₃ ) 1.23 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 525 (M+H+)

(10-8)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙 二酸二乙酯的制备 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丙酸酯)苯硫基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.56 g， 2.8 mmol)溶于 20 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (0.83 g， 14 1^^)1)和47%的8? ₃ 乙醚溶液0.27 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 0.46 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (s， 1H, lArH) 7.81 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d， / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.09 (brs, 1H, NH) 4.25 (q， J = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.19 (s， 2H, 1CH ₂ ) 2.89 (q, / = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.96 (s， 3H, CH ₃ ) 1.40 (t， J = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ ) 1.23 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 539 (M+H ⁺ )

(10-9)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.77 g， 3.1 mmol)溶于 30 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (0.92 g， 15.5 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.3 mL, 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 0.57 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.88 (s， 1H, lArH) 7.81 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.27 (q， J = 8.1 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.19 (s， 2H, 1CH ₂ ) 2.83 (t, / = 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.96 (s， 3H, CH ₃ ) 1.89-1.81 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.23 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.03 (t， J = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 553 (M+H ⁺ )

(10-10)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.94 g，3.4 mmol)溶于 30mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (1.0 g， 17 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.32 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 0.6 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.87 (s， 1H, lArH) 7.81 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q， J = 6.9 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.19 (s， 2H, 1CH ₂ ) 3.20-3.15 (m， 1H, ICH) 1.96 (s， 3H, CH ₃ ) 1.41 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.39 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.23 (t J = 1.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 553 (M+H ⁺ )

(10-11)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基）苯基） _2_氧-乙基] _1， 3_

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基)苯基) -2-氧 -乙基 ] -1， 3-丙二酸二乙酯 (2.6 g，4.6 mmol)溶于 30 mL二甲苯中，加入乙酰胺 (1.36 g， 23 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.43 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 0.65 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.81 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.79 (s， 1H, lArH) 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (brs, 1H, NH) 4.25 (q， J = 7.2 Hz, 4H， 2CH ₂ ) 4.19 (s， 2H, 1CH ₂ ) 2.16-2.10 (m， 1H, ICH) 1.96 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.23 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.15-1.05 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 551 (M+H+) (10-12)2 -乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基）苯基） -2-羟基-乙基] _1， 3_ 二醇的制备

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基) -2- 氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.57 g， 1.1 mmol)溶于 8 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HPO ₄ (2.0 g， 8.6 mmol)溶于2 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH ₄ (；0.21 g， 5.6 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.4 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙 酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡黄色糖浆状物， 产物未经分离纯化直接投下一步。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.79 (s， 1H， lArH) 7.62 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.34-7.28 (m， 6H， 6ArH) 6.99 (brs, 1H, 1NH) 4.86 (d, / = 9.9 Hz, 1H, 1CH) 3.76 (d， / = 12.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.69 (d, / = 12.0 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.57 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.47 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.51(s, 3H, CH ₃ ) 2.33 (d, / = 15.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.98(s, 3H, CH ₃ ) 1.80 (dd， / = 14.7, 10.8 Hz, 1H, 1CH ₂ )

ESI(m/z) 443 (M+H ⁺ )

(10-13)2 -乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_羟基-乙基] _1， 3_

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基)苯基) -2- 氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.46 g， 0.86 mmol)溶于 6 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (1.5 g， 6.7 mmol)溶于 1.5 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ C0.17 g，4.4 mmol)的 10%NaOH水溶液l.l mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得 淡黄色油状物 0.32 go

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1H, lArH) 7.65 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.28 (m， 6H， 6ArH) 6.93 (brs, 1H, 1NH) 4.88 (d, / = 10.2 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d, / = 12.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.73 (d, / = 12.0 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.59 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.48 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.79 (q, / = 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.35 (d, / = 14.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.99 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.81 (dd， / = 14.7, 10.8 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 457 (M+H+)

(10-14)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_羟基-乙基] _1，

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-正丙基噁唑)苯硫基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.57 g， 1.1 mmol)溶于 7.2 mL95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ C1.9 g， 8.2 mmol)溶于 1.9 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.2 g， 5.3 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.4 mL,继续搅拌 6 h，减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯 重结晶得白色粉末状固体 0.43 g o

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1H, lArH) 7.65 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.28 (m， 6H， 6ArH) 6.95 (brs, 1H, 1NH) 4.87 (d， / = 9.6 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d， / = 12.0 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.73 (d, / = 12.6 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.58 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.48 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.75 (t, / = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.34 (d, / = 15.0 Hz, 1H， 1CH ₂ ) 1.99 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.85-1.77 (m， 3H, 2CH ₂ ) 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H,

ESI(m/z) 471 (M+H+)

(10-15)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_羟基-乙基] _1，

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-异丙基噁唑)苯硫基）苯 基） -2-氧-乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.6 g， 1.1 mmol)溶于 7.6 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HPO ₄ (2.0 g， 8.6 mmol)溶于 2 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.21 g， 5.6 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.4 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸 乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.47 g o

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.81 (s， 1H, lArH) 7.66 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.36-7.26 (m， 6H， 6ArH) 6.95 (brs, 1H, 1NH) 4.88 (d, / = 9.6 Hz, 1H, 1CH) 3.77 (d， / = 12.0 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.73 (d, / = 12.6 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.58 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.48 (d， J = 11.7 Hz, 1H， 1CH ₂ ) 3.16-3.11 (m， 1H， 1CH) 2.36 (d, / = 15.3 Hz, 1H _: 1CH ₂ ) 1.98 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.80 (dd， / = 14.7 Hz, 10.8Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.39 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.36 (s， 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 471 (M+H+)

(10-16)2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基）苯基) _2_羟基-乙基] _1，

室温搅拌下，将 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基) -2-氧- 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.65 g， 1.2 mmol)溶于 8.3 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (2.1 g， 9.3 mmol)溶于 2.1 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ (0.23 g， 6.1 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.6 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得 白色粉末状固体 0.5 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.72 (s， 1H, lArH) 7.61 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.34-7.26 (m， 6H， 6ArH) 7.02 (brs, 1H, 1NH) 4.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 1CH) 3.75 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.71 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.56 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.46 (d, / = 12.0 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.30 (d, / = 15.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.98 (s， 3H, ICH3) 2.04-1.96 (m， 1H, 1CH) 1.80 (dd， J = 14.4 Hz, 10.5Hz, 1H, 1CH ₂ ) 1.09-1.02 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 469 (M+H+)

(10-17)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基）苯基） _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二 醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 _2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑）苯硫基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.57 g， 1.3 mmol)溶于 lO mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.053 g， 1.32 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.3 g

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.17 (s， 1H, lArH) 7.57 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.23 (d， J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, / = 9.3 Hz, 1H, 1CH) 3.82 (d, / = 12.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.77 (d， J = 12.3 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.65 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.57 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.48 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.91-1.80 (m， 2H, 1CH ₂ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 164.78, 146.36, 139.93, 138.18, 136.30, 135.14, 133.07, 131.59, 127.85, 127.27, 70.51, 63.76, 62.11, 61.71, 40.82, 13.52

ESI(m/z) 401 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₂₄ N ₂ 0 ₄ S (M+H ⁺ ) 401.1530, found 401.1511

(10-18)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基）苯基） _2_羟基-乙基] _1， 3_丙二

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-乙基噁唑）苯硫基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.32 g， 0.7 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.029 g， 0.72 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.27 g o

lBNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.18 (s， 1H, lArH) 7.60 (d, / = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.24 (d， J = 6.9 Hz, 2H, 2ArH) 4.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H, CH) 3.80 (brs, 2H, 1CH ₂ ) 3.66 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.58 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.84 (q, / = 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.96-1.81 (m _: 2H, CH ₂ ) 1.31 (t， / = 7.5 Hz, 3H, CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 168.76, 146.34, 139.84, 138.13, 136.16, 135.13, 133.05, 131.57, 127.84, 127.35, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.80， 22.34, 11.24 ESI(m/z) 415 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₂ H ₂₆ N ₂ 0 ₄ S (M+H+) 415.1686， found 415.1682

(10-19)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基）苯基） _2_羟基-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-丙基噁唑）苯硫基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.43 g，0.9 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.038 g， 0.94 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.36 g。

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.17 (s， 1H, lArH) 7.58 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.96 (d, / = 9.9 Hz, 1H, 1CH) 3.81 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.76 (d， J = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.56 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.78 (t, / = 7.2Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.94-1.72 (m， 4H， 2CH ₂ ) 0.93 (t, / = 7.2Hz, 3H, 1CH ₃ ) ¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 167.85, 146.34, 139.79, 138.15, 136.23, 135.11, 133.05, 131.56, 127.4, 127.34, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.80， 30.58, 21.36, 13.88

ESI(m/z) 429 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₄ S (M+H+) 429.1843, found 429.1838

(10-20)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基）苯基） _2_羟基-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基）苯基) -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.47 g， 1.0 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.041 g, 1.03 mmol),加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.36 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.21 (s， 1H, lArH) 7.59 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.22 (d， / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 4.97 (d, / = 13.2 Hz, 1H, ICH) 3.81 (d， / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.76 (d， J = 11.4 Hz, 1H, CH ₂ ) 3.64 (d, / = 11.1 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.56 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.22-3.15 (m， 1H, ICH) 1.98-1.81 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.34 (brs, 3H, 1CH ₃ ) 1.31 (brs, 3H, 1CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 171.97, 146.46, 139.24, 138.60, 136.30, 134.92, 133.21,

131.41, 127.88, 127.53, 70.49, 63.75, 62.10, 61.70, 40.81， 29.73, 20.34

ESI(m/z) 429 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₈ N ₂ 0 ₄ S (M+H ⁺ ) 429.1843, found

429.1843

(10-21)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基）苯基） _2_羟基-乙基] _1， 3_丙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基）苯基） -2-羟基-乙 基] -1， 3-丙二醇 (0.5 g， l .O mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.044 g, l . l mmol), 加热回流 8 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 柱层析分离纯化得微黄色固体 0.43 g。

lBNM (MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.19 (s， 1H, lArH) 7.54 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 4.96 (dd , / = 10.2 Hz, 2.4 Hz, 1H, ICH) 3.80 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.75 (d, / = 11.7 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.63 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 3.54 (d, / = 11.4 Hz, 1H, 1CH ₂ ) 2.26-2.17 (m， 1H, ICH) 1.93-1.77 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.24-1.18 (m， 4H， 2CH ₂ ) ¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 169.85， 146.64， 139.46, 138.18, 136.04, 134.52, 133.49, 131.19, 127.93, 127.49, 70.49, 63.78, 62.13, 61.75, 40.80， 10.09， 9.47

ESI(m/z) 427 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₆ N ₂ 0 ₄ S (M+H ⁺ ) 427.1686, found 427.1671 实施例 11

基）乙基] - 1， 3-丙二醇盐酸盐 氨基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基）苯 ）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基) 基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

氨基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基) 基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基) 苯基）乙基] -1， 3-丙二醇盐酸盐的制备

(11-1) 4-苯硫基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 C0°C)， 将原料二苯硫醚 C20 g， 107.5 mmol)溶于 200 mL 干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中， 加入氯乙酰氯 (12.2 g， 107.5 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (15.0 g， 112.4 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自然升至室温继续搅拌 4 h,点板发现原料点消 失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并 有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得粗品淡黄色油状物 25 g， 产物未经分离直接投下一步。

(11-2) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯硫基)苯基) _2_氧-乙基] _1， 3_丙二酸二乙酯的 制备 室温， 将 NaH(2.5 g， 104.5 mmol)加入到 300 mL干燥的 THF中， 30 min后， 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (24.7 g， 114 mmol), 继续搅拌 5 h， 滴加原料 4_苯硫基 _a-氯代苯乙酮 (25 g， 95 mmol)的 THF溶液， 加热回流 12 h， 减压蒸出溶剂， 残余 物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分 离纯化得无色糖浆状物 27 g。 11-3) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二乙酯的制备

室温， N ₂ 保护下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_苯硫基)苯基) -2-氧-乙 基] -1,3-丙二酸二乙酯 (10.6 g， 23.9 mmol)溶于 38 mL CH ₂ C1 ₂ 中滴加到 Et ₃ SiH(10.5 g， 90.7 mmol)的 100 mL CH ₂ C1 ₂ 溶液中，用针管吸取 TiCl ₄ (17.2 g， 90.7 mmol)滴加到 反应液中， 继续搅拌过夜， 倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用〔1¾0 ₂ 提 取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析 分离纯化的黄色糖浆状物 8.0 g o

iHNMR (MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.32-7.21 (m， 7H, 7ArH) 7.10 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.77 (brs, 1H, NH) 4.25-4.18 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.68 (dd， / = 9.6 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.46 (dd， / = 8.7 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 1.99 (s， 3H, CH ₃ ) 1.25 (t， / = 6.9 Hz _: 6H， 2CH ₃ )

(11-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4_氯乙酰基)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

冰浴冷却下 (0°C)，将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4-苯硫基)苯基）乙基] -1， 3- 丙二酸二乙酯 (15.9 g， 37.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH ₂ C1 ₂ 中，加入氯乙酰氯 (4.7 g， 41.2 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 ₃ (25 g， 188 mmol), 待 A1C1 ₃ 全部加入后， 自 然升至室温继续搅拌 5 h,点板发现原料点消失， 将反应液倒入冰水盐酸中分解， 分出有机层， 水层用 CH ₂ C1 ₂ 提取三次， 合并有机层， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得目标产物 4.2 g。 'HNMRCMERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.79 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 6.81 (brs, 1H, 1NH) 4.62 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.29-4.22 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.70 (dd， J = 11.4 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.52 (dd， J = 10.2 Hz, 6.3 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.24 (t， J = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 506 (M+H+) 528 (M+Na+)

(11-5) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙 二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.0 g，2.0 mmol)溶于 10 mL乙腈中，加入乙酸 (0.27 g， 4.5 mmol)和三乙胺 (0.42 g, 4.2 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至 中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.05 g。

iHNMR MERCURY 300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.21 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.16 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 6.80 (brs, 1H, NH) 5.27 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.28-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.72 (dd， / = 8.4 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.51 (dd， J = 9.3 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.22 (s， 3H, 1CH ₃ ) 2.03 (s， 3H, ICH3) 1.27 (t， / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 530 (M+H ⁺ )

(11-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基丙酸酯)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙 二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.05 g， 2.1 mmol)溶于 10 mL乙腈中， 加入丙酸 (0.35 g， 4.7 mmol)和三乙 胺 (0.44 g， 4.4 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗 至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色糖浆状物 1.1 g。 'HNMR MERCURY 300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, / = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.15 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.79 (brs, 1H, NH) 5.26 (s， 2H, 1CH ₂ ) 4.28-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.71 (dd， / = 9.0 Hz, 7.2 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.53-2.49 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.39-1.17 (m， 9H， 3CH ₃ ) ESI(m/z) 544 (M+H+)

(11-7) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_ 丙二酸二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-氯乙酰基)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 酸二乙酯 (1.1 g， 2.0 mmol)溶于 10 mL乙腈中，加入正丁酸 (0.40 g， 4.6 mmol)和三乙 胺 (0.43 g， 4.2 mmol), 加热回流 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗 至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得白色固体 0.56 g。

(11-8) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_ 丙二酸二乙酯的制备

冰浴， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-溴乙酰基)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (5.2 g， 9.5 mmol)溶于 20 mL乙腈中，加入异丁酸 (1.9 g， 21.7 mmol) 和三乙胺 (2.0 g， 20 mmol), 室温搅拌 2 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆 状物 1.0 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.18 (d, / = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 7.13 (d, / = 9.3 Hz, 2H, 2ArH) 6.82 (brs, 1H, NH) 5.17 (s, 2H, 1CH ₂ ) 4.30-4.20 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.75-2.69 (m， 3H, 1CH ₂ , 1CH) 2.51 (dd， J = 9.6 Hz, 5.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.02 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.32-1.18 (m， 1H, 4CH ₃ ) (11-9) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基)苯基）乙基] _1，

3- 二酸二乙酯的制备

冰浴下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4_溴乙酰基）苯硫基）苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (5.2 g， 9.5 mmol)溶于 20 mL乙腈中， 加入环丙甲酸 (1.9 g， 21.7 mmol)和三乙胺 (2.0 g， 20 mmol),室温搅拌 2 h，减压蒸除溶剂，残余物用 CH ₂ C1 ₂ 提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄 色糖浆状物 1.0 g。

(11-10) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸二 乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.05 g， 2.0 mmol)溶于 18 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.59 g， 9.9 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.19 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物 0.7 g o

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1Η, lArH) 7.63 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, / = 7.8 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.25-4.17 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.68 (dd， / = 10.5 Hz, 6.6 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.55 (s， 3H, 1CH ₃ ) 2.47 (dd， J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 511 (M+H+)

(11-11) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基）苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙酯的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-乙酰甲基丙酸酯)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.1 g， 2.1 mmol)溶于 20 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.6 g， 10.4 mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.2 mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙 酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 0.74

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 7.82 (s， 1Η, lArH) 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.24-4.19 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.92 (q， J = 7.2 Hz, 2H) 2.69 (dd， J = 8.7 Hz, 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.47 (dd， / = 8.1 Hz, 7.8 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.39 (t, / = 7.8 Hz, 3H, 1CH ₃ ) 1.25 (t， / = 6.9 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 525 (M+H+)

(11-12) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基）苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.56 g， 1 mmol)溶于 10 mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.30 g， 5 1^^)1)禾卩47%的8? ₃ 乙醚溶液0.1 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 0.44

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 7.82 (s， 1H, lArH) 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 7.11 (d, / = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.24-4.19 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.55-2.47 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.89-1.70 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.26 (t， /= 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 539 (M+H ⁺ ) (11-13) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4_(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基）苯基� �乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.0g， 1.8mmol)溶于 10mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.53 g， 8.9mmol)和 47%的 BF ₃ 乙醚溶液 0.18mL， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓 縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 1.0 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1H, lArH) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d, /= 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 7.09 (d, /= 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 6.76 (brs, 1H, NH) 4.25-4.13 (m， 4H， 2CH ₂ ) 3.22-3.18 (m， 1H, 1CH) 2.69 (dd， /= 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.48 (dd， /= 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.40 (s, 3H, 1CH ₃ ) 1.38 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.26 (t， /= 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ )

ESI(m/z) 539 (M+H ⁺ )

(11-14)2-乙酰胺基 _2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二酸 二乙酯的

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4_(4-乙酰甲基环丙酸酯）苯硫基）苯基 ）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (1.0g， 1.8mmol)溶于 20mL二甲苯中， 加入乙酰胺 (0.53 g， 9.0 ₀ 1)和47%的8? ₃ 乙醚溶液0.1811^， 加热回流 40 h， 减压蒸除溶剂， 残余物 用乙酸乙酯提取， 蒸馏水洗三次， 饱和盐水洗一次， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓 縮， 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 0.74 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.77 (s， 1Η, lArH) 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H, 2ArH) 7.42 (d， J = 5.7 Hz, 4H， 4ArH) 7.22-7.14 (m， 4H， 4ArH) 6.81 (brs, 1H, NH) 4.25-4.13 (m， 4H， 2CH ₂ ) 2.69 (dd, / = 11.4 Hz, 6.9 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.48 (dd， / = 9.0 Hz, 5.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.03 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.85-1.75 (m， 1H, 1CH)1.27 (t, / = 7.2 Hz, 6H， 2CH ₃ ) 1.11-0.94 (m， 4H， 2CH ₂ )

ESI(m/z) 537 (M+H ⁺ )

(11-15) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇的

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.7 g， 1.4 mmol)溶于 10 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (2.5 g， 10.8 mmol)溶于 2.5 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.27 g， 7.1 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.8 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 乙酸乙酯重结晶得白色 粉末状固体 0.36 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1H, lArH) 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.32-7.28 (m， 4H， 4ArH) 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.85 (d, / = 11.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 3.63 (d, / = 11.4 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.65 (dd, / = 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.55 (s, 3H, 1CH ₃ ) 2.04-1.94 (m， 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ )

ESI(m/z) 427 (M+H+)

(11-16) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇的

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-乙基噁唑)苯硫基)苯基）乙 基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.74 g， 1.4 mmol)溶于 10 mL 95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (2.5 g， 11.1 mmol)溶于 2.5 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.27 g， 7.2 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.9 mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸 乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物， 乙酸乙 酯重结晶得白色粉末状固体 0.33 go

iHNMR MERCURY 300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.80 (s， 1H, lArH) 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.30 (d, /= 8.4 Hz, 4H， 4ArH) 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H, 2ArH) 5.95 (brs, 1H, NH) 3.84 (d,/= 11.7 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 3.63 (d,/= 11.4 Hz, 2H, 1CH ₂ )2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.63 (dd， /= 11.4 Hz, 8.1 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.04-1.94 (m， 5H， 1CH ₂ , 1CH ₃ ) 1.38 (t， J = 7.5 Hz, 3H, 1CH ₃ )

ESI(m/z) 441 (M+H ⁺ )

(11-17)2-乙酰胺基 _2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基） 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.44 g， 0.82 mmol)溶于 6 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (1.5 g， 6.5 mmol)溶于 1.5 mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入 NaBH ₄ C0.16 g，4.2mmol)的 10%NaOH水溶液l.lmL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用 乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物， 产 物未经分离纯化直接投下一步。

(11-18)2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4_(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基) 乙基] -1,3-丙二酸二乙酯 (0.6 g， 1.1 mmol)溶于 8 mL 95%的乙醇中，将 K ₂ HP0 ₄ (2 g， 8.8 mmol)溶于 2 mL蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ C0.22 g， 5.7 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.5mL， 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得黄色油状物 0.44 g。

(11-19) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4_ (2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇

室温搅拌下， 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基) 乙基] -1， 3-丙二酸二乙酯 (0.74 g， 1.38 mmol)溶于 10 mL 95%的乙醇中， 将 K ₂ HP0 ₄ (2.5 g， 10.9 mmol)溶于 2.5 mL 蒸馏水中加入到反应液， 然后加入 NaBH ₄ (0.27 g， 7.1 mmol)的 10%NaOH水溶液 1.8 mL, 继续搅拌 6 h， 减压蒸除溶 剂， 残余物用乙酸乙酯提取， 水洗至中性， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮， 得淡 黄色糖浆状物 0.5 g。

(11-20) 2-氨基 -2- [2- (4- (4_ (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸盐

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 11(0.36 g， 0.85 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.035 g， 0.88 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱 层析分离纯化得微黄色固体 0.32 g o

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.22 (s， 1H， lArH) 7.54 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.28 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (dd， / = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 4H， 4ArH) 3.61 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.64-2.58 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.53 (s， 3H, 1CH ₃ ) 1.91-1.85 (m， 2H, 1CH ₂ ) ¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 165.29, 142.84, 139.44, 139.19, 136.56, 133.90, 132.98, 130.93, 130.64, 128.36, 127.31, 62.48, 62.04, 34.42, 29.72, 13.47

ESI(m/z) 385 (M+H ⁺ ) HRMS calcd. for C ₂₁ H ₂₅ N ₂ 0 ₃ S (M+H ⁺ ) 385.1580, found 385.1579 (11-21) 2-氨基 _2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸盐的

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-乙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙二 醇 (0.33 g， 0.75 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.03 g， 0.77 mmol)， 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱 层析分离纯化得微黄色固体 0.19

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.34 (s， 1H, lArH) 7.53 (d, / = 7.5 Hz, 2H, 2ArH) 7.27 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (dd， / = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 4H， 4ArH) 3.59 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.95-2.89 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.60-2.54 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.87-1.83 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 169.94, 143.15, 140.61, 137.69, 137.12, 134.28, 132.36,

130.74, 130.54, 127.57, 126.53, 62.46, 62.04, 34.38, 29.73, 22.18, 10.55

ESI(m/z) 399 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₂ H ₂₇ N ₂ 0 ₃ S (M+H+) 399.1737, found

399.1751

(11-22) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.37 g， 0.82 mmol)溶于 10 mL 无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.036 g， 0.9 mmol), 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体 0.11

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.25 (s， 1H, lArH) 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.19 (d， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.11 (d, / = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 7.08 (d， J = 8.4 Hz, 2H, 2ArH) 3.52 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.82 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 1CH ₂ ) 2.55-2.50 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.82-1.66 (m， 4H， 2CH ₂ ) 0.89 (t， / = 7.2 Hz, 3H, 1CH ₃ ) "CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 169.02, 143.16, 140.64, 137.61, 137.23, 134.28, 132.28, 130.75, 130.50, 127.56, 126.43, 62.45, 62.03, 34.36, 30.23, 29.72, 20.91, 13.83

ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₃ S (M+H+) 413.1893, found 413.1895

(11-23) 2-氨基 _2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.44 g， 0.97 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中，加入固体 NaOH(0.04 g， l.O mmol), 加热回流 4 h， 自然冷却至室温， 硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体 0.2 g。

iHNMR MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.20 (s， 1Η, lArH) 7.57 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.27 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (d, / = 8.1 Hz, 4H， 4ArH) 3.61 (s， 4H， 2CH ₂ ) 3.22-3.18 (m， 1H, ICH) 2.64-2.58 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.91-1.85 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.33 (s， 3H, ICH3) 1.31 (s， 3H, ICH3)

CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 171.93, 142.74, 139.42, 139.08, 136.14, 133.79, 133.18, 131.00, 130.60, 128.97, 127.48, 62.48, 62.04, 34.43, 29.74, 20.35

ESI(m/z) 413 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ 0 ₃ S (M+H+) 413.1893, found 413.1879

(11-24)2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基）苯基）乙基] _1， 3_丙二醇盐酸

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基）乙基] -1， 3-丙 二醇 (0.5 g， 1.1 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加入固体 NaOH(0.05 g， 1.2 mmol)， 加热回流 2 h， 过滤除去不溶性杂质， 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4， 浓縮， 硅胶柱 层析分离纯化得微黄色固体 0.35 go 'HNMR^MERCURY 300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.17 (s， 1H, lArH) 7.55 (d, / = 8.1 Hz, 2H, 2ArH) 7.29 (d， J = 7.8 Hz, 2H, 2ArH) 7.20 (dd， J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 4H， 4ArH) 3.62 (s， 4H， 2CH ₂ ) 2.65-2.59 (m， 2H, 1CH ₂ ) 2.28-2.18 (m， 1H, ICH) 1.91-1.86 (m， 2H, 1CH ₂ ) 1.21-1.18 (m, 4H， 2CH ₂ )

¹³ CNMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 169.63, 142.89, 139.70, 138.67, 135.82, 133.99, 132.90,

130.84, 130.65, 127.90, 127.40, 62.48, 62.04, 34.43, 29.73, 9.83, 9.48

ESI(m/z) 411 (M+H+) HRMS calcd. for C ₂₃ H ₂₇ N ₂ 0 ₃ S (M+H+) 411.1737, found

411.1736 药理实验

一、 1.1观察 S1P1受体激动剂对实验大鼠静脉血淋巴细胞数� �的影响。

1.2实验材料

药品的配制： 准确称取 10mg上述药品置于研钵中， 量取 5%。的 4mL羧甲基纤 维素钠 （CMC-Na)， 在研钵中研制成均匀混悬液 （若不易溶解， 可加入 1滴吐温 -80)， 给药量 10mg/Kg， 给药体积 0.4mL/100g， 灌胃。

实验动物： SD大鼠， 雄性， 清洁级， 由北京维通利华实验动物技术有限公司 提供， 合格证号 SCXK (京） 2006-0009; Wista大鼠， 雄性， 清洁级， 由中国医学 科学院实验动物研究所繁育场提供， 合格证号： SCXK (京） 2005-0013。 以上动 物均每个给药组 3只。

仪器设备： 日本光电五分类自动血球计数仪， 型号： 7222K, 由北京协和建昊 医药技术开发有限公司提供有偿服务。 稀释液， DH-640, 由上海东湖生物医学有 限公司提供， 批号： 081225。

1.3实验方法 实验动物进入洁净环境稳定 24小时后，于尾部静脉取血 ΙΟμΙ^,迅速稀释于 2mL稀释液中， 采用自动血球计数仪计数淋巴细胞数量。 取血后灌胃 （p.o. )给予 实验动物配制好的样品。 给药后 lh、 2h、 4h、 8h、 12h和 24h再次取血 ΙΟμΙ^, 并 进行淋巴细胞计数。 24h时间点完毕后， 动物脱颈椎处死。 详细见下表。 二、 S1P1受体激动剂对 SD大鼠心率的影响实验

2. 1实验动物： SD大鼠， 购自维通利华。 体重 200_240g， 雄性。 测定组每组用 3只 SD大鼠。 设正常 SD大鼠为 Control组， 随给药组平行测定， 重复 3组。 阳性 药 FTY720重复三组。

2. 2.实验仪器： 智能无创血压测定计 -鼠仪（日本 Softron)

2. 3.实验方法：

( 1 ) 配药： 用 CMC将药物溶解为 2. 5mg/ml。

( 2) 实验步骤：

(1) 给药前测定大鼠正常心率， 重复测定 3次；

(2) 给药： SD大鼠称重后， 灌胃给药 （lOmg/kg);

(3) 测定 SD大鼠给药后心率， 测定时间点为给药后 0. 5小时、 给药后 1小时、 给 药后 3小时、 给药后 6小时、 给药后 8小时和给药后 24小时。 重复测定 3次。

2. 4. 实验结果 每种药物平行用 3只 SD大鼠进行试验， 将其测定心率平均后得出表内数据。 心 率 1^%为 （给药后最低心率值一给药前心率值） /给药前心率， 可反映药物对 SD大鼠心率的影响程度。 详细见下表。 表 1.部分化合物对 SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响 化合 LYM x lO ^A 9/L

物 Oh lh 2h 4h 8h 12h 24h

926 5.17士 2.12 3.40士 0.20 2.57士 0.84 2.33士0.90 1.40士 0.79* 1.33士0.42* 1.37士 0.31*

933 5.10士 0.75 2.57士 1.00 2.53士 1.40 1.50士 0.61* 1.70士 0.87* 2.53士 1.07 2.57士1.51

934 4.17士 0.40 3.60士 0.69 2.47士0.23 2.87士 0.55* 1.83士0.68* 1.17士 0.49** 1.33士 0.32**

935 4.77士 0.21 3.73士1.23 2.70士1.05* 2.77士 0.72* 2.10±0.36* ⁴ 1.17士 0.31** 1.73士 0.29** 925 8.77士 4.15 3.00士 0.89 2.73士0.45 3.87士 1.22 2.73士 0.71 4.40士1.05 2.70士1.15

FTY720 4.20士 0.57 4.75士 2.76 2.45士 0.07* 2.75士0.78 1.80士 0.14 ^s1 1.00士 0.00* 2.60士 0.42

*p<0. 05, **^<0. 01 与各自 Oh相比较

仆入 和 Oh相比较（％)

m _{2h 4h 8h 12h 24h}

926 34.19 50.32 54.84 72.90 74.19 73.55 933 49.67 50.33 70.59 66.67 50.33 49.67 934 13.60 40.80 31.20 56.00 72.00 68.00 935 21.68 43.36 41.96 55.94 75.52 63.64 925 65.78 68.82 55.89 68.82 49.81 69.20 FTY720 -13.10 41.67 34.52 57.14 76.19 38.10 表 2. 部分化合物对 SD大鼠心率的影响

化合物编号 给药前 给药后 0.5h 给药后 lh 给药后 3h 给药后 6h 给药后 8h 给药后 24h ' 'I、率 delta<¾ 对照组 -1 413.00 409.00 420.63 417.56 401.67 407.28 404.00 2.90 对照组 -2 383.71 394.78 418.22 412.30 389.64 398.20 386.60 0.00 对照组 -3 376.78 403.11 380.20 377.55 385.25 358.56 376.80 4.70 对照组平均值 391.16 402.29 406.35 402.47 392.18 388.01 389.13 0.8

FTY720-1 396.28 392.33 361.00 318.50 325.78 341.00 329.67 19.60

FTY720-2 398.60 361.28 331.71 329.33 327.82 338.78 365.07 17.80

FTY720-3 398.22 379.67 370.62 355.83 342.00 342.50 363.44 14.00

FTY720平均值 397.70 377.76 354.44 334.55 331.86 340.76 352.72 16.6

926 352.85 361.91 346.80 327.09 340.82 318.55 354.80 9.60

934 346.00 376.00 369.10 337.86 338.09 362.55 365.89 2.4

935 419.00 387.18 405.20 384.20 352.44 373.33 398.50 15.90 表 3.部分化合物对 SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响 化合物 LYM(x 10 ^A 9/L)

编号

Oh lh 2h 4h 6h 8h 12h 23h Δ% 对照组 1 5.97士0.35 5.57士 1.27 6.50士 1.71 6.80士 2.72 8.63士 2.50 7.50士 2.86 7.30士 2.21 5.30士 0.95 11.17 对照组 2 5.55 ±1.34 6.33士0.46 5.77士 0.51 7.87士 1.38 8.37士1.62 7.03士3.37 7.00士 0.87 7.03±1.38 -3.90 对照组 3 5.47士 1.04 4.88士 1.35 5.73士0.58 6.50士 0.70 6.50士 1.26 5.10士 0.90 5.32士 2.09 6.14士 0.77 10.67 FTY720 4.97士 1.06 3.18士0.52 3.15士 0.71 3.44士1.30 2.78士0.84 2.32士 0.90 2.33±0.75 1.78士0.29 64.09

表 4. 部分化合物对 SD大鼠心率的影响

化合物 0 0.5h lh 3h 6h 8h 24h Δ

编号

对照组 1 364.75 376.23 394.63 379.75 345.33 378.09 340.83 6.12 对照组 2 369.50 388.54 390.60 350.50 367.45 378.67 348.00 5.81 对照组 3 393.33 414.67 417.38 357.88 369.25 397.78 360.91 6.12

FTY720 379.42 356.33 319.22 288.58 280.13 308.08 323.25 26.16

955 428.63 373.00 384.75 338.25 335.50 351.50 353.90 21.72

961 389.75 382.56 364.33 379.45 344.36 363.08 363.27 11.64

962 390.00 397.13 374.88 358.58 343.63 337.00 331.89 13.58

963 395.50 388.38 378.36 377.36 366.88 362.50 369.05 4.58

974 381.50 382.63 388.00 396.19 368.56 364.1 1 363.13 4.81

Δ%为给药前后大鼠心率变化差值的百分率。 表 5.化合物 932 对 SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响

化合物 LYM > : 10 ^A 9/L △% 编号 O h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h

对照组 4.87±1.35 4.55士 1.48 5.20士 1.68 4.90士 1.22 5.10士1.41 6.10士 0.28 6.51

FTY720 3.80±0.14 2.30士 0.85 1.20士 0.36 1.07士 0.50 1.27士 0.23 1.60士 0.57 71.93

SYL932 4.30±0.42 4.40士 0.42 1.80士 0.85 2.00土 0.14 2.70士 0.99 1.40士 0.42 67.44 、、、、、、 、、、、、、 表 6.化合物 932、、、对 SD

、、、 大鼠心率的影响 、、、、、、 、、、、、、 化合物 心率 给药前 给药后 lh 给药后 4h 给药后 8h 给药后 12h 给药后 24h 编号 delta% 对照组 - 1 399.42士 10.97 388.29士 19.85 385.33±30.33 399.75士 11.05 楊.69士 33.60 397.77士 37.84 2.79 对照组 -2 445.10±35.90 422.38士 13.33 423.06±35.84 405.18士 23.29 404.30士 26.25 416.69士 41.14 9.17

FTY720-1 435.36士 47.99 389.62士 30.01 340.17士 32.04 361.69士 27.99 360.62士 18.19 410.31士 32.13 21.86

FTY720-2 433.75士 30.84 389.62士 23.39 354.27士15.79 346.91士 26.41 335.67士 16.30 370.18±26.82 22.61

SYL932 435.36士 17.09 405.36士 17.19 408.38士 16.73 400.54±24.15 400.91士 25.24 402.93±40.40 8.00 表 7， 化合物 927对 SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响 化合物 LYM > : 10 ^A 9/L △ % 编号 O h 1 4 h 8 h 12 h 24 h

对照组 4.87±1.35 4.55±1.48 5.20±1.68 4.90±1.22 5.10±1.41 6.10±0.28 6.51

FTY720 3.80±0.14 2.30±0.85 1.20±0.36 1.07±0.50 1.27±0.23 1.60±0.57 71.93

SYL927 2.80±1.27 1.70±0.28 2.55±0.92 1.80±0.99 1.40±0.46 2.00±0.66 50.00 表 8. 化

化合物 LYM > < 10 ^A 9/L △%

O h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h

Control 5.98±1.89 5.00±2.38 5.02±1.84 5.25±3.32 4.90±2.06 5.00±2.50 18.1

FTY720 4.20±0.57 4.75±2.76 2.75±0.78 1.80±0.14 1.00±0.00 2.60±0.42 76.19

SYL930 4.97±0.85 2.67±0.29 2.60±0.95 1.20±0.10 1.27±0.67 1.67±0.31 75.84 表 9. 化合物 930对 SD大鼠心率的影响

化合物编

给药前 给药后 0.5 h 给药后 lh 给药后 3h 给药后 6h 给药后 8h 给药后 24h 心率 delta 号

对照组 376.78±24.77 403.11±18.09 380.20±15.09 377.55±24.54 385.25±30.82 368.56±33.03 376.80±25.67 2.18

FTY720 398.60±33.20 361.28±22.91 331.71±12.26 329.33±11.32 327.82±15.60 338.78±12.07 365.07±19.47 17.80 SYL930 386.60±16.77 409.44±24.91 400.90±23.07 411.21±16.19 384.15±18.47 390.10±17.23 402.73±29.37 0.63