BET-proteininhibitorische 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit mefa-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meto-substituierter aromatischer Amino- oder

Ethergruppe, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641- 2652).

Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin Dl und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).

Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).

BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt 's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine

Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).

BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147- 1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).

BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten

Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).

BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl-Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des

Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151-155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).

Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die

Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.

Es wurde nun gefunden, dass 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meto-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BET Protein, insbesondere eine BRD4 Protein inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen

Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Stand der Technik

Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:

6-Phenyl-4H- [ 1 ,2] -isoxazolo

4-Phenyl-6H-thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo

[5,4-d] [2]benzazepin

[4,3-a] [l,4]diazepin

3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on 1 ,4-Dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin- 3(2H) -on

3 ,4-Dihy drochinoxalin-2( 1 H) -on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on

Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).

Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) in

WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in

WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3- a] [1,4] diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).

Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation

Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6- substituierte 4i7-Isoxazolo[5,4- cf] [2]benzazepine und 4i7-Isoxazolo[3,4-cf] [2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo -Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4- Inhibitoren beschrieben.

Weitere BRD4-Inhibitoren der Anmelderin werden auch in den folgenden Anmeldungen beschrieben: WO2013/030150 - 6H-Thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo-[4,3-a][4,3-a][l,4]diazepine,

WO2014/128111 - 4-substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine,

WO2014/128070 - Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine,

WO2014/026997 - 2,3-Benzodiazepine,

WO2014/048945 - 5-Aryl-Triazolo Azepine, WO 2014/095774 - Dihydropyridopyrazinone,

WO2014/202578 - 2,3-Benzodiazepine,

WO2014/128067 - Bicyclisch- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine,

WO2015/004075 - Dihydrochinoxalinone und Dihydropyridopyrazinone, und WO2014/095775 - Dihydrochinoxalinone.

Die Anmeldung WO 2015/011084 der Anmelderin offenbart Dihydropyridopyazinon-Derivate als duale Inhibitoren von BRD4 und Polo-like kinase-1 (PLK-1). Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 3,4-

Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate mit meto-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen. Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben. WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) offenbart vor allem 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one, aber auch l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Hemmer von Kinasen, insbesondere von RSK-1 und RSK-2, als Arzneimittel unter anderem zur Behandlung verschiedener

Krebserkrankungen. Die dort offenbarten Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem durch die obligat aromatische Substitution an dem der Oxo-Gruppe unmittelbar benachbarten Stickstoff- Atom (N-5 in den Dihydropteridonen, beziehungsweise N-4 in den Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinonen).

WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes. WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on- Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die Position des Pyrido-Stickstoffes unterscheidet die hier offenbarten Substanzen von den erfindungsgemäßen Verbindungen. WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Inhibitoren der Steroid- Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren.

US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen.

WO 2006/050054, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) sowie verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen.

WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zellcyclus-Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen.

WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8- Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur Therapie von Tumorerkrankungen. WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen.

WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378, WO 2006/021379 und WO 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on-Derivate als Hemmer von PLK-1 zur

Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen.

US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung.

WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen.

Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer para- ständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-3-methoxy-7V-[2-methyl-l-

(pyrrolidin-l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, 7V-(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-[ 1 -(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl] -3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben. Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach wirksamen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -O- steht,

für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

für 0, 1 oder 2 steht,

für Halogen, Ci-C ₄ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ ,

-S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ , -C(=0)R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C t-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C t-Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹⁰ R ^U , -C(=0)OR ¹² , -C(=O)NR ¹⁰ R ^u , -C(=0)R ¹² , -S(=0) ₂ R ¹² , -S(=O) ₂ NR ¹⁰ R ^u ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

für Wasserstoff, Hydro xy, Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, C2-C ₄ -Alkenyl-, C2-C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, Phenyl- oder Phenoxy- steht, worin Phenyl- und das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen,

Cyano, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und,

falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2-CH2-CH2-** oder

*-S(=0)2-CH2-CH2-CH2-** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam für C ₂ -Cs-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Ci-C ₃ -Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für C2-C ₄ -Alkenyl- oder C2-C ₄ -Alkinyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das

4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

R ⁸ für Wasserstoff, Cyano, Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht, R ⁹ für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkoxy- substituiertes

Ci-C ₃ -Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, und

R ¹² für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetyherten Histon 4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen. Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -N- oder -CH- steht,

n für 0, 1 oder 2 steht,

R ¹ für Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Ethyl,-Methoxy-,

Ethoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und, falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2-CH2-CH2-** oder

*-S(=0)2-CH2-CH2-CH2-** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁶ für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,

oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,

Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für C3-C4-Alkenyl- oder Cs-C t-Alkinyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfonyl- Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Wasserstoff, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht, für Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

R ¹² für Ci-C ₄ -Alkyl- oder Benzyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -N- oder -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Ci-C ₂ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder

-NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor oder Chlor,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2-CH2-CH2-** stehen, worin "*" den

Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder Pyridinring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes

Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- steht

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Cs-Cs-Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, oder

für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-,

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl- steht,

oder

für C ₃ -C4-Alkenyl- steht,

oder

für C3-C6-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Wasserstoff, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxycarbonyl- steht, für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, und

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C ₃ -Alkyl- stehen, oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -N- oder -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Methyl-, Trifluormethyl-, -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-,

R ² für Wasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Phenoxy- oder para-

Fluorphenoxy- steht,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2-CH2-CH2-** stehen, worin "*" den

Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder Pyridinring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- steht

R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, 3,3,3- Trifluorpropyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

R ⁷ für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, C3-C ₄ -Cycloalkyl- oder für

Tetrahydropyranyl- steht, und

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -N- oder -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Methyl-, Trifluormethyl-, -S(=0) ₂ -R ⁷ , -NR ¹⁰ R ^U oder für

£>ara-Cyanophenyl- steht,

R ² für Wasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Phenoxy- oder para-

Fluorphenoxy- steht,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,

R ³ für Methyl- steht

R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder für Tetrahydropyran-4-yl- oder Piperidin-4-yl- steht, wobei Piperidin-4-yl- unsubstituiert ist oder einfach am Stickstoff substituiert ist mit Methyl-, 2,2- Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl- oder

ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht,

R ⁷ für Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder für Tetrahydropyran-4-yl- steht, und

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für N-Methyl- Piperazinyl- stehen,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

A für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -O- steht,

X für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

Y für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ , -C(=0)R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht, oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ - Ct-Alkinyl-, Halogen-Ci-C t-alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C t-alkoxy-, C ₁ -C ₄ - Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹⁰ R ^U , -C(=0)OR ¹² , -C(=O)N ¹⁰ R ^u , - C(=0)R ¹² , -S(=0) ₂ R ¹² , -S(=O) ₂ NR ¹⁰ R ^u ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

R für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₂ -C4-Alkenyl-, C ₂ -C ₄ - Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, C1-C4- Alkylthio- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -** oder *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - ** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6- gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet, R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam für C ₂ -C5-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C1-C3- Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, G-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-G-C ₄ -Alkyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Cyano, Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht, für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C3- Alkyl-,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C ₁ -C ₃ - Alkylcarbonyl-oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von hohem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein, oder

gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -** oder *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -

** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder

6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet, für Methyl- oder Ethyl- steht

für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-,

Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C ₃ - Alkyl-,

oder für Fluor-G-Cs-Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

R ⁸ für Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht,

R ⁹ für Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit

Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C3- Alkyl-,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C ₁ -C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-

Butoxycarbonyl-,

R ¹² für C1-C4- Alkyl- oder Benzyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von besonderem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy steht,

oder

i R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2- CH2-CH2-** stehen, worin "*" den

Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

für Methyl- steht

für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff steht,

für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-,

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- steht,

für Cyano, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxycarbonyl- steht,

für Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Von ganz besonderem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-,

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2- CH2-CH2-** stehen, worin "*" den

Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- steht

R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

R ⁷ für Ci-C3-Alkyl- oder für Cyclopropyl- steht,

R ⁸ für Ci-Cs-Alkoxycarbonyl- steht,

R ⁹ für Ci-Cs-Alkyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Außerordentlich interessant sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für -NH- steht,

X für -CH- steht, für -CH- steht,

für 0 oder 1 steht,

für -S(=0) ₂ -R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder für /?ara-Cyanophenyl- steht, für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,

oder

gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht

für Methyl- steht,

für Wasserstoff steht,

für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht, oder

für Phenyl- steht,

für Methyl-, Isopropyl- oder für Cyclopropyl- steht,

für Ethoxycarbonyl- steht,

für Methyl- steht,

deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Ci-C3-Alkyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für -N(Methyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Methyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht, und in denen

Y für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht, und in denen

Y für -N- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht, und in denen Y für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 oder die Zahl 1 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 1 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Ci-C3-Alkyl-,

Fluor-G-Cs-Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-,

Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U , oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ ,

-S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-,

Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Ci-C3-Alkyl-,

Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ ,

-S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ci-C ₂ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht,

oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Ci-C2-Alkyl-, Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl-, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder -NR ¹⁰ R ^U steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Oxazolin-2- yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

-S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

Methyl-, Trifluormethyl-, -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Methyl-, Trifluormethyl-, -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ -R ⁷ oder -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Methyl-, Trifluormethyl-, -S(=0)2-R ⁷ , -NR ¹⁰ R ^U oder für £>ara-Cyanophenyl- steht,

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ -R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ oder für /?ara-Cyanophenyl- steht,

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0)2-R ⁷ steht. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ -R ⁷ steht, worin R ⁷ für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, C3-C4-Cycloalkyl- oder für

Tetrahydropyranyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

-NR ¹⁰ R ^U steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

-NR ¹⁰ R ^U steht, worin -NR ¹⁰ R ^U für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

-NR ¹⁰ R ^U steht, worin -NR ¹⁰ R ^U für Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

£>ara-Cyanophenyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl-, Ethoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl- oder Methoxy- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ci-C3-Alkoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ethoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Hydroxy steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Fluor steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Chlor steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor oder Chlor.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für

Trifluormethoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Methyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor oder Chlor.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Phenoxy- oder £>ara-Fluorphenoxy- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Phenoxy- oder £>ara-Fluorphenoxy- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Phenoxy- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für para- Fluorphenoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -** oder *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den

Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder Pyridinring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem

Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ und R ² gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für

*

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- oder Efhyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Ethyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Wasserstoff, Methyloder Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Racemat resultiert. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Isomerengemisch resultiert, in welchem die (R)-Form überwiegt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C2-Cs-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,

oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl- oder

Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C ₃ -C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C2-Cs-Alkyl- steht, oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C2-Cs-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Methyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder

C _l -C ₄ - Alkoxycarbony 1- .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Phenyl oder

5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C ₃ -Cs-Alkyl- steht, das unstubstituiert ist,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C ₃ -Cs-Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C ₃ -C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C ₃ -Cs-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder C _l -C ₄ - Alkoxycarbony 1-

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder

C 1 -C4- Alkoxycarbony 1- .

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, 2,2-Difluorefhyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl- oder

ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Cycloheptyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht, oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder oder Piperidin-4-yl- steht, wobei Piperidin-4-yl- unsubstituiert ist oder einfach am Stickstoff substituiert ist mit Methyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl- oder ierf-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht, oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht,

oder

für Phenyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶

für Tetrahydropyran-4-yl- oder Piperidin-4-yl- steht, wobei Piperidin-4-yl- unsubstituiert ist oder einfach am Stickstoff substituiert ist mit Methyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-,

3,3,3-Trifluorpropyl- oder ierf-Butoxycarbonyl-,

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶

für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Tetrahydropyran-4-yl steht. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Piperidin-4-yl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach am Stickstoff substituiert ist mit Methyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

N-Mefhyl-Piperidin-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Phenyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Fluor-G-Cs-Alkyl- steht,

oder

für C3-C t-Alkenyl- oder Cs-C t-Alkinyl- steht,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-,

Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Fluor-G-Cs-Alkyl- steht, oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für C ₃ -C/t-Alkenyl- oder C ₃ -C ₄ -Alkinyl-steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C/t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-,

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl- steht,

oder für C3-C4-Alkenyl- steht,

oder

für Cs-Cö-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-,

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-,

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Fluor-Ci-C ₂ -Alkyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Cs-C t-Alkenyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Cs-Cö-Cycloalkyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cs-Cycloalkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige

Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl- Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, C3-C4-Cycloalkyl- oder für Tetrahydropyranyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- oder für Cyclopropyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyclopropyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder für Tetrahydropyran-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Methyl-, Isopropyl- oder für Cyclopropyl- steht. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Methyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Isopropyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Trifluormethyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder für Tetrahydropyran-4-yl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Cyano, Ci-C t-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Wasserstoff, Cyano oder -C(=0)OR ¹² steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Cyano oder -C(=0)OR ¹² steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Ci-C t-Alkyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Cyano steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -C(=0)OR ¹² steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxycarbonyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxycarbonyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkoxycarbonyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für

Ci-C ₃ -Alkoxycarbonyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Wasserstoff oder Ethoxycarbonyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ci-C ₃ -Alkyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für

Ethoxycarbonyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Ci-C t-Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Ci-C3-Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Ci-C2-Alkyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl- . Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für N-Methyl-Piperazinyl- stehen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹² für Ci-C t-Alkyl- oder Benzyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹² für Ci-C t-Alkyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹² für Benzyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹² für Methyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹² für Ci-C3-Alkyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Phenoxy- steht, worin das in Phenoxy- enthaltene Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor oder Chlor, und in denen R ³ für Methylsteht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Phenoxy- oder £>ara-Fluorphenoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methylsteht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen

Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [2-methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-p yran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(t etrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- [( 1 , 1 -Dioxido-2,3-dihydro- 1 -benzothiophen-6-yl)amino] - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-4-Cycloheptyl-13-dimethyl-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[ b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [3-(Isopropylsulfonyl)phenyl] amino }-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl -4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

Ethyl-[(3-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }phenyl)(methyl)oxido-λ ⁶ -sulfanyliden]carbamat;

(3R)-l,3-Dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl] amino }-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1 -methylpiperidin-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - l,3-dimethyl-4-(l -methylpiperidin-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-4-Isopropyl-6-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-4-isopropyl- l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-4-Isopropyl-6- { [5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; l,3-Dimethyl-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[ 2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on; 3'-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }biphenyl-4-carbonitril; (3R)-6- { [3-(Isopropylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-(trifluormethoxy)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on;

(3R)-6-({2-Methoxy-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl }amino)- l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on;

(3R)-6- { [2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1 - methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on;

(3R)-6-{ [5-(Allylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino }- l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; ieri-Butyl-4-[(3R)-6-{ [5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino }-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin- l-carboxylat; ieri-Butyl-4-[(3R)-6- { [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin- l-carboxylat;

(3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino }-l, 3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4- [ 1 -(2,2,2- trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on; (3R)-4- [ 1 -(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl] -6- { [5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-[l-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4- yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4- [ 1 -(3,3, 3- trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyraz in-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1 -methylpiperidin- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyphenyl]amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(l -methylpiperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( 1 H)-on;

(3R)-6- { [2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2 (lH)-on; (3R)-6- { [5-(Cyclobutylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyphenyl]amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl] amino }- 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-(trifluormethoxy)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-({2-Methoxy-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}ami no)-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6-{ [3-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(t etrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [3-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-py ran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]-4-(tetr ahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-l,3-Dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-{ [3-(ta

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on und

(3i?)-l,3-Dimethyl-6-{ [3-(S-methylsulfonimidoyl) phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Definitionen:

Unter Ci-Cö-Alkyl, bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, ieri-Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-,

4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-,

1,3-Dimethylbutyl- oder 1,2-Dimethylbutyl-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe Ci-C4-Alkyl, C ₂ -C4-Alkyl beziehungsweise C ₂ -Cs-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen. Unter C ₂ -Cs-Alkylen, bzw. einer C ₂ -Cs-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, wo-Propylen-, wo-Butylen-, sec-Butylen-, ieri-Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1-Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-, 1,2-Dimethylpropylen, «eo-Pentylen- oder

1 , 1 -Dimethylpropylen-Rest.

Unter C ₂ -C4-Alkenyl, bzw. einer C ₂ -C4-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-.

Unter C ₂ -C4-Alkinyl, bzw. einer C ₂ -C4-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt sind sind Ethinyl- und Propargyl-. Unter Ci-C t-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder feri.-Butoxy-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C/t-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C t-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy-, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen.

Unter Ci-C t-Alkylthio-, bzw. einer Ci-C t-Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, oder ierf.-Butylfhio-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkylthio, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe Ci-C3-Alkylthio-, besonders bevorzugt ein Methylthio- und Ethylthio-Rest zu verstehen.

Unter Ci-C3-Alkylamino-, bzw. einer Ci-C3-Alkylamino-Gruppe ist ein Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen wie voranstehend definiert zu verstehen.

(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro

Alkylsubstituent.

Beispielhaft seien genannt:

Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, N-Dimefhylamino-, N V- Diethylamino-, -Ethyl- -mefhylamino-, -Methyl-N-n-propylamino- und -Isopropyl- -n- propylamino-. Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl- , Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl-,

Ci-C4-Alkoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind ein Sauerstoff- und ein Stickstoffatom.

Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.

Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.

Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter

Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -(S=0)2-. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder lod zu verstehen.

Fluor, Chlor, Brom oder lod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder /?ara-Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor und Chlor.

Die bevorzugte Position ist die meta- und /?ara-Position.

Unter einem Halogen-Ci-C t-Alkylrest ist ein Ci-C t-Alkylrest, mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl- und Pentafluorethyl-.

Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- und Pentafluorethyl-.

Unter Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C ₃ -Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C ₃ -Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl.

Unter einem Halogen-Ci-C t-Alkoxyrest ist ein Ci-C t-Alkoxyrest mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C ₃ -Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- und 2,2,2-Trifluorethoxy-Reste.

Unter einem Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-Rest ist ein Ci-C ₄ -Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-.

Unter einem Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C ₃ -Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- und Propanoyl-. Unter einem Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C ₄ -Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.

Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und feri.-Butoxycarbonyl-.

Unter einem Ci-C ₄ -Alkoxy-Ci-C ₄ -Alkylrest ist ein mit Ci-C ₄ -Alkoxy substituierter Ci-C ₄ -Alkylrest zu verstehen, wie z. B.Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- und Ethoxyethyl-.

Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6- gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6-gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl. Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.

Unter C3-C6-Cycloalkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Unter C t-Cö-Cycloalkenyl, C t-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nichtaromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl und Cycloocta-2,5- dienyl.

Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,

Thiomorpholinyl und Piperazinyl. Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[l,3,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3-Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl und 4H-[l,4]Thiazinyl. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten

Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen

Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am

Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R ⁴ und R ⁵ gebunden sind (C-3), ein

Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.

In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die

Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R ⁴ und R ⁵ gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (R) -konfiguriert ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3R)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (3S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3R)-Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der

erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ^U C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ 1, ¹²⁴ 1, ¹²⁹ I und ¹³¹ L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der

Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine

Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und oder

Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen

(beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a.

Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Vernebier), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder

Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),

Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,

Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,

Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,

Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren. Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren.

Als hämatologischeTumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.

Als Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem

Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom. Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige

Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome.

Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome.

Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome.

Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und

Vulvarkarzinome. Als Tumoren des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome,

Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren. Als Tumoren des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.

Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare Melanome.

Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome.

Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome,

Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.

Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle. Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.

Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin's-Lymphome, Hodgkin's- Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.

Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: - Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen

Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck,

Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen

(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom,

Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen,

Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis,

Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum, - Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder

proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome,

Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden,

Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis,

Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue),

Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis,

Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica,

Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media,

Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, beispielsweise BNS-Krämpfe,

Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie,

Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen,

Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow,

Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease,

Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic

inflammatory response Syndrome (SIRS),

Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler

Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc.,

Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen, - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen

Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von

neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson.

Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,

Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen

Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und

neurodegenerativen Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre:

Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Amino-iglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin,

Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason- Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Copanlisib, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,

Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo-irubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin,

Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure,

Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Flu-ioxy-imesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton,

Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin- alpha- 1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,

Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,

Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin,

Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure

Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.

Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,

Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumabsowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid, Copanlisib oder Thalidomid zum Einsatz kommen. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.

Kombinationen mit P-TEFb- und CDK9-Inhibitoren sind wegen der möglichen synergistischen Effekte ebenfalls besonders geeignet. Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:

• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff; · die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;

• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;

• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen; · das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;

• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten:

NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen δ sind angegeben in ppm (parts per million).

ACN Acetonitril

Bsp Beispiel

(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl (CAS 76189-55-4)

(+)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- l,l'-binaphthyl (racemisch, CAS 98327-87-8)

CDCI3 Deuterochloroform

CHAPS 3- {Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo

[8.7.0.02,7.01 l,15]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]- azaniumyl } propan- 1 - sulf onat

DAD Dioden Array Detektor

dba Dibenzylidenaceton

DCC Dicyclohexylcarbodiimid

DMF V,V-Dimefhylformamid

DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid

DMSO Dimethylsulfoxid

EE Ethylacetat

FCS Fetales Kälberserum

HATU (7-Aza-lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium

hexafluorophosphat

HEPES 2- { 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinyl } -ethansulfonsäure

HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie

KOtBu Kalium-ieri-butanolat

LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie

RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie

RT Raumtemperatur

T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trio xid

TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat

THF Tetrahydrofuran

TFA Trifluoressigsäure

UPLC Ultra high Performance Chromatographie

Xanthphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Im folgenden werden anhand der Schemata 1, 2, 3 und 4 allgemeine Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden, beschrieben. Zusätzlich zu den in voranstehend genannten Schemata beschriebenen Synthesesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierung, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen,

Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen, in denen voneinander verschiedene Substituenten R ⁴ und R ⁵ vorliegen, sind chiral und können als

Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate, oder als reine Enantiomeren auftreten. Die genannten Enantiomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen

Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separieren. Schema 1 illustriert den Aufbau von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus einfachen

Pyridinderivaten wie 3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6). Hierzu werden Stickstoffatom-geschützte Aminosäuren der Formel (III), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen PG für eine Schutzgruppe wie z.B. Boc, Cbz oder auch Fmoc steht, mit geeigneten Aminopyridin-Derivaten, beispielsweise 3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6), umgesetzt. Dabei werden für den Fachmann bekannte

Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU oder DCC eingesetzt. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). Verbindungen der Formel (III) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe PG am Amin durch geeignete Methoden zu den Verbindungen der Formel (V) umgesetzt. Dazu ist eine Vielzahl an Methoden bekannt, die in Standardwerken nachzulesen sind (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (VI) unter Einführung des Restes R ⁶ , der definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), kann bevorzugt durch die für den Fachmann bekannte reduktive Aminierung durchgeführt werden (für repräsentative Vorschriften siehe z.B. US2010/105906 AI). Dabei wird das primäre Amin (V), als freie Base oder in Salzform, mit einem zur Einführung von R ⁶ geeigneten Aldehyd oder Keton in situ zu einem Imin umgesetzt und dieses anschließend durch Zugabe eines geeigneten

Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid zum sekundären Amin der Formel (VI) transformiert. Die sekundären Amine der Formel (VI) lassen sich durch Cyclisierung zu Dihydropyridopyrazinonen der Formel (VII) umsetzen. Dazu kann man Verbindungen der Formel (VI) in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin, A^ -Diisopropylefhylamin oder -Dicyclohexylmefhylamin unter erhöhter Temperatur umsetzen (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Die nachfolgende Alkylierung zu Verbindungen der Formel (VIII) kann durch Umsetzung mit R ³ -LG, worin R ³ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Iodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen erfolgen.

Schema 1: Synthese von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus 3-Amino-2,6-dichlorpyridin

(II). Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel (Vlla), in denen R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht, ist in Schema 2 beschrieben.

3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6) wird umgesetzt mit Verbindungen der Formel (IX), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG' unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und unter Zusatz einer Base wie Tnethylamin, Λ'.Λ'-Diisopropylcthylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (X) erhalten. Diese Intermediate (X) werden mit Anilinen der Forme! K ^' -Ni l:, in denen R ^6' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht, umgesetzt zu Verbindungen der Formel (XI). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, A^ -Diisopropylefhylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al.).

Dihydropyridopyrazinone der Formel (Vlla), bei der R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für in der allgemeinen Formel (I) steht, werden erhalten durch

Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XI) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, A^ -Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur in Lösungsmitteln wie zum Beispiel -Dimethylformamid, A^ -Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon oder auch Dimethylsulfoxid (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Aus diesen Intermediaten der Formel (Vlla) lassen sich gemäß den Schemata 1 und 3 die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht. Dabei werden die genannten Verbindungen der Formel (I) als Racemate erhalten, sofern R ⁴ und R ⁵ voneinander verschieden sind. Diese können gegebenenfalls mit den für den Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer U PI .C an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.

Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Vlla) aus 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (Π).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) erfolgt gemäß Schema 3. Hierbei können Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (XII), in denen A, X, Y, R ¹ , R ² und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladiumkatalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden (z.B. in K. Malagu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (2009), vol 19, p5950-53; P. Fernandez et al. WO2011/101644; siehe ferner auch die im Experimentellen Teil beschriebenen Synthesemethoden).

Schema 3: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formeln (VIII) und (XII).

Verbindungen der Formel (XII) sind in einigen Fällen käuflich oder sie selbst beziehungsweise zu ihrer Herstellung geeignete Methoden sind dem Fachmann bekannt.

Beispielsweise können sie erhalten werden durch Umsetzung von kommerziell erhältlichen Arylthiole der Formel (XIII) mit entsprechender Substitution, wie z.B. 4-Methoxythiophenol (CAS 696-63-9) mit z.B. Alkylhalogeniden R ⁷ -Hal, in denen R ⁷ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), beispielsweise Jodmethan, Bromethan, Brompropan, 2- Brompropan, Cyclopropylbromid oder ihren weiteren Homologen unter Zusatz einer Base wie Natrium-, Caesium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Natriumhydrid (z.B. analog G.

Delogu, Tetrahedron Asym., (2001), Vol 12, S 3313-17; G. Capozzi et al., J. Org. Chem., (2002), vol. 67, S. 2019-26). Arylthiole können z.T. auch in situ aus den entsprechenden

Sulfonsäurechloriden unter Zusatz eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Triphenylphosphin erhalten werden (E. V. Bellale, Synthesis (2009), Vol 19, S 3211-13).

Dabei werden Verbindungen gemäss der Formel (XIV) erhalten, in denen X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I). Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), in denen X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), können erhalten werden durch Oxidation des Schwefelatoms der Verbindungen der Formel (XIV) mit geeigneten

Reagenzien wie Kaliumperoxosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8), meta-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid (z.B. analog J. M. Zapico, Org. Biomol. Chem., (2011), vol 9, P4587-99). Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xlla), in denen AH für NH ₂ steht und X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), wird eine für den Fachmann bekannte Reduktion einer Verbindungen (XV), in der ein Rest R ² eine Nitro-Gruppe darstellt, mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator oder der Verwendung von Eisen, Zink oder Zinndichlorid als Reduktionsmittel durchgeführt. Als Katalysator für die Reduktion mit

Wasserstoff eignen sich z.B. Palladium oder Platin, welche auf verschiedenen heterogenen Trägern wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder anderen gängigen Trägern fixiert sein kann, oder auch z.B. Raney-Nickel. Die Reduktion der Nitro-Gruppe unter Verwendung von einem Metall oder Metallsalz erfolgt häufig unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure, Essigsäure oder

Ammoniumchlorid. Wenn keine Gruppe R ² eine Nitro-Gruppe darstellt, kann diese unter für den Fachmann bekannten Bedingungen einer Nitrierung an Verbindungen der Formel (XV) eingeführt werden. Dazu können die Verbindungen der Formel (XV) in Säuren wie Schwefelsäure,

Trifluoressigsäure gelöst werden und durch Zugabe von Salpetersäure zu Verbindungen der Formel (XVI), in denen X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), umgesetzt werden. Diese können dann, wie beschrieben, zu Verbindungen der Formel (Xlla) umgesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), bei der A für -N(Ci-C3-Alkyl)- entsprechend allgemeiner Formel (I) steht, können durch für den Fachmann allgemein bekannte Umsetzung von Verbindungen der Formel (Xlla) mit entsprechenden Aldehyden wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionat dehyd und einem Reduktionsmittel wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder auch durch Reduktion mit Wasserstoff und einem entsprechenden Katalysator wie z.B. Palladium auf Aktivkohle erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), bei der A für -O- entsprechend der allgemeinen Formel (I) steht, können durch für den Fachmann allgemein bekannte Umsetzungen von Verbindungen der Formel (Xlla) beispielsweise mit Natriumnitrit in wässriger saurer Lösung und anschließendem Erhitzen mit einem Kupferkatalysator erhalten werden. Diese Umsetzung ist dem Fachmann allgemein als Sandmeyer-Reaktion bekannt.

Amine der allgemeinen Formel (XVII), in denen A, X, Y, R ² , R ¹⁰ , R ¹¹ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), sind dem Fachmann bekannt, vielfach käuflich oder literaturbekannt, oder können mit dem Fachmann geläufigen Methoden erhalten werden.

Ausftihrungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen. IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version

12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.

Stöchiometrie von Salzformen

Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF ₃ COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Herstellung der Intermediate

Intermediat 1:

N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid Hydrochlorid

HCl Eine Lösung von 50 g 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (CAS 62476-56-6) und 56.3 g D-Boc-alanin in 400 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit einer 886 ml einer 50% Lösung von T3P (in

Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 4 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei RT rühren. Es wurde auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit Kaliumcarbonat versetzt, bis die Lösung basisch war. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 73 g { (2R)-l-[(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl} tert- butylcarbamat. Diese wurden in 370 ml Dioxan aufgenommen und bei RT mit 89 ml conc.

Salzsäure versetzt. Es wurde 90 min. bei RT gerührt, mit 1000 ml Ethylacetat versetzt und der pH mit Natriumhydroxid alkalisch eingestellt. Die Suspension wurde dekantiert, die Phasen getrennt und die organische Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und langsam mit 260 ml IN HCl (Lösung in Diethylether) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 45.6 g N-(2,6- Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid Hydrochlorid.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (d, 3H); 4.23 (bq, 1H); 7.63 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.42 bs, 1H); 10.58 (s, 1H). Intermediat 2:

N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D- alaninamid

Eine Suspension von 20 g Intermediat 1 und 9.6 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on in 1.07 L

Dichlormethan wurde bei 0°C mit 12.1 g Natriumacetat und 47 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde 16 Stunden unter Erwärmung auf RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 15 g A ⁱ -(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-A ⁱ 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D- alaninamid.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.35-1.57 (m, 2H); 1.44 (d, 3H); 1.84 (dq, 1H); 1.95 (dq, 1H); 2.63-2.82 (m, 1H); 3.38 (td, 1H); 3.45 (q, 1H); 3.91-4.08 (m, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.84 (d, 1H).

Intermediat 3:

(3Ä)-6-Chlor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihy dropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Lösung von 7.8 g Intermediat 2 und 31.7 ml A^ -Diisopropylefhylamin in 170 ml DMF wurde auf 4 einzelne, verschlossene Druckgefässe verteilt und diese wurden 10 Stunden bei 175°C Badtemperatur geheizt. Die Lösungen wurde nach Abkühlen auf RT wieder vereint, mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (3R)-6-Chlor-3-mefhyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. Ή-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.32 (d, 3H); 1.65 (d, 1H); 1.82 (dq, 1H); 1.98 (dq, 1H); 2.07 (d, 1H); 3.57 (qd, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 8.92 (s, 1H).

Intermediat 4:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dih ydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on

Eine Lösung von 3.2 g Intermediat 3, 647 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.01 ml Methyljodid in 137 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrimsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.8 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-d ihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.24 (d, 3H); 1.66 (dq, 1H); 1.82 (dq, 1H); 1.97 (qd, 1H); 2.06 (dq, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.57 (tdd, 2H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.32 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.01 (d, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 5.92 min (97%ee)

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2- Propanol 70:30; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Intermediat 5:

N (l-Methylethyl)-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 2 wurde /V ² -(l-Methylethyl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3- yl)-D-alaninamid ausgehend von 0.5 g Intermediat 1, 0.27 ml Aceton, 303 mg Natriumacetat und 1.18 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 40 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 420 mg /V ² -(l-Methylethyl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alanin amid. Dieses wurde direkt in die Synthese der nächsten Stufe eingesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H); 1.05 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 2.77 (sp, 1H); 3.30 (q, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.67 (d, 1H).

Intermediat 6:

(3 f)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b] pyrazin-2(lH)-on

In Analogie zur Synthese von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 420 mg Intermediat 5 und 2.1 ml N,N- Diisopropylethylamin in 40 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 320 mg (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.43 (sp, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 10.56 (s, 1H). Intermediat 7:

(3Ä)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 320 mg Intermediat 6, 80 mg

Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.13 ml Methyljodid in 20 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2: 1) erhielt man 280 mg (3R)- 6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b ]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (d, 3H); 1.23 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 3.22 (s, 3H); 4.32 (q, 1H); 4.47 (sp, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.31 (d, 1H).

Intermediat 8:

N -Cycloheptyl-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 2 wurde /V ² -Cycloheptyl-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)- D-alaninamid ausgehend von 1.5 g Intermediat 1, 809 mg Cycloheptanon, 909 mg Natriumacetat und 3.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 80 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 1.4 g /V ² -Cycloheptyl-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid .

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 3H); 1.29-1.42 (m, 4H); 1.42-1.55 (m, 4H); 1.55- 1.69 (m, 3H); 1.75- 1.88 (m, 2H); 2.56-2.67 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.68 (d, 1H). Intermediat 9:

(3 f)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]py razin-2(lH)-on

In Analogie zur Synthese von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.4 g Intermediat 8 und 5.77 ml N,N- Diisopropylethylamin in 70 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.18 g (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.37-1.63 (m, 6H); 1.63-2.00 (m, 6H); 3.96- 4.09 (m, 1H); 4.17 (q, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 10.57 (s, 1H).

Intermediat 10:

(3 f)-6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.18 g Intermediat 9, 241 mg

Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.38 ml Methyljodid in 50 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3: 1) erhielt man 1.11 g ( R)- 6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]p yrazin-2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.38-1.63 (m, 6H); 1.63-1.84 (m, 4H); 1.83- 2.03 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 4.00-4.14 (m, 1H); 4.32 (q, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.29 (d, 1H). Intermediat 11:

A^-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-al aninamid

Eine Lösung von 10 g Intermediat 1 und 8.89 g 1-Benzylpiperidon (CAS 3612-20-2) in 100 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 18.2 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 16 Stunden wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 15.1 g /V ² -(l-Benzylpiperidin-4-yl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl) -D-alaninamid.

H NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.17 (bs, 1H), 1.37-1.52 (m, 5H), 1.86 (d, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 2.48 (bs, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.38 (q, 1H), 3.51 (s, 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 8.82 (d, 1H), 10.4 (bs, 1H).

Intermediat 12:

(3 f)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydropy rido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 15.1 g Intermediat 11 und 32.3 ml -Diisopropylefhylamin in 277 ml DMA wurde 48 Stunden bei 170°C Badtemperatur in einem dicht verschlossenen Gefäß gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Es wurde mit Toluol versetzt und nochmals im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Heptan / Wasser Mischung gerührt, der Niederschlag abgesaugt und anschließend mit Toluol destillativ getrocknet. Man erhielt 13.8 g (3R)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro pyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.27 (d, 3H), 1.54-1.81 (m, 3H), 1.86-2.26 (m, 3H), 2.90- 3.05 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.25-7.32 (m, 5H), 8.72 (bs, IH).

Intermediat 13:

( f)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dimethyl-3,4-dihyd ropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Lösung von 13.1 g Intermediat 12 in 131 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 2.08 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) versetzt. Es wurde noch 30 min. bei RT gerührt, anschließend wieder auf 0°C gekühlt und 2.28 ml Methyljodid zugegeben. Nach ca. 10 min. wurde schnell unter einer Argonatmosphäre auf Eiswasser gegeben und der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Heptan nachgewaschen. Man erhielt 12.7 g (R)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dimethyl- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. Ή NMR (400 MHz, 25°C, CDCI3): δ = 1.19 (d, 3H), 1.57-1.79 (m, 2H +H ₂ 0), 1.92 (bq, IH), 2.04- 2.22 (m, 3H), 2.96 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.65 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.31-7.37 (m, 5H). Intermediat 14:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(lH)-^ Hydrochlorid

Eine Lösung von 12.2 g Intermediat 13 und 4.46 ml 1-Chlorethylcarbonochloridat (CAS 50893-53- 3) in 131 ml 1,2-Dichlorethan wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde vollständig eingedampft und in Ethylacetat / Heptan (1 : 1) aufgenommen. Diese Lösung wurde durch Kieselgel filtriert und zunächst mit Heptan, dann mit Ethylacetat nachgewaschen. Der eluierte Rückstand wurde in Methanol erhitzt und anschließend wieder eingedampft. Man erhielt 8.2 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyri do[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on Hydrochlorid.

Ή NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6 ₃ ): δ = 1.22 (d, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.13 (dq, 1H), 2.23- 2.37 (m, 2H), 3.16 (tt, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 4.28 (q, 1H), 4.39 (tt, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 1H).

Intermediat 15:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihyd ropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on

Eine Lösung von 8.2 g Intermediat 14 in 77.1 ml Methanol wurde zunächst bei RT mit 77.1 ml Formaldehyd-Lösung (37% in Wasser) und anschließend mit 2.19 g Natriumcyanoborhydrid und 3.49 g Essigsäure versetzt. Er wurde 16 Stunden gerührt und dann mit 2 N Natronlauge versetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Start mit Heptan / Ethylacetat 1 : 1 Gradient zu Ethylacetat / Triethylamin / Methanol 92:5:3) gereinigt. Man erhielt 6.7 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimefhyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on.

H NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.20 (d, 3H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.95 (dq, 1H), 2.07-2.21 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.97 (d, 1H).

Intermediat 16:

2-Brom-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)propanamid

Eine Lösung von 8.5 g 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (CAS 62476-56-6) in 200 ml THF und 12.7 ml Pyridin wurde bei RT langsam mit 20.3 g 2-Brompropionsäurebromid (CAS 563-76-8) versetzt. Man ließ 72 Stunden bei RT rühren. Dann wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 8.2 g 2-Brom-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)propanamid. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (d, 3H); 4.94 (q, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 10.17 (s, 1H).

Intermediat 17:

N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-N2-phenylalaninamid

Eine Lösung von 2.7 g Intermediat 16 und 759 mg Anilin in 27 ml Toluol und 2.7 ml Di-iso- propylethylamin wurde 3 Stunden bei 140 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 3.1 g A ^r -(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-A ^r 2- phenylalaninamid, welches eine ausreichende Reinheit für die weitere Umsetzung besaß.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (d, 3H); 4.12 (qi, 1H); 6.11 (d, 1H); 6.64 (d, 2H); 6.99 (t, 1H); 7.10 (t, 2H); 7.56 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 9.79 (s, 1H).

Intermediat 18:

6-Chlor-3-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2( lH)-on

In Analogie zur Synthese von Intermediat 3 wurde 6-Chlor-3-mefhyl-4-phenyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.8 g Intermediat 17 und 12.3 ml N,N- Dicyclohexylmethylamin in 10 ml DMF durch 18 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 350 mg 6-Chlor-3-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 4.48 (q, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.41 (t, 2H); 10.82 (s, 1H). Intermediat 19:

6-Chlor-l,3-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde 6-Chlor-l,3-dimethyl-4-phenyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 500 mg Intermediat 18 (aus zwei Ansätzen erhalten), 120 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.171 ml Methyljodid in 9 ml DMF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) erhielt man 380 mg 6-Chlor-l,3-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 3.32 (s, 3H); 4.60 (q, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.41 (t, 2H); 7.50 (d, 1H).

Intermediat 20:

Cyclopropyl-3-nitrophenylsulfid

Eine Lösung von 10.0 g 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 100 ml Toluol wurde portionsweise mit insgesamt 35.5 g Triphenylphosphin versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde mit 100 ml /V,/V-Dimethylformamid verdünnt und 29.4 g Caesiumcarbonat und 16.4 g Cyclopropylbromid zugegeben und 36 Stunden unter erhitzten auf Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 10 % Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 5.12 g Cyclopropyl-3- nitrophenylsulfid.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.71-0-78 (m, 2H); 1.16-1.23 (m, 2H); 2.21-2.28 (m, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.96 (ddd, 1H); 8.22 (t, 1H).

Intermediat 21:

Cyclopropyl-3-nitrophenylsulfon

Eine Lösung von 5.12 g Intermediat 20 in 50 ml Aceton, 5.1 ml Wasser und 5.1 ml Methanol wurde bei 0-5°C portionsweise mit insgesamt 20.15 g Kalium Peroxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend bei RT für 72 Stunden gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 2.17 g Cyclopropyl-3-nitrophenylsulfon.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.09-1.18 (m, 2H); 1.40-1.48 (m, 2H); 2.49-2.57 (m, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.25 (bd, 1H); 8.51 (ddd, 1H); 8.76 (t, 1H).

Intermediat 22:

3-(Cyclopropylsulfonyl)anilin

Eine Suspension von 2.17 g Intermediat 21 und 2.67 g Eisen-Pulver in 25 ml Ethanol und 6.8 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 5 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Es wurde Wasser zugegeben und die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1.43 g 3-(Cyclopropylsulfonyl)anilin.

Ή-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.98-1.07 (m, 2H); 1.30-1.37 (m, 2H); 2.42-2.50 (m, 1H); 3.97 (bs, 2H); 6.89 (ddd, 1H); 7.17 (t, 1H); 7.24 (ddd, 1H); 7.32 (t, 1H).

Intermediat 23:

l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol

Eine Suspension von 15 g 4-Methoxythiophenol und 52.3 g Caesiumcarbonat in 105 ml N,N- Dimethylformamid wurde mit 25.9 g Cyclopropylbromid versetzt und 16 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 10 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 19.2 g l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.66-0.71 (m, 2H); 0.96-1.02 (m, 2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.87 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).

Intermediat 24:

Cyclopropyl-4-methoxyphenylsulfon

Eine Lösung von 19.2 g Intermediat 23 in 192 ml Aceton, 19.2 ml Wasser und 19.2 ml Methanol wurde bei 0-5°C portionsweise mit insgesamt 52.38 g Kalium Peroxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend bei RT für 16 Stunden gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 16.7 g Cyclopropyl-4-methoxyphenylsulfon.

^X H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.97-1.04 (m, 2H); 1.29-1.35 (m, 2H); 2.40-2.48 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 7.01 (d, 2H); 7.82 (d, 2H).

Intermediat 25:

Cyclopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

Eine Lösung von 20 g Intermediat 24 (aus zwei Ansätzen zu Intermediat 24 hergestellt) in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 2.3 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, so dass die Temperatur zwischen 20-30°C blieb. Nach weiteren 15 min. Rühren bei RT wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Dieser Ansatz wurde noch einmal mit 10 g Intermediat 24 wiederholt. Die vereinten Rückstände der beiden Ansätze wurden mit 200 ml Heptan aufgenommen und es wurde im Vakuum auf ca. 100 ml wieder eingeengt. Dabei bildeten sich ein Kristallisat. Es wurde bei RT stehengelassen und es bildete sich weiteres Kristallisat. Dieses wurde abgesaugt und mit Heptan gewaschen. Man erhielt 15.8 g Cyclopropyl- 4-methoxy-3-nitrophenylsulfon.

^X H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.06-1.13 (m, 2H); 1.35-1.42 (m, 2H); 2.44-2.53 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.26 (d, 1H); 8.07 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H).

Intermediat 26:

5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin

Eine Suspension von 10 g Intermediat 25 und 10.85 g Eisen-Pulver in 100 ml Ethanol und 27.7 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 2 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Heptan / Ethylacetat 1 : 1 kristallisiert. Man erhielt 6.3 g 5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin.

Ή-NMR (300 MHz, 25°C, CDCh): δ = 0.95-1.03 (m, 2H); 1.27-1.34 (m, 2H); 2.40-2.48 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.05 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.27 (dd, 1H).

Intermediat 27:

l-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol

Eine Suspension von 20 g 4-Methoxythiophenol in 100 ml Methanol wurde mit 38 ml

Natriummethoxid-Lösung in Methanol (5.6 M) und 26.8 ml 2-Brompropan versetzt und 2 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 10 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 24.2 g l-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.24 (d, 6H); 3.19 (sept, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.85 (d, 2H); 7.40 (d, 2H).

Intermediat 28:

Isopropyl-4-methoxyphenylsulfon

Eine Lösung von 24 g Intermediat 28 in 240 ml Aceton, 24 ml Wasser und 24 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 64.8 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wurden weitere 32.4 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) zugegeben und für 16 Stunden bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das

Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 27.2 g Isopropyl-4- methoxyphenylsulfon.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sept, 1H); 3.88 (s, 3H); 7.02 (d, 2H); 7.79 (d, 2H). Intermediat 29:

Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

Eine Lösung von 21 g Intermediat 28 in 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 4.9 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, so dass die Temperatur zwischen 20-30°C blieb. Nach weiteren 15 min. Rühren bei RT wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 50 % Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 23.3 g Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon.

Ή-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.33 (d, 6H); 3.22 (sept, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.27 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H).

Intermediat 30:

5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin

Eine Suspension von 22.2 g Intermediat 29 und 23.9 g Eisen-Pulver in 222 ml Ethanol und 61.2 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 2 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Heptan / Ethylacetat 1 : 1 kristallisiert. Man erhielt 13.7 g 5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sept, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.04 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H).

Intermediat 31:

4-(Isopropylsulfanyl)phenyl-trifluormethylether

Eine Losung von 3 g 4-Trifluormethoxythiophenol (CAS 169685-29-4) in 10 ml Methanol wurde vorsichtig bei RT mit 4.2 ml einer Natriummethoxidlösung (30% in Methanol) versetzt. Es wurde 10 min. gerührt und dann 2.8 ml 2-Brompropan zugegeben. Diese Mischung wurde 3 Stunden bei 60°C Badtemperatur und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.0 g 4-(Isopropylsulfanyl)phenyl- trifluormethylether .

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.24 (d, 6H); 3.52 (sp, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.47 (d, 2H).

Intermediat 32:

l-(Isopropylsulfonyl)-4-(trifluormethoxy)benzol

Eine Mischung aus 3 g Intermediat 31 in 24 ml Aceton, 2.4 ml Wasser und 2.4 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 6.2 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend 5 Stunde bei RT gerührt. Dann wurden weitere 3.1 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) zugegeben und für 16 Stunden bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das

Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 3.1 g l-(Isopropylsulfonyl)-4- (trifluormethoxy)benzol.

H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.16 3.49 (sp, 1H); 7.66 (d, 2H); 8.00 (d, 2H).

Intermediat 33:

Isopropyl-3-nitro-4-(trifluormethoxy)phenylsulfon

Eine Mischung aus 3 g Intermediat 32 in 11.7 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 0.82 ml konzentrierter Salpetersäure (65%) bei 0°C versetzt. Es wurde 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.2 g Isopropyl-3-nitro-4- (trifluormethoxy)phenylsulfon. Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 6H); 3.65 (sp, 1H); 7.99-8.05 (m, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.59 (d, 1H).

Intermediat 34:

5-(Isopropylsulfonyl)-2-(trifluormethoxy)anilin

Eine Mischung von 3 g Intermediat 33 und 300 mg Palladium auf Kohle (10%) in 47 ml Methanol wurde bei RT 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar geschüttelt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und die Lösung vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an modifiziertem Kieselgel (Biotage Säule KP-NH, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol Gradient bis 0.5 % Methanol) gereinigt. Man erhielt 1.8 g 5-(Isopropylsulfonyl)-2- (trifluormethoxy) anilin.

H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ

7.29 (d, 1H); 7.34-7.39 (m, 1H).

Intermediat 35:

4-[(4-Methoxyphenyl)sulfanyl]tetrahydro-2H-pyran

Eine Mischung aus 3.5 g 4-Methoxythiophenol (CAS 696-63-9) und 4.7 g 4-Bromtetrahydro-2H- pyran (CAS 25637-16-5) und 9 g Caesiumcarbonat in 46 ml DMF wurde 6 Stunden bei 60°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde fünfmal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 5.2 g 4-[(4-Methoxyphenyl)sulfanyl]tetrahydro-2H-pyran als gelbes Öl. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.36-1.48 (m, 2H); 1.71-1.80 (m, 2H); 3.19 (tt, 1H); 3.31 (dt, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.81 (td, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).

Intermediat 36:

4-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran

Eine Lösung von 4.2 g Intermediat 35 in 127 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 27.3 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend 14 Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen. Die Mischung wurde mit IN Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 4.7 g 4-[(4-Mefhoxyphenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H- pyran.

Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.49 (qd, 2H); 1.67-1.75 (m, 2H); 3.26 (dt, 2H); 3.43 (tt, 1H); 3.85-3.92 (m, 5H); 7.18 (d, 2H); 7.76 (d, 2H).

Intermediat 37:

4-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran

Eine Mischung aus 4.5 g Intermediat 36 in 18.4 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 1.3 ml konzentrierter Salpetersäure (65%) bei 0°C versetzt. Es wurde 10 min.bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4.2 g 4-[(4-Methoxy-3- nitrophenyl) sulf ony 1] tetrahydro-2H-pyran. H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.54 (qd, 2H); 1.70-1.78 (m, 2H); 3.27 (dt, 2H); 3.63 (tt, 1H); 3.87-3.95 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 7.63 (d, 1H); 8.09 (dd, 1H); 8.30 (d, 1H).

Intermediat 38:

2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)anilin

Eine Mischung von 4 g Intermediat 37 und 400 mg Palladium auf Kohle (10%) in 500 ml Methanol wurde bei RT 9 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar geschüttelt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und die Lösung vollständig eingeengt. Man erhielt 3.6 g 2- Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylsulfonyl)anilin.

Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, Signale z.T. von Wasser überdeckt): δ = 1.49 (qd, 2H); 1.66-1.75 (m, 2H); 3.26 (dt, 2H); 3.83-3.92 (m, 5H); 5.26 (s, 2H);6.96-7.03 (m, 2H); 7.05 (d, 1H).

Intermediat 39:

(3Ä)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4 1-(2,2,2 rifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 1.0 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyri do[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on Hydrochlorid (CAS 1644414-06-1, Herstellung beschrieben in

WO2014095774, Intermediat 64) und 852 mg 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat (CAS 6226-25-1) in 1.4 ml Triethylamin und 16 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre 14 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50: 50) gereinigt. Man erhielt 630 mg (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-[l-(2,2,2-trif ^

b]pyrazin-2(lH)-on.

^X H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, Signale z.T. von DMSO überlagert): δ = 1.11 (d, 3H); 1.55 (bd, 1H); 1.74-1.90 (m, 2H); 1.97 (qd, 1H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.15-3.26 (s+q, 5H); 4.07 (tt, 1H); 4.30 (q, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -106.3° +/- 0.33° (c=6.0 mg/ml, Methanol).

Intermediat 40:

(3tf)-6-Chlor-4 H2,2-difluorethyl)piperi

b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 1.0 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyri do[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on Hydrochlorid (CAS 1644414-06-1, Herstellung beschrieben in

WO2014095774, Intermediat 64), 1.31 g 2,2-Difluorethyltrifluormethansulfonat (CAS 74427-22- 8), 1.01 g Kaliumcarbonat und 406 mg Kaliumiodid in 12.9 ml Acetonitril wurde unter einer Argonatmosphäre 14 Stunden bei 60°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde filtriert, im

Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 536 mg (3R)-6-Chlor-4-[l-(2,2- difluorethyl)piperidin-4-yl]-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[ 2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. 'H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.11 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.85-2.02 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 2.75 (dt, 2H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.29 (q, 1H); 6.13 (tt, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -126.4° +/- 0.19° (c=8.0 mg/ml, Methanol). Intermediat 41:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4 1-(3,3,3 rifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyr b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 1.5 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyri do[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on Hydrochlorid (CAS 1644414-06-1, Herstellung beschrieben in

WO2014095774, Intermediat 64), 0.88 g l-Iod-3,3,3-trifluorpropan (CAS 460-37-7) und 1.76 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril wurde unter einer Argonatmosphäre 4 Stunden bei 70°C Badtemperatur und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 620 mg (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-[l-(3,3,3- trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyraz in-2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.11 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.85-2.02 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 2.75 (dt, 2H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.29 (q, 1H); 6.13 (tt, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).

Intermediat 42:

Ethyl-4-(4-fluorphenoxy)-3-nitrophenylsulfon

Eine Mischung aus 2 g l-Chlor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzol (CAS 74159-80-1), 898 mg 4-

Fluorphenol (CAS 371-41-5) und 1.22 g Kaliumcarbonat in 40 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 2.4 g Ethyl-4-(4-fluorphenoxy)-3-nitrophenylsulfon.

Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.31-7.40 (m, 4H); 8.08 (dd, 1H); 8.51 (d, 1H).

Intermediat 43:

5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)

Eine Mischung von 2 g Intermediat 42 und 214 mg Palladium auf Kohle (10%) in 41 ml Methanol wurde bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar geschüttelt. Der Ansatz wurde nach Aufnahme von ca. 120 ml Wasserstoff durch Kieselgur filtriert und die Lösung vollständig eingeengt. Man erhielt 1.96 g 5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)anilin.

^X H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 3.17 (q, 2H); 5.61 (bs, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 7.06-7.11 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 3H).

Intermediat 44:

Ethyl-3-nitro-4-phenoxyphenylsulfon

Eine Mischung aus 1 g l-Chlor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzol (CAS 74159-80-1), 377 mg Phenol und 609 mg Kahumcarbonat in 20 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.15 g Ethyl-3-nitro-4-phenoxyphenylsulfon.

Ή-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.52 (dd, 2H); 8.10 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H).

Intermediat 45:

5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyanilin

Eine Mischung von 1.1 g Intermediat 44 und 124 mg Palladium auf Kohle (10%) in 24 ml Methanol wurde bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar geschüttelt. Der Ansatz wurde nach Aufnahme von ca. 190 ml Wasserstoff durch Kieselgur filtriert und die Lösung vollständig eingeengt. Man erhielt 1.0 g 5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyanilin.

H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 3.17 (q, 2H); 5.58 (bs, 2H); 6.82 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.16 (t, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.41 (dd, 2H).

Intermediat 46:

l-(Cyclobutylsulfanyl)-4-methoxybenzol

Eine Mischung aus 2.8 g 4-Methoxythiophenol (CAS 696-63-9) und 5.12 g Bromcyclobutan (CAS 25637-16-5) und 5.3 ml Natriummethoxidlösung (30% in Methanol) in 13.7 ml Methanol wurde 4 Stunden bei 60°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 5% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.1 g 1- (Cyclobutylsulfanyl)-4-methoxybenzol. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.82-1.97 (m, 4H); 2.25-2.35 (m, 2H); 3.73-3.82 (m+s, 4H); 6.91 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).

Intermediat 47:

Cyclobutyl-4-methoxyphenylsulfon

Eine Lösung von 1.1 g Intermediat 46 in 38 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 3.31 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend 14 Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen. Die Mischung wurde mit IN Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel

(Hexan / Ethylacetat Gradient bis 10% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.0 g Cyclobutyl- 4-methoxyphenylsulfon.

^X H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.77-1.97 (m, 2H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.23-2.35 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.02 (qi, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.77 (d, 2H).

Intermediat 48:

Cyclobutyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

Eine Mischung aus 800 mg Intermediat 47 in 3.71 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 0.26 ml konzentrierter Salpetersäure (65%) bei 0°C versetzt. Es wurde 10 min.bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 20% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 700 mg Cyclobutyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon.

H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.81-2.00 (m, 2H); 2.08-2.18 (m, 2H); 2.27-2.39 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.19 (qi, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.11 (dd, 1H); 8.32 (d, 1H). Intermediat 49:

5-(Cyclobutylsulfonyl)-2-methoxyanilin

Eine Mischung von 700 mg Intermediat 48 und 80 mg Palladium auf Kohle (10%) in 51 ml Methanol und 51 ml Ethylacetat wurde bei RT 7 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar geschüttelt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und die Lösung vollständig eingeengt. Man erhielt 610 mg 5-(Cyclobutylsulfonyl)-2-methoxyanilin.

H-NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.77-1.96 (m, 2H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.21-2.34 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.89 (qi, 1H); 5.23 (bs, 2H); 6.95-7.01 (m, 2H); 7.06 (d, 1H).

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiel 1:

(3 f) ,3-Dimethyl-6-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydr o-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 150 mg 3-(Methylsulphonyl)anilin Hydrochlorid (CAS 80213-28-1), 6.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 15 ml Dioxan wurde 44 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 75 mg (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2 (lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.54-1.62 (m, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.90-1.98 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.48-3.58 (m, 2H); 3.91 (dt, 2H); 4.24 (q, 1H); 4.50 (tt, 1H); 6.29 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.33-7.37 (m, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.12 (t, 1H); 9.24 (s, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 5.14 min (97%ee)

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2- Propanol 70:30; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Beispiel 2:

(3 f)-l,3-Dimethyl-6-{[2-methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino} -4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 233 mg 2-Methyl-5-(methylsulfony)anilin (CAS 1671- 48-3), 6.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg

Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 15 ml Dioxan wurde 26 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C und anschliessend 10 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 130 mg (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [2-methyl-5- (methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.43-1.52 (m, 1H); 1.54-1.88 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.25-3-35 (m, 2H, Signal durch Wasserpeak z.T. verdeckt); 3.45-3.56 (m, 1H); 3.72-3.87 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 4.42 (tt, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.34- 7.43 (m, 2H); 8.04 (s, 1H); 8.33 (d, 1H).

Beispiel 3:

(3 f)-6-{[2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 145 mg 2-Methoxy-5-methylsulfonylanilin (CAS 20945-70-4), 6.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 15 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C und anschliessend 10 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 155 mg (3R)- 6- { [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.48- 1.55 (m, 1H); 1.68 (qd, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.84-1.91 (m, 1H); 3.13 (s, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.48-3.62 (m, 2H); 3.77-3.86 (m, 2H); 4.21 (q, 1H); 4.56 (tt, 1H); 6.59 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.67 (d, 1H).

Beispiel 4:

(3/f)-6 (l,l-Dioxido-2,3-dihydro^-benzothiopto

2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 132 mg 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-amin-l,l- dioxid (CAS 20503-39-3), 6.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 20

Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak(32%))- Gradient). Man erhielt 50 mg (3R)-6-[(l,l-Dioxido-2,3-dihydro-l-benzothiophen-6-yl)amino] -l,3- dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.51-1.61 (m, IH); 1.69-1.96 (m, 3H); 3.17-3.28 (m+s, 5H); 3.47-3.60 (m, 3H); 3.65 (dt, IH), 3.85-3.97 (m, 2H); 4.25 (q, IH); 4.52 (tt, IH); 6.27 (d, IH); 7.30 (d, IH); 7.36 (d, IH); 7.57 (dd, IH); 8.27 (d, IH); 9.25 (s, IH).

Beispiel 5:

(3/f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-{[3-(meth^

b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 10, 118 mg 3-(Methylsulphonyl)anilin Hydrochlorid (CAS 80213-28-1), 21.2 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat und 26.8 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 21.2 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 26.8 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 110 mg (3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-{ [3- (methylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.44-1.76 (m, 11H); 1.77-1.90 (m, 1H); 1.99-2.10 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 4.24 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.25 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.30-7.42 (m, 4H); 7.46 (t, 1H); 7.93 (t, 1H); 8.12 (dd, 1H).

Beispiel 6:

(3 f)-6-{[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-( tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 95 mg Intermediat 22, 14.7 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 157 mg Caesiumcarbonat und 18.6 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 14.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 18.6 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC

Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 100 mg (3R)-6-{ [3- (Cyclopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahydr o-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.99-1.13 (m, 7H); 1.57 (bd, IH); 1.68-1.99 (m, 3H); 2.75-2.86 (m, IH); 3.21 (s, 3H); 3.52 (bt, 2H); 3.85-3.99 (m, 2H); 4.24 (q, IH); 4.48 (tt, IH); 6.28 (d, IH); 7.30 (d, 2H); 7.49 (t, IH); 7.99 (d, IH); 8.04 (t, IH); 9.26 (s, IH).

Beispiel 7:

(3 f)-6-{[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]ainino}-l,3-dimethyl-4-(t etrahydro-2H^yran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 96 mg 3-(Propan-2-ylsulfonyl)anilin (CAS 170856-37- 8), 14.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 157 mg Caesiumcarbonat und 18.6 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.7 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 14.7 mg Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) und 18.6 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη

100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak (32%))-Gradient). Man erhielt 14 mg (3R)-6-{ [3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahyd ro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.16 (d, 6H); 1.58 (bd, 1H); 1.77 (qd, 1H); 1.82-1.98 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.36 (sept, 1H, Signal z.T. unter Wasser-Peak); 3.48-3.59 (m, 2H); 3.88-3.99 (m, 2H); 4.24 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 6.29 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.99 (t, 1H); 8.04 (d, 1H); 9.24 (s, 1H).

Beispiel 8:

(3 f)-6-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-di methyl-4-(tetrahyd] pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 164 mg Intermediat 26, 22.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 22.1 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 12.9 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3 % Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 125 mg (3R)-6-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino }-l,3- dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.95-1.10 (m, 7H); 1.52 (bd, 1H); 1.69 (qd, 1H); 1.77 (qd, 1H); 1.86 (bd, 1H); 2.69-2.78 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.77-3.86 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.21 (q, 1H); 6.58 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.63 (d, 1H).

Beispiel 9:

(3 f)-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dime thyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 165 mg Intermediat 30, 22.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 27.9 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 12.9 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3 % Methanol- Anteil) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit Methyl-ieri-butylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 170 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl-4 -

(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.13 (d, 6H); 1.51 (bd, 1H); 1.68 (qd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.85 (bd, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.31 (sept, 1H, Signal z.T. unter Wasser-Peak); 3.52-3.62 (m, 2H); 3.77.3.87 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.21 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.57 (d,lH).

Beispiel 10:

Ethyl-[(3-{[(3Ä)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}phenyl)(methyl)oxi do- ⁶ -sulfanyliden]carbamat

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 123 mg Ethyl [(3-aminophenyl)(methyl)oxido^ ⁶ - sulfanylidene]carbamat (Herstellung beschrieben in WO2007071455 und WO2008006560), 9.3 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 39 mg Natrium-ieri-butylat und

13.3mg 2'-(Dicyclohexylphosphanyl)- /V-dimethylbiphenyl-2-amin (CAS 213697-53- 1) in 4 ml THF wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 75°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak (32%))- Gradient). Man erhielt 27 mg Ethyl-[(3-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino }phenyl)(methyl)oxido-λ ⁶ - sulfanyliden]carbamat als Diastereomerengemisch.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05-1.14 (m, 6H); 1.58 (bd, 1H); 1.71-2.01 (m, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.42 (2*s, 3H); 3.45-4.58 (m, 2H); 3.85-3.99 (m, 4H); 4.24 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 6.30 (d, 1H); 7.30 (d, lH); 7.34 bd, 1H); 7.51 (t, 1H); 8.02-8.11 (m, 2H); 9.30 (s, 1H).

Beispiel 11:

(3/f) ,3-Dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)^^

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 118 mg 3-(Methylsulphonyl)anilin Hydrochlorid (CAS 80213-28-1), 21.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7 ml Dioxan wurde 14 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 5 % Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 11 mg (3R)-l,3-Dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyr azin- 2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.57 (bd, IH); 1.72 (qd, IH); 1.86 (qd, IH); 1.97 (bd, IH); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.78-2.89 (m, 2H); 3.17 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.16-4.25 (m, 2H); 6.27 (d, IH); 7.29 (d, IH); 7.34 (bd, IH); 7.47 (t, IH); 7.94 (t, IH); 8.11 (bd, IH); 9.23 (s, IH).

Beispiel 12:

(3 f)-6-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-di methyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 15, 105 mg Intermediat 26, 14.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 150 mg Caesiumcarbonat und 17.8 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 8.2 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 14.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 150 mg Caesiumcarbonat, 12.1 g (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6 ^, -tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 17.8 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zunächst durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10 % Methanol Anteil) vorgereinigt. Das Rohprodukt wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 13 mg (3R)-6-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)- 2-methoxyphenyl] amino}-l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropy rido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.95-1.09 (m, 7H); 1.55 (bd, 1H); 1.69 (qd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.90 (bd, 1H); 2.24-2.36 (m, 2H); 2.70-2.84 (m, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.17 (q, 1H); 4.31 (tt, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.58 (d, 1H). Beispiel 13:

(3 f)-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dime thyl-4-(l-methylpiper yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 15, 106 mg Intermediat 30, 14.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 150 mg Caesiumcarbonat und 17.8 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 8.2 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10 % Methanol Anteil) gereinigt.. Man erhielt 10 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3- dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b] pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.14 (d, 6H); 1.51 (bd, 1H); 1.65 (qd, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.87 (bd, 1H); 2.14-2.27 (m, 2H); 2.68-2.78 (m, 2H); 3.21 (s, 1H); 3.30 (sept, 1H, Signal z.T. unter Wasser-Peak); 3.96 (s, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.28 (tt, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.49 (d, 1H).

Beispiel 14:

(3 f)-4Jsopropyl-6-{[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}- l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 7, 170 mg 2-Methoxy-5-(methylsulphonyl)anilin (CAS 20945-70-4), 25.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 274 mg Caesiumcarbonat und 32.5 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 15 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-

Gradient). Man erhielt 145 mg (3R)-4-Isopropyl-6-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}- l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.21 (d, 3H); 1.29 (d, 3H); 3.09 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (q, IH); 4.78 (sept, IH); 6.58 (d, IH); 7.18 (d, IH); 7.27 (d, IH); 7.38 (dd, IH); 8.18 (s, IH); 8.99 (d, IH).

Beispiel 15:

(3 f)-6-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-4-isop ropyl-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 7, 128 mg Intermediat 26, 17.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 183 mg Caesiumcarbonat und 21.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 70 mg (3R)-6-{ [5-

(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } -4-isopropyl-l ,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.96-1.06 (m, 4H); 1.09 (d, 3H); 1.20 (d, 3H); 1.28 (d, 3H); 2.63-2.71 (m, IH); 3.21 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.24 (q, IH); 4.80 (sept, IH); 6.58 (d, IH); 7.18 (d, IH); 7.27 (d, IH); 7.33 (dd, IH); 8.16 (s, IH); 8.95 (d, IH).

Beispiel 16:

(3 f)-4Jsopropyl-6-{[5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amin o}-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 7, 129 mg Intermediat 30, 17.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 183 mg Caesiumcarbonat und 21.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 111 mg (3R)-4-Isopropyl-6-

{ [5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-

2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.12-1.18 (m, 6H); 1.20 (d, 3H); 1.29 (d, 3H); 3.18-3.28 (m, 4H); 3.98 (s, 3H); 4.24 (q, IH); 4.81 (sept, IH); 6.59 (d, IH); 7.19 (d, IH); 7.27 (d, IH); 7.30 (dd, IH); 8.16 (s, IH); 8.95 (d, IH).

Beispiel 17:

l,3-Dimethyl-6-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]ainino}-4-pheny l-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 19, 127 mg 3-(Methylsulphonyl)anilin Hydrochlorid (CAS 80213-28-1), 22.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 242 mg Caesiumcarbonat und 28.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4.2 ml Dioxan wurde 17 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 22.7 mg

Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) und 28.7 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 111 mg l,3-Dimethyl-6-{ [3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-phenyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 3.04 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 4.56 (q, IH); 6.42 (d, IH); 7.07 (t, IH); 7.19-7.27 (m, 2H); 7.33-7.38 (m, 2H); 7.40-7.48 (m, 3H); 7.55 (t, IH); 7.86 (ddd, IH); 9.29 (s, IH).

Beispiel 18:

3'-{[(3Ä) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H^yran-4-yl)-l,2,3,4-tetrah ydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}biphenyl-4-carbonitril

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 187 mg 3'-Aminobiphenyl-4-carbonitril (CAS 149505- 72-6), 21 mg Palladium(II)acetat (CAS 3375-31-3), 785 mg Caesiumcarbonat und 60 mg (+)- ΒΓΝΑΡ in 6.4 ml Toluol wurde 10 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC

Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 115 mg 3'-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]py razin-6-yl]amino}biphenyl-4- carbonitril.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.50-1.56 (m, 1H); 1.66 (qd, 1H); 1.78- 1.88 (m, 2H); 2.89 (dt, 1H); 3.12 (dt, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.66-3.72 (m, 1H); 3.79-3.85 (m, 1H); 4.20 (q, 1H); 4.31 (tt, 1H); 6.27 (d, 1H); 7.13-7.17 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.64-7.68 (m, 1H); 7.81 (d, 2H); 7.88 (t, 1H); 7.92 (d, 2H); 8.96 (s, 1H).

Beispiel 19:

(3 f)-6-{[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]ainino}-l,3-dimethyl-4-(l -methylpiperidin

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 129 mg 3-(Propan-2-ylsulphonyl)anilin (CAS 170856- 37-8), 21.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg

Caesiumcarbonat und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.9 ml Dioxan wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 21.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) und 26.7 mg Xanthphos zugegeben und weitere 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 68 mg (3R)-6-{ [3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.17 (d, 6H); 1.59 (bd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.89 (qd, 1H); 1.98 (bd, 1H); 2.14-2.29 (m+s, 5H); 2.85-2.96 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.31-3.42 (m, 1H); 4.17-4.29 (m, 2H); 6.28 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.88 (t, 1H); 8.16-8.20 (m, 1H); 9.28 (s, 1H). Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -214.3° +/- 2.22° (c=7.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 20:

(3 f)-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-(trifluormethoxy)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 170 mg Intermediat 34, 21.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat, 18.1 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yljphosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.9 ml Dioxan wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 20 % Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 190 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-(trifluormethoxy)phenyl]amino}- l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2, 3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.12-1.17 (m, 6H); 1.56 (bd, 1H); 1.67 (qd, 1H); 1.76-1.95 (m, 2H); 2.20-2.31 (m, 4H); 2.79-2.93 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.46 (sp, 1H); 4.15-4.28 (m, 2H); 6.58 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.57-7.62 (m, 1H); 8.56 (d, 1H); 8.77 (s, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -242.9° +/- 1.34° (c=7.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 21:

(3 f)-6-({2-Methoxy-5 (trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 186 mg 2-Methoxy-5-[(trifluormefhyl)sulfonyl]anilin (CAS 780-90-5), 238 mg Caesiumcarbonat und 38 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6 ^, -tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.5 ml Dioxan wurde 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden weitere 38 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'- tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) zugegeben und weitere 5 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 65 mg (3R)-6-({2-Methoxy-5- [(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,3-dimethyl-4-(l -methylpiperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. ^-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.50 (bd, 1H); 1.62-1.80 (m, 2H); 1.85 (bd, 1H); 2.05-2.18 (m+s, 5H); 2.70-2.79 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.18 (q, 1H); 4.26 (tt, 1H); 6.64 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.56-7.63 (m, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.60 (d, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -155.3° +/- 0.57° (c=8.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 22:

(3 f)-6-{[2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H^yran-4-ylsulfonyl)phenyl]a inino}-l,3-dimethyl-4-( methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 198 mg Intermediat 38 , 237 mg Caesiumcarbonat und 38 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.5 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 95 mg (3R)-6-{ [2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4- ylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4 -yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.47-1.60 (m, 3H); 1.61-1.83 (m, 4H); 1.89 (bd, 1H); 2.20 (s, 3H); 2.22-2.31 (m, 2H); 2.71-2.82 (m, 2H); 3.19-3.29 (m+s, 5H); 3.33-3.45 (m, 2H); 3.85-3.90 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.31 (tt, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.51 (d, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -222° +/- 0.2° (c=7.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 23:

(3/?)-6-{[5-(Allylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]am

3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Bei der Herstellung von Beispiel 12 wurde 50 mg (3R)-6-{ [5-(Allylsulfonyl)-2- methoxyphenyl]amino}-13-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[23-b]pyrazin- 2(lH)-on als Nebenprodukt erhalten.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.50 (bd, 1H); 1.63 (qd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.87 (bd, 1H); 2.10-2.22 (m+s, 5H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.94-4.02 (m+s, 1H); 4.17 (q, 1H); 4.26 (tt, 1H); 5.20 (dd, 1H); 5.28 (dd, 1H); 5.61-5.73 (m, 1H); 6.54 (d, 1H); 7.178 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.48 (d, 1H).

Beispiel 24:

ter^Butyl-4 (3/f)-6-{[5-(isopropylsulfonyl)-2-^

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin-l-carboxyl at

Eine Mischung von 150 mg ieri-Butyl-4-[(3R)-6-chlor-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydropyr ido[2,3- b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin-l-carboxylat (CAS 1615234-64-4, Herstellung beschrieben in WO2014095774, Intermediat 56) , 131 mg Intermediat 30, 17 mg Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 173 mg Caesiumcarbonat, und 22 mg Xanthphos (CAS 161265- 03-8) in 10 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden 15 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2- yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf Isolute® aufgebracht. Dieser Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3 % Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 130 mg ieri-Butyl-4-[(3R)-6-{ [5-(isopropylsulfonyl)-2- methoxyphenyl]amino }-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)-y l]piperidin- 1-carboxylat.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, einige Signale sind unter dem Wasser-Signal): δ = 1.04 (d, 3H); 1.10-1.15 (m, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.44-1.66 (m, 3H); 1.89 (bd, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.89-4.00 (m+s, 4H); 4.18 (q, 1H); 4.50 (tt, 1H); 6.58 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.58 (d, 1H). Beispiel 25:

ieri-Butyl-4-[(3 f)-6-{[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-2-oxo-2,3- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin-l-carboxylat

Eine Mischung von 150 mg feri-Butyl-4-[(3R)-6-chlor-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydropyr ido[2,3- b]pyrazin-4(lH)-yl]piperidin-l-carboxylat (CAS 1615234-64-4, Herstellung beschrieben in WO2014095774, Intermediat 56) , 114 mg 2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)anilin (CAS 20945-70- 4), 17 mg Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 173 mg Caesiumcarbonat, und 22 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden 15 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6 ^, -tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf Isolute® aufgebracht.

Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3 % Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 130 mg ieri-Butyl-4-[(3R)-6-{ [2-methoxy-5- (methylsulfonyl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(lH)- yljpiperidin- 1-carboxylat.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.04 (d, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.43-1.64 (m, 3H); 1.91 (bd, 1H); 2.82-3.06 (m, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.88-4.03 (m+s, 5H); 4.18 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 6.59 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.68 (d, 1H). Beispiel 26:

(3/^-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 130 mg Beispiel 24 in 10 ml Dichlormethan und 0.22 ml Triiluoressigsäure wurde 14 Stunden bei RT gerührt. Unter Zugabe von Toluol wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)-Gradient). Man erhielt 80 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl-4 -(piperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, einige Signale sind vom Wassersignalüberdeckt): δ = 1.05 (d, 3H); 1.13 (d, 6H); 1.41-1.63 (m, 3H); 1.83 (bd, 1H); 2.62-2.72 (m, 2H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.18 (q, 1H); 4.41 (tt, 1H); 6.54 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.55 (d, 1H).

Beispiel 27:

(3 f)-6-{[2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-4-(piperidin-4-y dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 170 mg Beispiel 25 in 10 ml Dichlormethan und 0.3 ml Trifluoressigsäure wurde 14 Stunden bei RT gerührt. Unter Zugabe von Toluol wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)-Gradient). Man erhielt 90 mg (3R)-6-{ [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(p iperidin-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.42-1.65 (m, 3H); 1.86 (bd, 1H); 2.58-2.71 (m, 2H); 2.85-2.94 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.18 (q, 1H); 4.42 (tt, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.41(dd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.63 (d, 1H).

Beispiel 28:

(3 f)-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dime thyl-4-[l-(2,2,2- trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazi n-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 39, 119 mg Intermediat 30 , 259 mg Caesiumcarbonat und 63 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yljphosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 3.2 ml Dioxan wurde 1 Stunde in einem Mikrowellenofen auf 110°C erhitzt. Der Ansatz wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 57 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3- dimethyl-4-[l-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihyd ropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.11-1.17 (m, 6H); 1.50 (bd, 1H); 1.66 (qd, 1H); 1.71-1.89 (m, 2H); 2.58-2.70 (m, 2H); 2.81-2.92 (m, 2H); 3.14 (dq, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.28 (sp, 1H); 3.96 (s, 3H); 4.20 (q, 1H); 4.31 (tt, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.50 (d, 1H).

Beispiel 29:

(3Ä)-4-[l-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-6-{[5-(isopropy lsulfonyl)-2- methoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]py razin-2(lH)-on

Eine Mischung von 134 mg Intermediat 40, 111 mg Intermediat 30 , 244 mg Caesiumcarbonat und 59 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 3 ml Dioxan wurde 1 Stunde in einem Mikrowellenofen auf 110°C erhitzt. Der Ansatz wurde filtriert und das Lösungsmittel im

Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie vorgereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Das erhaltene Rohprodukt wurde weiterhin durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 57 mg (3R)-4- [1 -(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl] -6- { [5-(isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } - 1 ,3- dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, einige Signale vom DMSO Signal verdeckt): δ = 1.05 (d, 3H); 1.10-1.18 (m, 6H); 1.51 (bd, 1H); 1.63 (qd, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.86 (bd, 1H); 2.71 (dt, 2H); 2.80-2.90 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.28 (sp, 1H); 3.96 (s, 3H); 4.18 (q, 1H); 4.30 (tt, 1H); 6.10 (tt, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.49 (d, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -201.9° +/- 0.31° (c=6.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 30:

(3 f)-6-{[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-[l- (3,3,3- trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyraz in-2(lH)-on

Eine Mischung von 180 mg Intermediat 41, 137 mg 3-(Propan-2-ylsulfonyl)anilin (CAS 170856- 37-8), 21 mg Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 210 mg

Caesiumcarbonat, und 27 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden 18 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf Isolute® aufgebracht. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10 % Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 130 mg (3R)-6-{ [3-

(Isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-[l-(3,3,3 -trifluorpropyl) piperidin-4-yl]-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, einige Signale von Wasser und DMSO verdeckt): δ = 1.07 (d, 3H); 1.11-1.20 (m, 6H); 1.60 (bd, 1H); 1.68 (qd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.99 (bd, 1H); 2.14-2.25 (m, 2H); 2.90-3.02 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 4.16-4.28 (m, 2H); 6.27 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.69 (t, 1H); 8.14 (dd, 1H); 9.27 (s, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 7.12 min (92%ee)

Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan (+0.1

Vol% Diethylamin) /2-Propanol Gradient 5-50 % 2-Propanl Anteil; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 996 scan: 280 nm. Beispiel 31:

(3 f)-6-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-l,3-dime thyl-4-[l-(3,3,3- trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyraz in-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 41, 132 mg Intermediat 30, 18 mg

Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 175 mg Caesiumcarbonat, und 22 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 8 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden 15 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'- tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf Isolute® aufgebracht. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10 %

Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 100 mg (3R)-6-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2- methoxyphenyl] amino }- 1 ,3-dimethyl-4- [1 -(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl] -3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, einige Signale unter DMSO): δ = 1.04 (d, 3H); 1.09-1.18 (m, 6H); 1.49-1.66 (m, 2H); 1.72 (qd, 1H); 1.88 (bd, 1H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.75-2.87 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.28 (sp, 1H); 3.96 (s, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.30 (tt, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.50 (d, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 3.59 min (>95 %ee)

Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IB 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Wasser (+0.4 Vol% Ameisensäure) /Acetonitril Gradient 20-90 % Acetonitril Anteil; Fluss 1.4 ml/min;

Temperatur: 25 °C; MWD: 254 nm. Beispiel 32:

(3Ä)-6-{[5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl]amino}- l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 191 mg Intermediat 43, 21 mg

Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat, und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7.4 ml Dioxan wurde 5 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden weitere 21 mg Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) und 26.7 mg Xanthphos zugegeben und weitere 7 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 84 mg (3R)-6- { [5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-( 1 - methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.12 (t, 3H); 1.58 (bd, 1H); 1.69 (qd, 1H); 1,82 (qd, 1H); 1.94 (bd, 1H); 2.16-2.30 (m, 4H); 2.75-2.88 (m, 2H); 3.19-3.26 (m+s, 5H); 4.19 (q, 1H); 4.32 (tt, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.19-7.25 (m, 2H); 7.27-7.34 (m, 4H); 8.56 (s, 1H); 8.66 (d, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 3.89 min (>95 %ee)

Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IF 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Wasser (+0.4 Vol% Ameisensäure) /Acetonitril Gradient 20-90 % Acetonitril Anteil; Fluss 1.4 ml/min;

Temperatur: 25 °C; MWD: 254 nm. Beispiel 33:

(3/f)-6-{[5-(Ethylsulfonyl)-2^henoxyphenyl]am

3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 15, 179 mg Intermediat 45, 21 mg

Tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat, und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7.4 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit

Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie vorgereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)-Gradient). Man erhielt 62 mg (3R)-6-{ [5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyphenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.13 (t, 3H); 1.51 (bd, 1H); 1.65 (qd, 1H); .77 (qd, 1H); 1.90 (bd, 1H); 2.06-2.22 (m, 5H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.18-3.25 (m, 5H); 4.19 (q, 1H); 4.28 (tt, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.25 (tt, 1H); 7.28-7.33 (m, 2H); 7.43-7.50 (m, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.64 (d, 1H).

Beispiel 34:

(3 f)-6-{[2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H^yran-4-ylsulfonyl)phenyl]a inino}-l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2 (lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 206 mg Intermediat 38 , 248 mg Caesiumcarbonat und 40 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yljphosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.8 ml Dioxan wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 112 mg (3R)-6- { [2-Methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4- ylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.44-1.58 (m, 3H); 1.62-1.89 (m, 5H); 3.21 (s, 3H); 3.24 (dt, 2H); 3.57 (dq, 2H); 3.77-3.92 (m, 4H); 3.96 (s, 3H); 4.21 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.390 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.57 (d, 1H).

Optische Rotation: [α]ϋ = -173.5° +/- 0.73° (c=6.0 mg/ml, Methanol).

In Analogie zu Beispiel 34 wurden folgende Beispiele aus Tabelle 1 hergestellt:

Tabelle 1:

Beispiel Struktur Name Edukte Analytik

Nr

pyran-4-yl)-3,4- 780-90-5) (bd, 1H); 1.68-1.88 dihydropyrido[2,3- (m, 3H); 3.22 (s, b]pyrazin-2(lH)-on 3H); 3.45 (dt, 2H);

3.81-3.89 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.23 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.16 (dt, 1H); 7.32-

7.40 (m, 3H); 7.47 (td, 1H); 7.61 (dd, lH); 8.10 (d, 1H);

8.41 (s, 1H).

40 I (3#)-6-{ [3-Methoxy-5- Intermediat 4, - Ή-NMR: (400

(methylsulfonyl)phenyl]am Methoxy-5- MHz, 25 °C, ino } - 1 ,3-dimethyl-4- (methylsulfonyl)ani DMSO-d6): δ =

(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- lin (CAS 20945-70- 1.08 (d, 3H); 1.56

3,4-dihydropyrido[2,3- 4) (bd, 1H); 1.74 (qd, b]pyrazin-2(lH)-on 1H); 1.85 (qd, 1H);

1.94 (bd, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.47-3.59 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.88-3.96 (m, 2H); 4.24 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.66 (t, 1H); 9.25 (s, 1H).

41 (3Ä)-l,3-Dimethyl-6-{ [3- Intermediat 4, Ή-NMR: (400

(4-methylpiperazin- 1 - 3-(4- MHz, 25 °C, yl)phenyl]amino } -4- Methylpiperazin- 1 - DMSO-d6): δ =

(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- yl)anilin (CAS 1.07 (d, 3H); 1.60

3,4-dihydropyrido[2,3- 148546-99-0) (bd, 1H); 1.75 (qd, b]pyrazin-2(lH)-on 1H); 1.83-1.99 (m,

2H); 2.22 (s, 3H); 2.41-2.46 (m, 4H); 3.04-3.13 (m, 4H); 3.19 (s, 3H); 3.37- Beispiel Struktur Name Edukte Analytik Nr

3.48 (m, 2H); 3.96 (dt, 2H); 4.21 (q, 1H); 4.40 (tt, 1H);

6.22 (d, 1H); 6.46 (dd, 1H); 6.83 (t, 1H); 7.06 (t, 1H);

7.23 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 8.59 (s, 1H).

42 (3Ä)-l,3-Dimethyl-6-[(2- Intermediat 4, 4- Ή-NMR: (400 methylpyridin-4-yl)amino]- Amino-2- MHz, 25 °C,

4-(tetrahydro-2H-pyran-4- methylpyridin DMSO-d6): δ = yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- (CAS 18437-58-6) 1.10 (d, 3H); 1.61 b]pyrazin-2(lH)-on (bd, 1H); 1.82 (qd,

1H); 1.89-2.02 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.41- 3.50 (m, 2H); 3.95- 4.06 (m, 2H); 4.27 (q, 1H); 4.43 (tt, 1H); 6.32 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 9.21 (s, 1H).

43 Γ' (3Ä)-l,3-Dimethyl-4- Intermediat 4, 3- Ή-NMR: (400

(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- (Triiluomethyl)anili MHz, 25 °C, 6- { [3-(trifluormethyl) n (CAS 98-16-8) DMSO-d6): δ = phenyl] amino } -3 ,4- 1.08 (d, 3H); 1.57 dlhydropyrido[2,3- (bd, 1H); 1.79 (qd, b]pyrazin-2(lH)-on 1H); 1.84-1.96 (m,

2H); 3.21 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.90-4.01 (m, 2H); 4.24 (q, 1H); 4.45 (tt, 1H); 6.28 (d, lH); 7.13 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.80 (d, Beispiel Struktur Name Edukte Analytik

Nr

1H); 8.00 (s, 1H); 9.18 (s, 1H).

Beispiel 44:

(3/f)-l,3-Dimethyl-6-{[3-(S-methylsulfonimidoyl) phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 50 mg Ethyl-[(3-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- ]pyrazin-6-yl]amino}phenyl)(methyl)oxido-λ ⁶ - sulfanyliden]carbamat (Beispiel 10) in 3 ml Methanol wurde mit 0.06 ml Natriummethylatlösung

(30% in Methanol) versetzt und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wurden weitere 0.06 ml

Natriummethylatlösung (30% in Methanol) zugegeben und weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt.

Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan verdünnt, auf Isolute® aufgezogen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil).

Man erhielt 33 mg (3i?)-l,3-Dimethyl-6-{ [3-(S-methylsulfonimidoyl) phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.02-1.13 (m, 3H); 1.58 (bd, 1H); 1.70-2.00 (m, 3H); 3.03 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.87-4.00 (m, 2H); 4.09 (s, 1H); 4.23 (q, 1H); 4.44- 4.55 (m, 1H); 6.29 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.95-8.06 (m, 2H); 9.19 (s, 1H).

Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Protein-Protein Wechsel wirkungsassav: Bindungsassav BRD4 / acetyliertes Peptid H4

1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]

Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)

Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,

Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC5 ₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC ₅₀ )Hill).

2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]

Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikroliter- Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die

Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC5 ₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC ₅₀ )Hill)). 3. Zell-Assay

Zellproliferationsassay

Zellproliferationsassay

In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.

Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät (Methode 1).

Alternativ wurden die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) zu einer Konzentration von 500 Zellen/well in 5μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 1536well Microtiterplatten ausgesät (Methode 2).

Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die CHL-1 -Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1- Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.

In der Methode 2 wurde nach einer 3tägigen Inkubation mit dem Inhibitor die ATP-Konzentration als Readout für die Zellzahl mit dem CellTiterGlo kit (Promega) bestimmt. Die Messung wurde in einem Luminometer durchgeführt. Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 2 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:

Tabelle 2:

Zelllinie Quelle Indikation

MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie

MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom

B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)

CHL-1 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)

4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay.

Tabelle 3:

IC ₅₀ [BRD4(1)] IC ₅₀ [BRD4(1)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 75 24 86

2 83 25 156

3 79 26 19

4 93 27 54

5 152 28 24

6 24 29 24

7 28 30 20

8 23 31 23

9 25 32 945

10 3630 33 15

11 94 34 22

12 19 35 32

13 16 36 34

14 173 37 35

15 73 38 45

16 88 39 46

17 303 40 63

18 1100 41 133

19 15 42 228

20 18 43 321

21 23 44 3640

22 23

23 27 Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay.

Tabelle 4:

IC ₅₀ [BRD4(2)] IC ₅₀ [BRD4(2)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 121 24 78

2 173 25 135

3 58 26 52

4 64 27 83

5 96 28 63

6 40 29 67

7 44 30 114

8 49 31 68

9 53 32 29

10 6120 33 51

11 75 34 44

12 67 35 51

13 62 36 49

14 76 37 39

15 49 38 52

16 33 39 56

17 212 40 94

18 294 41 630

19 47 42 180

20 65 43 234

21 58 44 7340

22 54

23 64 4.2 Zell-Proliferationsassay

Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 5:

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation verschiedener Zelllinien zu hemmen bestimmt.

ICso ICso ICso ICso ICso (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL- 1)

Beispiel

(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

1 191 204 285 180

2 238 236 319 189

3 175 103 199 127

4 289 221 375 196

5 651 560 611 371

6 89 67 87 46

7 111 75 104 51

8 24 23 37 18

9 42 38 34 19

10 368 281 304 196

11 188 167 445 109

12 20 22 81 13

13 15 15 59 11

14 205 174 248 118

15 149 118 132 52

16 184 135 180 76

17 1410 1060 1100 800

18 1650

19 13 45 17

20 19 49 20

21 16 52 16 IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL-1)

Beispiel

(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

22 99 140 21

23 51

24 147

25 576

26 10 147 22

27 69 311

28 26 21 25

29 40

30 73

31 14 12

32 40

33 26

34 32 32 30

35 12 16 10

36 160

37 124

38 32 16 24

39 137 84

40 121 269

41 708

42 686 436 1080 445

43 1220 911 1080 707

44 > 10000