BET-proteininhibitorische Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinon-Derivate mit para-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit £>ara-substituierter aromatischer Amino- oder

Ethergruppe, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641- 2652).

Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin Dl und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).

Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).

BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt 's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine

Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).

BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147- 1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).

BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten

Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).

BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des

Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151-155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).

Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die

Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.

Es wurde nun gefunden, dass 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit £>ara-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BET Protein, insbesondere eine BRD4 Protein inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Stand der Technik

Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:

6-Phenyl-4H- [ 1 ,2] -isoxazolo

4-Phenyl-6H-thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo

[5,4-d] [2]benzazepin

[4,3-a] [l,4]diazepin

3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on 1 ,4-Dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin- 3(2H) -on

3 ,4-Dihy drochinoxalin-2( 1 H) -on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on

Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).

Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) in

WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in

WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3- a] [1,4] diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).

Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation

Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6- substituierte 4i7-Isoxazolo[5,4- cf] [2]benzazepine und 4i7-Isoxazolo[3,4-cf] [2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo -Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4- Inhibitoren beschrieben.

Weitere BRD4-Inhibitoren der Anmelderin werden auch in den folgenden Anmeldungen beschrieben: WO2013/030150 - 6H-Thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo-[4,3-a][4,3-a][l,4]diazepine,

WO2014/128111 - 4-substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine,

WO2014/128070 - Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine,

WO2014/026997 - 2,3-Benzodiazepine,

WO2014/048945 - 5-Aryl-Triazolo Azepine, WO 2014/095774 - Dihydropyridopyrazinone,

WO2014/202578 - 2,3-Benzodiazepine,

WO2014/128067 - Bicyclisch- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine,

WO2015/004075 - Dihydrochinoxalinone und Dihydropyridopyrazinone, und WO2014/095775 - Dihydrochinoxalinone.

Die Anmeldung WO 2015/011084 der Anmelderin offenbart Dihydropyridopyazinon-Derivate als duale Inhibitoren von BRD4 und Polo-like kinase-1 (PLK-1). Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 3,4-

Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate mit £>ara-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen.

Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben.

WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) offenbart vor allem 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one, aber auch l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Hemmer von Kinasen, insbesondere von RSK-1 und RSK-2, als Arzneimittel unter anderem zur Behandlung verschiedener

Krebserkrankungen. Die dort offenbarten Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem durch die obligat aromatische Substitution an dem der Oxo-Gruppe unmittelbar benachbarten Stickstoff-Atom (N-5 in den Dihydropteridonen, beziehungsweise N-4 in den Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinonen). WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes.

WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on- Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die Position des Pyrido-Stickstoffes unterscheidet die hier offenbarten Substanzen von den erfindungsgemäßen Verbindungen.

WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Inhibitoren der Steroid-Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren. US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen.

WO 2006/050054, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) sowie verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen. WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zellcyclus-Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen.

WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8- Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur Therapie von Tumorerkrankungen.

WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen.

WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378, WO 2006/021379 und WO 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on-Derivate als Hemmer von PLK-1 zur

Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen.

US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung.

WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von

Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen.

Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer para- ständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl- 1 -methyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -3-methoxy-/V- [2-methyl- 1 - (Pyrrolidin- l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, /V-(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochino xalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^r -[l-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.

Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach wirksamen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

A für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -O- steht,

X für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

Y für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ , -C(=0)R ⁷ oder

-NR R steht,

oder

für 5-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, G-C ₄ -

Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹⁰ R ^U , -C(=0)OR ¹² , -C(=O)NR ¹⁰ R ^u , -C(=0)R ¹² , -S(=0) ₂ R , -S(=O) ₂ NR ¹⁰ R ^u , oder

für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige

Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,

für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, C ₂ -C4-Alkenyl-, C2-C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0)2- CH2-CH2-** oder

*-S(=0)2- CH2-CH2-CH2-** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C -Alkenyl-, C ₂ -C -Alkinyl-, Ci-C -Alkoxy-, Halogen-Ci-C -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

oder für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Cyano, Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht,

für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl- Ci-Cs-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylamino-(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder

Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetyherten Histon 4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der

A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

oder

für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl-,

Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁶ für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht, oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-,

Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-Cs-Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist, und

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes

Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl-, teri-Butoxycarbonyl- oder (H ₃ C)2N-(Ci-C ₃ -Alkyl)-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der

A für -NH- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ ,-S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Isoxazolyl-, Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder

für Piperidinyl- oder Pyrrohdinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- und das Pyrrohdinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht, oder

für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige

Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist, und

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- oder Acetyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis

6-gliedriges Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes

Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, ieri-Butoxycarbonyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-, deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der für -NH- steht,

für -N- oder -CH- steht,

für -CH- steht,

für 0 oder 1 steht,

für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,

für Wasserstoff, Fluor, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht, für Methyl- steht,

für Methyl- steht,

für Wasserstoff steht,

für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,

für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano oder

für Difluormethyl- steht,

oder

für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist, und

unabhängig voneinander für Ci-C ₃ -Alkyl- oder Acetyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, Acetyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-, oder für 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, oder 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der

A für -NH- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Brom, Cyano oder für

steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R ² für Wasserstoff, Fluor, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- steht, für Wasserstoff steht,

für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht,

deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der

A für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -O- steht,

X für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

Y für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ , -S(=0)(=NR ⁸ )R ⁹ , -C(=0)R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht, oder

für 5-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano,

Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -alkyl-, G-C ₄ -

Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-,

-NR ¹⁰ R ^U , -C(=0)OR ¹² , -C(=O)N ¹⁰ R ^u , -C(=0)R ¹² , -S(=0) ₂ R ¹² , -S(=O) ₂ NR ¹⁰ R ^u , R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ - Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -alkyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -alkoxy-, Ci-C ₄ -

Alkylthio- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -** oder *-S(=0) ₂ - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - ** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6- gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet, R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder gemeinsam für C2-C5-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C1-C3- Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, G-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, G-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-G-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit G-Cs-Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

R ⁸ für Cyano, Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹² steht,

R ⁹ für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C ₃ -Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C3-

Alkyl-,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano,

Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C ₁ -C3- Alkylcarbonyl-oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

R ¹² für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von hohem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder

Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht, für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-,

Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist, und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C3- Alkyl-,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C ₁ -C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von besonderem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder

Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht, und

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C ₃ -Alkyl- stehen,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis

6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-

Trifluorethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von ganz besonderem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Oxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,

R ⁷ für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, oder

für Difluormethyl- steht, und

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Ci-C ₃ -Alkyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl-,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Außerorderntlich interessant sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für Brom, Cyano oder für

steht, wobei "*" den Anküpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Wasserstoff oder Methoxy- steht,

für Methyl- steht,

für Methyl- steht,

für Wasserstoff steht,

für Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht, deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Ci-C3-Alkyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für -N(Methyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Methyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- oder -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- oder -CH- steht, und in denen Y für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht, und in denen Y für -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 oder die Zahl 1 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 1 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano,

-S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano,

Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormefhoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U ,

oder

für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige

Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder

für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormefhoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U . Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen oder Cyano steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht, Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Cyano steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹⁰ R ^U .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht,

oder für Isoxazolyl-, Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Piperidinyl- oder Pyrrolidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- und das Pyrrolidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht, oder für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit

Ci-C ₃ -Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Isoxazolyl-, Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0) ₂ R ⁷ steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0)R ⁷ oder -S(=0) ₂ R ⁷ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -S(=0)R ⁷ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -NR ¹⁰ R ^U steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Piperidinyl- oder Pyrrolidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- und das Pyrrolidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Halogen, Cyano, -S(=0)R ⁷ , -S(=0) ₂ R ⁷ oder -NR ¹⁰ R ^U steht, oder für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

Halogen, Cyano, oder -NR ¹⁰ R ^U steht, oder für Oxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Oxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für

Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Brom, Cyano oder für

steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für Brom, Cyano oder für

steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder Ethoxy- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ci-C3-Alkoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ethoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Hydroxy steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Fluor steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Chlor steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Methyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff , Trifluormethyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff oder Methoxy- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Methoxy- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Methyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für

Trifluormethyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Fluor steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- oder Efhyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Ethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Racemat resultiert.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Isomerengemisch resultiert, in welchem die (R)-Form überwiegt.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C2-Cs-Alkyl- steht, oder für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C2-Cs-Alkyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Methyl- oder Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Phenyl oder

5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin das 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C3-Cs-Alkyl- steht,

oder

für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C ₃ -C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für C3-Cs-Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Methyl steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

C _l -C ₄ - Alkoxycarbony 1- .

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Isopropyl- steht,

oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Cycloheptyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Tetrahydropyranyl- oder Piperidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht, oder

für Cycloheptyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Tetrahydropyran-4-yl- oder /V-Methyl-Piperidin-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

Tetrahydropyran-4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für

N-Mefhyl-Piperidin-4-yl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-Cs-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Fluor-G-Cs-Alkyl- steht,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl- oder

Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C/t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht,

oder

für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C/t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Phenyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, mit der Maßgabe, dass das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

oder für Difluormethyl- steht,

oder

für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

oder

für Difluormethyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyanomethyl-, 1-Cyanoethyl- oder für Difluormethyl- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyanomethyl- oder 1-Cyanoethyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Difluormethyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, mit der Maßgabe, dass das Piperidinyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl-, Sulfinyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl-, ieri-Butoxycarbonyl- oder (H ₃ C)2N-(Ci-C ₃ -Alkyl)-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,

Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl-,

Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl-, ieri-Butoxycarbonyl- oder (H ₃ C)2N-(Ci-C3-A]kyl)-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- oder Acetyl- stehen,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis

6-gliedriges Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-,

Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, ieri-Butoxycarbonyl- oder 2-(N,N- Dimethylamino)ethyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- stehen,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis

6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- oder Acetyl- stehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, ieri-Butoxycarbonyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder Acetyl- stehen,

oder in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Ci-C ₃ -Alkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-,

oder für 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, oder 8-Oxa-3- azabicyclo [3.2.1] octyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder

2,2,2-Trifluorethyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder Acetyl- stehen.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Ci-C ₃ -Alkyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, Acetyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-,

oder für 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, oder 8-Oxa-3- azabicyclo [3.2.1] octyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- oder für -N- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Fluor, Methyl-, Trifluormefhyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Fluor, Methyl-,

Trifluormethyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- oder für -N- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen

Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Besonders bevorzugt sind weiterhin die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen

Formel (I):

(3R)-13-Dimethyl-6-{ [4-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6-[(4-Bromphenyl)amino]-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-p yran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl- 4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6- { [4-(4-Ethylpiperazin- 1 -yl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]ph enyl}amino)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl) -3 ,4-dihydropyrido [2,3 -b] pyrazin-2( 1 H)-on;

(3R)- 1 ,3-Dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-( { 4- [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 - yl]phenyl}amino)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; 5-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }pyridine-2-carbonitril

(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-6-{ [4-(methylsulfonyl)phenyl] amino }-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(t etrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-4-Isopropyl-6-{ [4-(isopropylsulfonyl)phenyl] amino }-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-( { 4-[(Difluormethyl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

2-[(4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }phenyl)sulfonyl]propannitril;

[(4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }phenyl)sulfonyl] acetonitril;

(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(l-methylpiperidin -4-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6-{ [4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl] amino }-l, 3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahyd ro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(lR,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ] oct-3-yl]phenyl} amino)-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2 (lH)-on;

(3R)- 1 ,3-Dimethyl-6-( { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]phenyl } amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(l-methylpiperidin-4-yl)sulfinyl ]phenyl}amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [2-methyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahy dro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-(tetr ahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

/V-(4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }phenyl)-/V-methylacetamid; 6-[(4- { 4- [2-(Dimethylamino)ethyl]piperazin- 1 -yl }phenyl)amino] - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; 6-{ [2-Methoxy-4-(4-methylpiperazin- l-yl)phenyl]amino}-13-dimethyl-4-(tetrahydro-2H yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

1.3- Dimethyl-6- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)phenyl] amino } -4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

6-{ [4-(4-Acetylpiperazin-l -yl)phenyl]amino}-13-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)- 1 ,3-Dimethyl-6- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)phenyl] amino } -4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3 ,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H)-on;

(3S)- 1 ,3-Dimethyl-6- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)phenyl] amino } -4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-

3.4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; (3R)-6-{ [4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3S)-6- { [4-(4- Acetylpiperazin- 1 -yl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on;

(3R)-6-{ [2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on, und

(3S)-6- { [2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on; sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Definitionen:

Unter Ci-Cö-Alkyl, bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1- Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-,

4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-,

1,3-Dimethylbutyl- oder 1,2-Dimethylbutyl-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkyl beziehungsweise C ₂ -Cs-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen.

Unter C ₂ -Cs-Alkylen, bzw. einer C ₂ -Cs-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, wo-Propylen-, wo-Butylen-, sec-Butylen-, ieri-Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1-Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-, 1,2-Dimethylpropylen, «eo-Pentylen- oder

1 , 1 -Dimethylpropylen-Rest. Unter C2-C4-Alkenyl, bzw. einer C2-C4-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-. Unter C ₂ -C4-Alkinyl, bzw. einer C ₂ -C4-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop- l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt sind Ethinyl- und Propargyl-.

Unter Ci-C4-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder ieri.-Butoxy-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy-, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen. Unter Ci-C4-Alkylthio-, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder ferf.-Butylfhio-Rest. Vorzugsweise ist unter Ci-C ₄ -Alkylthio, bzw. einer Ci-C ₄ -Alkylthio-Gruppe Ci-C ₃ -Alkylthio-, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen.

Unter Ci-C ₃ -Alkylamino-, bzw. einer Ci-C ₃ -Alkylamino-Gruppe ist ein Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie voranstehend definiert zu verstehen.

(Ci-C ₃ )-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro

Alkylsubstituent.

Beispielhaft seien genannt:

Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, N-Dimefhylamino-, N V- Diethylamino-, -Ethyl- -mefhylamino-, /V-Methyl-N-n-propylamino- und -Isopropyl- -n- propylamino-. Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C ₃ -Alkyl,

Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C ₃ -Alkyl,

Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-.

Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom.

Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.

Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.

Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter

Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -(S=0)2-. Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder lod zu verstehen.

Fluor, Chlor Brom oder lod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder /?ara-Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor.

Die bevorzugte Position ist die meta- und /?ara-Position.

Unter einem Halogen-Ci-C ₄ -Alkylrest ist ein Ci-C ₄ -Alkylrest, mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl- oder Pentafluorethyl-.

Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl.

Unter einem Halogen-Ci-C t-Alkoxyrest ist ein Ci-C t-Alkoxyrest mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- und 2,2,2-Trifluorethoxy-Reste.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylthio-Rest ist ein Ci-C4-Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-.

Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyl-. Unter einem Ci-C4-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.

Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und feri.-Butoxycarbonyl-.

Unter einem Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-Alkylrest ist ein mit Ci-C4-Alkoxy substituierter Ci-C4-Alkylrest zu verstehen, wie z. B.Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- oder Ethoxyethyl-.

Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6- gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6-gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl,

Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl. Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocychsches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.

Bevorzugt ist ferner 5-gliedriges monocychsches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl.

Unter C3-C6-Cycloalkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkyl ist ein monocychsches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Unter C t-Cö-Cycloalkenyl, C t-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocychsches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nichtaromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl und Cycloocta-2,5- dienyl.

Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocychsches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,

Thiomorpholinyl und Piperazinyl.

Unter Heterospirocycloalkyl- ist ein bicyclisches, gesättigtes Ringsystem mit insgesamt 6 bis 11 Ringatomen zu verstehen, in welchem sich die beiden Ringe ein gemeinsames Atom teilen, und welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Beispiele sind Azaspiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-,

Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[5.3]nonyl-, Oxazaspiro[4.3]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[4.3]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-.

Unter Heterobicycloalkyl- ist ein bicyclisches, gesättigtes Ringsystem mit insgesamt 6 bis 10 Ringatomen zu verstehen, in welchem sich die beiden Ringe zwei direkt benachbarte Atome teilen, und welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Beispiele sind Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-,

Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder

Azabicyclo[4.4.0]decyl-.

Unter "verbrücktem Heterocycloalkyl-" ist ein bicyclisches, gesättigtes Ringsystem mit insgesamt 6 bis 10 Ringatomen zu verstehen, in welchem sich die beiden Ringe zwei zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind, und welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Beispiele sind Azabicyclo[2.2.1]heptyl-,

Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-,

Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-,

Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-,

Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.3.1]nonyl-,

Diazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Oxazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-,

Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-,

Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,

Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl-. Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[l,3,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3-Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, und 4H-[l,4]Thiazinyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten

Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen

Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am

Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R ⁴ und R ⁵ gebunden sind (C-3), ein

Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.

In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die

Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R ⁴ und R ⁵ gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (R) -konfiguriert ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3R)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (3S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3R)-Form überwiegt.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der

erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ^U C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ 1, ¹²⁴ 1, ¹²⁹ I und ¹³¹ L Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der

Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen

(beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a.

Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Vernebier), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder

Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),

Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,

Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,

Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,

Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren.

Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren. Als hämatologischeTumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.

Als Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem

Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom.

Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige

Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome.

Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome. Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome.

Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und

Vulvarkarzinome. Als Tumoren des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome,

Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren.

Als Tumoren des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.

Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare Melanome.

Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome.

Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome,

Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.

Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle.

Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.

Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin's-Lymphome, Hodgkin's- Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien. Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:

Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen

Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck, - Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen

(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom,

Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen,

Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis,

Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum,

Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder

proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome,

Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden, Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis,

Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue),

Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis,

Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica,

Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media,

Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, beispielsweise BNS-Krämpfe,

Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie,

Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen,

Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow,

Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease,

Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS),

Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler

Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc.,

Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen,

Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen

Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von

neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson.

Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,

Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarziriomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen

Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen

Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen

Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und

neurodegenerativen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre:

Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Amino-iglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason- Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Copanlisib, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,

Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo-irubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin,

Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure,

Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Flu-ioxy-imesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid,

Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin- alpha- 1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,

Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,

Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure

Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.

Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,

Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumab sowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid, Copanlisib oder Thalidomid zum Einsatz kommen. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.

Kombinationen mit P-TEFb- und CDK9-Inhibitoren sind wegen der möglichen synergistischen Effekte ebenfalls besonders geeignet. Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:

• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff; · die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;

• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;

• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen; · das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;

• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen δ sind angegeben in ppm (parts per million). ACN Acetonitril

BOC ieri-Butoxycarbonyl

Bsp Beispiel

(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl (CAS 76189-55-4)

(+)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- l,l'-binaphthyl (racemisch, CAS 98327-87-8) CDCI3 Deuterochloroform

CHAPS 3- {Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo

[8.7.0.02,7.011 , 15]heptadecan- 14-yl }pentanamido)propyl] - azaniumyl } propan- 1 - sulf onat

DAD Dioden Array Detektor

dba Dibenzylidenaceton

DCC Dicyclohexylcarbodiimid

DMA V,V-Dimethylacetamid

DMF V,V-Dimefhylformamid

DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid

DMSO Dimethylsulfoxid

EE Ethylacetat

FCS Fetales Kälber Albumin

H ATU (7 - Aza- 1 H-benzotriazole- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluronium

hexafluorophosphat

HEPES 2- {4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinyl}-ethansulfonsäure

HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie

KOtBu Kalium- ieri-butanolat

LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektronmetrie

RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit

T3P 2,4,6-Tripropyl- 1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxid TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat

THF Tetrahydrofuran

TFA Trifluoressigsäure

UPLC Ultra high Performance Chromatographie

Xanthphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen

Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

Im Folgenden werden anhand der Schemata 1, 2, 3 und 4 allgemeine Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden, beschrieben. Zusätzlich zu den in oben genannten Schemata beschriebenen Synthesesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierung, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen,

Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen, in denen voneinander verschiedene Substituenten R ⁴ und R ⁵ vorliegen, sind chiral und können als

Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate, oder als reine Enantiomeren auftreten. Die genannten Enantiomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen

Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separieren. Schema 1 illustriert den Aufbau von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus einfachen

Pyridinderivaten wie 3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6). Hierzu werden Stickstoffatom-geschützte Aminosäuren der Formel (III), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen PG für eine Schutzgruppe wie z.B. Boc, Cbz oder auch Fmoc steht, mit geeigneten Aminopyridin-Derivaten, beispielsweise 3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6), umgesetzt. Dabei werden für den Fachmann bekannte

Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU oder DCC eingesetzt. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methode", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). Verbindungen der Formel (III) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe PG am Amin durch geeignete Methoden zu den Verbindungen der Formel (V) umgesetzt. Dazu ist eine Vielzahl an Methoden bekannt, die in Standardwerken nachzulesen sind (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (VI) unter Einführung des Restes R ⁶ , der definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), kann bevorzugt durch die für den Fachmann bekannte reduktive Aminierung durchgeführt werden (für repräsentative Vorschriften siehe z.B. US2010/105906 AI). Dabei wird das primäre Amin (V), als freie Base oder in Salzform, mit einem zur Einführung von R ⁶ geeigneten Aldehyd oder Keton in situ zu einem Imin umgesetzt und dieses anschließend durch Zugabe eines geeigneten

Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid zum sekundären Amin der Formel (VI) transformiert. Die sekundären Amine der Formel (VI) lassen sich durch Cyclisierung zu Dihydropyridopyrazinonen der Formel (VII) umsetzen. Dazu kann man Verbindungen der Formel (VI) in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin oder -Diisopropylethylamin, unter erhöhter Temperatur umsetzen (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Die nachfolgende Alkylierung zu Verbindungen der Formel (VIII) kann durch Umsetzung mit R ³ -LG, worin R ³ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und worin LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Iodid oder Bromid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen erfolgen.

Schema 1: Synthese von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (II). Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel (Vlla), in denen R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht, ist in Schema 2 beschrieben.

3-Amino-2,6-dichlorpyridin ((II), CAS-Nr. 62476-56-6) wird umgesetzt mit Verbindungen der Formel (IX), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG' unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeineten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, -Diisopropylethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (X) erhalten. Diese Intermediate (X) werden mit Anilinen der Formel R ⁶ -NH ₂ , in denen R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht, umgesetzt zu Verbindungen der Formel (XI). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, A^ -Diisopropylefhylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al.).

Dihydropyridopyrazinone der Formel (Vlla), bei der R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht, werden erhalten durch

Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XI) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, A^ -Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur in Lösungsmitteln wie zum Beispiel -Dimethylformamid, A^ -Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon oder auch Dimethylsulfoxid (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Aus diesen Intermediaten der Formel (Vlla) lassen sich gemäß den Schemata 1 und 3 die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen R ⁶ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl gemäß der Definition für R ⁶ in der allgemeinen Formel (I) steht. Dabei werden die genannten Verbindungen der Formel (I) als Racemate erhalten, sofern R ⁴ und R ⁵ voneinander verschieden sind. Diese können gegebenenfalls mit den für den Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.

(XI) (Vlla)

Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Vlla) aus 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (II).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) erfolgt gemäß Schema 3. Hierbei können Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (XII), in denen A, X, Y, R ¹ , R ² und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladium- katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden (z.B. in K. Malagu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (2009), vol 19, p5950-53; P. Fernandez et al. WO2011/101644). In einer alternativen Verfahrensvariante können die chlorierten Zwischenprodukte der Formel (VIII) durch Umsetzung mit einem Aminierungsreagenz, beispielsweise 1,1-Diphenylmethanimin (XIII), in Gegenwart eines katalytisch wirkenden Palladium-Reagens, beispielsweise

Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0), in die korrespondierenden Amine der Formel (XIV) überführt werden (z.B. in J. Kempson, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), vol 19, p2646-49). Nachfolgend kann in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion mit Verbindungen der Formel (XV), in denen X, Y, R ¹ , R ² und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Iodo, steht, nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt werden, die eine Teilmenge der allgemeinen Formel (I) ist mit der Maßgabe, dass A für -NH- steht.

Schema 3: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formeln (VIII) und (XII).

Verbindungen der Formeln (XII) und (XV) sind in zahlreichen Fällen käuflich, oder die

Verbindungen selbst beziehungsweise zu ihrer Herstellung geeignete Methoden sind dem

Fachmann bekannt. Beispielsweise können sie erhalten werden durch Umsetzung von kommerziell erhältlichen Fluor-nitroarenen der Formel (XVI) mit entsprechender Substitution, wie z.B.

4-Fluornitrobenzol (CAS 350-46-9) oder 2-Fluor-5-nitroanisol (CAS 454-16-0) mit Thiolen der Formel R ⁷ -SH, in denen R ⁷ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), beispielsweise Methanthiol, Ethanthiol, Propanthiol, Propan-2-thiol, Cyclopropanthiol oder den weiteren homologen Thiolen unter Zusatz einer Base wie Natrium-, Caesium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Natriumhydrid (z.B. analog U. Luecking et al., US2011/251222; A. Kondoh et al., Tetrahedron (2006), vol 62, p2357-60). Thiole der Formel R ⁷ -SH sind dem Fachmann bekannt und in großer struktureller Vielfalt käuflich oder in der Literatur beschrieben.

Dabei werden Verbindungen gemäss (XVII) erhalten, in denen X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I). Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), in denen X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), können erhalten werden durch Oxidation des Schwefelatoms der Verbindungen der Formel (XVII) mit geeigneten Reagenzien wie Kaliumperoxosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8), meto-Chlorperbenzoesäure oder

Wasserstoffperoxid (z.B. analog J. M. Zapico, Org. Biomol. Chem., (2011), vol 9, P4587-99). Dabei können die Sulfone der allgemeinen Formel (XVIII) in reiner Form oder als Gemische mit den korrespondierenden Sulfoxiden erhalten werden, die sich in dem Fachmann bekannter Weise auftrennen lassen.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xlla), in denen AH für NH ₂ steht und X, Y, R ² , R ⁷ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), wird eine für den Fachmann bekannte Reduktion der Verbindungen (XVIII) mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator oder der Verwendung von Eisen, Zink oder Zinndichlorid als Reduktionsmittel durchgeführt. Als Katalysator für die Reduktion mit Wasserstoff eignen sich z.B. Palladium oder Platin, welche auf verschiedenen heterogenen Trägern wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder anderen gängigen Trägern fixiert sein kann, oder auch z.B. Raney-Nickel. Die Reduktion der Nitro Gruppe unter Verwendung von einem Metall oder Metallsalz erfolgt häufig unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure, Essigsäure oder Ammoniumchlorid.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), bei der A für -N(Ci-C3-Alkyl)- entsprechend allgemeiner Formel (I) steht, können durch für den Fachmann allgemein bekannte Umsetzung von Verbindungen der Formel (Xlla) mit entsprechenden Aldehyden wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionat dehyd und einem Reduktionsmittel wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder auch durch Reduktion mit Wasserstoff und einem entsprechenden Katalysator wie z.B. Palladium auf Aktivkohle erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), bei der A für -O- entsprechend der allgemeinen Formel (I) steht, können durch für den Fachmann allgemein bekannte Umsetzungen von

Verbindungen der Formel (Xlla) beispielsweise mit Natriumnitrit in wässriger saurer Lösung und anschließendem Erhitzen mit einem Kupferkatalysator erhalten werden. Diese Umsetzung ist dem Fachmann allgemein als Sandmeyer-Reaktion bekannt.

(XVI) (XVII) (XVIII) (Xlla) Schema 4: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Xlla) aus Verbindungen der Formeln (XVI). Amine der allgemeinen Formel (XIX), in denen A, X, Y, R ² , R ¹⁰ , R ¹¹ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), sind dem Fachmann bekannt, vielfach käuflich oder literaturbekannt, und können mit dem Fachmann geläufigen Methoden, wie sie für einige der Zwischenprodukte der Formel (XIX) im Experimentellen Teil beschrieben sind, erhalten werden.

(XIX)

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen. IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version

12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.

Stöchiometrie von Salzformen

Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF ₃ COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Herstellung der Intermediate

Intermediat 1:

N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid Hydrochlorid

HCl

Eine Lösung von 50 g 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (CAS62476-56-6) und 56.3 g D-Boc-alanin in 400 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit einer 886 ml einer 50% Lösung von T3P (in

Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 4 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei RT rühren. Es wurde auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit Kaliumcarbonat versetzt, bis die Lösung basisch war. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 73 g { (2R)-l-[(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl } tert- butylcarbamat. Diese wurden in 370 ml Dioxan aufgenommen und bei RT mit 89 ml conc.

Salzsäure versetzt. Es wurde 90 min. bei RT gerührt, mit 1000 ml Ethylacetat versetzt und der pH mit Natriumhydroxid alkalisch eingestellt. Die Suspension wurde dekantiert, die Phasen getrennt und die organische Phase vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und langsam mit 260 ml IN HCl (Lösung in Diethylether) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 45.6 g N-(2,6- Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid Hydrochlorid.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (d, 3H); 4.23 (bq, 1H); 7.63 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.42 bs, 1H); 10.58 (s, 1H).

Intermediat 2:

N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-N (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid

Eine Suspension von 20 g Intermediat 1 und 9.6 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on in 1.07 L

Dichlormethan wurde bei 0°C mit 12.1 g Natriumacetat und 47 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde 16 Stunden unter Erwärmung auf RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 15 g /V-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-A ^r2 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D- alaninamid.

Ή-NMR (400 MHz, CDCL): δ = 1.35-1.57 (m, 2H); 1.44 (d, 3H); 1.84 (dq, 1H); 1.95 (dq, 1H); 2.63-2.82 (m, 1H); 3.38 (td, 1H); 3.45 (q, 1H); 3.91-4.08 (m, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.84 (d, 1H).

Intermediat 3:

(3Ä)-6-Chlor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihy dropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Lösung von 7.8 g Intermediat 2 und 31.7 ml /V-Diisopropylefhylamin in 170 ml DMF wurde auf 4 einzelne, verschlossene Druckgefässe verteilt und diese wurden 10 Stunden bei 175°C Badtemperatur geheizt. Die Lösungen wurde nach Abkühlen auf RT wieder vereint, mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (3R)-6-Chlor-3-mefhyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.32 (d, 3H); 1.65 (d, 1H); 1.82 (dq, 1H); 1.98 (dq, 1H); 2.07 (d, 1H); 3.57 (qd, 2H); 4.03-4.12 (m, 2H); 4.25 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 8.92 (s, 1H).

Intermediat 4:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dih ydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on

Eine Lösung von 3.2 g Intermediat 3, 647 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.01 ml Methyljodid in 137 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrimsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.8 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-d ihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on. Ή-NMR (300 MHz, CDCL): δ = 1.24 (d, 3H); 1.66 (dq, 1H); 1.82 (dq, 1H); 1.97 (qd, 1H); 2.06 (dq, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.57 (tdd, 2H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.32 (q, 1H); 4.55 (tt, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.01 (d, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 5.92 min (97%ee)

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2-

Propanol 70:30; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm. Intermediat 5:

N (l-Methylethyl)-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 2 wurde /V ² -(l-Methylethyl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3- yl)-D-alaninamid ausgehend von 0.5 g Intermediat 1, 0.27 ml Aceton, 303 mg Natriumacetat und 1.18 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 40 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 420 mg /V ² -(l-Methylethyl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alanin amid. Dieses wurde direkt in die Synthese der nächsten Stufe eingesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H); 1.05 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 2.77 (sp, 1H); 3.30 (q, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.67 (d, 1H).

Intermediat 6:

(3 f)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b] pyrazin-2(lH)-on

In Analogie zur Synthese von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 420 mg Intermediat 5 und 2.1 ml N,N- Diisopropylethylamin in 40 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 320 mg (3R)-6-Chlor-3-methyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 4.16 (q, 1H); 4.43 (sp, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 10.56 (s, 1H). Intermediat 7:

(3Ä)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido [2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 320 mg Intermediat 6, 80 mg

Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.13 ml Methyljodid in 20 ml DMF hergestellt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2: 1) erhielt man 280 mg (3R)- 6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b ]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (d, 3H); 1.23 (d, 3H); 1.27 (d, 3H); 3.22 (s, 3H); 4.32 (q, 1H); 4.47 (sp, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.31 (d, 1H).

Intermediat 8:

N -Cycloheptyl-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 2 wurde /V ² -Cycloheptyl-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)- D-alaninamid ausgehend von 1.5 g Intermediat 1, 809 mg Cycloheptanon, 909 mg Natriumacetat und 3.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 80 ml Dichlormethan bei 0°C hergestellt. Man erhielt 1.4 g /V ² -Cycloheptyl-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid .

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 3H); 1.29-1.42 (m, 4H); 1.42-1.55 (m, 4H); 1.55- 1.69 (m, 3H); 1.75- 1.88 (m, 2H); 2.56-2.67 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.68 (d, 1H). Intermediat 9:

(3 f)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]py razin-2(lH)-

In Analogie zur Synthese von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.4 g Intermediat 8 und 5.77 ml N,N- Diisopropylethylamin in 70 ml DMF durch 72 Stunden Erhitzen bei 170°C Badtemperatur hergestellt. Man erhielt 1.18 g (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.37-1.63 (m, 6H); 1.63-2.00 (m, 6H); 3.96- 4.09 (m, 1H); 4.17 (q, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 10.57 (s, 1H).

Intermediat 10:

(3Ä)-6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2 ,3-b]pyrazin-2(lH)-

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on ausgehend von 1.18 g Intermediat 9, 241 mg

Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 0.38 ml Methyljodid in 50 ml DMF hergestellt. Nach

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3: 1) erhielt man 1.11 g ( R)- 6-Chlor-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]p yrazin-2(lH)-on.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.38-1.63 (m, 6H); 1.63-1.84 (m, 4H); 1.83- 2.03 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 4.00-4.14 (m, IH); 4.32 (q, IH); 6.75 (d, IH); 7.29 (d, IH).

Intermediat 11:

(3 f)-6-Ainino-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H^yran-4-yl)-3,4-dih ydropyrido[2,3-b]py 2(lH)-on

Eine Mischung von 1.0 g Intermediat 4, 699 mg 1,1-Diphenylmethanimin (CAS 1013-88-3), 147 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 505 mg Kalium- ieri-butanolat und 200 mg (+)-BINAP in 20 ml Toluol wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 110°C und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml THF aufgenommen. Dazu wurden bei RT 10 ml HCl in Dioxan Lösung (4M) zugegeben und 4 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Natronlauge (2N) auf pH = 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 670 mg (3R)-6- Amino-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrop yrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

^X H-NMR (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.03 (d, 3H); 1.48-1.55 (m, IH); 1.75 (qd, IH); 1.90- 1.92 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.33-3.42 (m, 2H); 3.88-3.97 (m, 2H); 4.11 (q, IH); 4.37 (tt, IH); 5.42 (s, 2H); 5.86 (d, IH); 7.06 (d, IH). Intermediat 12:

A^-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-al aninamid

Eine Lösung von 10 g Intermediat 1 und 8.89 g 1-Benzylpiperidon (CAS 3612-20-2) in 100 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 18.2 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 16 Stunden wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 15.1 g /V ² -(l-Benzylpiperidin-4-yl)-/V-(2,6-dichlorpyridin-3-yl) -D-alaninamid.

Ή NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.17 (bs, 1H), 1.37-1.52 (m, 5H), 1.86 (d, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 2.48 (bs, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.38 (q, 1H), 3.51 (s, 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 8.82 (d, 1H), 10.4 (bs, 1H).

Intermediat 13:

(3 f)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydropy rido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Lösung von 15.1 g Intermediat 12 und 32.3 ml /V,/V-Diisopropylefhylamin in 277 ml DMA wurde 48 Stunden bei 170°C Badtemperatur in einem dicht verschlossenen Gefäß gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Es wurde mit Toluol versetzt und nochmals im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Heptan / Wasser Mischung gerührt, der Niederschlag abgesaugt und anschließend mit Toluol destillativ getrocknet. Man erhielt 13.8 g (3R)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro pyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

H NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.27 (d, 3H), 1.54-1.81 (m, 3H), 1.86-2.26 (m, 3H), 2.90- 3.05 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.25-7.32 (m, 5H), 8.72 (bs, IH).

Intermediat 14:

( f)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dimethyl-3,4-dihyd ropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on

Eine Lösung von 13.1 g Intermediat 13 in 131 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 2.08 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) versetzt. Es wurde noch 30 min. bei RT gerührt, anschließend wieder auf 0°C gekühlt und 2.28 ml Methyljodid zugegeben. Nach ca. 10 min. wurde schnell unter einer Argonatmosphäre auf Eiswasser gegeben und der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Heptan nachgewaschen. Man erhielt 12.7 g (R)-4-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-6-chlor-l,3-dimethyl- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. H NMR (400 MHz, 25°C, CDCI3): δ = 1.19 (d, 3H), 1.57-1.79 (m, 2H +H ₂ 0), 1.92 (bq, IH), 2.04- 2.22 (m, 3H), 2.96 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.65 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.31-7.37 (m, 5H). Intermediat 15:

(3Ä)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyr ido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- Hydrochlorid

Eine Lösung von 12.2 g Intermediat 14 und 4.46 ml 1-Chlorethylcarbonochloridat (CAS 50893-53- 3) in 131 ml 1,2-Dichlorethan wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde vollständig eingedampft und in Ethylacetat / Heptan (1 : 1) aufgenommen. Diese Lösung wurde durch Kieselgel filtriert und zunächst mit Heptan, dann mit Ethylacetat nachgewaschen. Der eluierte Rückstand wurde in Methanol erhitzt und anschließend wieder eingedampft. Man erhielt 8.2 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyri do[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on Hydrochlorid.

Ή NMR (400 MHz, 25°C, DMSO-d6 ₃ ): δ = 1.22 (d, 3H), 1.94-2.01 (m, IH), 2.13 (dq, IH), 2.23- 2.37 (m, 2H), 3.16 (tt, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 4.28 (q, IH), 4.39 (tt, IH), 6.80 (d, IH), 7.07-7.21 (m, IH), 7.32 (d, IH).

Intermediat 16:

(3 f)-6-Chlor-l,3-dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihyd ropyrido[2,3-b]py

2(lH)-on

Eine Lösung von 8.2 g Intermediat 15 in 77.1 ml Methanol wurde zunächst bei RT mit 77.1 ml Formaldehyd-Lösung (37% in Wasser) und anschließend mit 2.19 g Natriumcyanoborhydrid und 3.49 g Essigsäure versetzt. Er wurde 16 Stunden gerührt und dann mit 2 N Natronlauge versetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Start mit Heptan / Ethylacetat 1 : 1 Gradient zu Ethylacetat / Triethylamin / Methanol 92:5:3) gereinigt. Man erhielt 6.7 g (3R)-6-Chlor-l,3-dimefhyl-4-(l- methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)- on.

Ή NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.20 (d, 3H), 1.62-1.68 (m, IH), 1.75 (dq, IH), 1.95 (dq, IH), 2.07-2.21 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.66 (d, IH), 6.97 (d, IH).

Intermediat 17:

l-(4-Nitrophenyl)-4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin

Eine Mischung aus 1 g 4-Fluornitrobenzol, 1.19 g l-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin und 1.96 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril wurde bei 90°C für 5 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.3 g l-(4-Nitrophenyl)- 4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin.

H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 2.80-2.88 (m, 4H); 3.06 (q, 2H); 3.42-4.50 (m, 4H); 6.83 (d, 2H); 8.13 (d, 2H).

Intermediat 18:

4-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-l-yl]anilin

Eine Suspension von 1.3 g Intermediat 22 und 130 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) in 43 ml Methanol wurde bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar 7 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.1 g 4-[4-(2,2,2- Trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] anilin.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69-2.76 (m, 4H); 2.87-2.93 (m, 4H); 3.20 (q, 2H); 4.55 (bs, 2H); 6.48 (d, 2H); 6.68 (d, 2H).

Intermediat 19:

2-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-l-nitrobenzol

Eine Lösung von 7.5 g 5-Fluor-2-nitroanisol in 251 ml DMF wurde bei RT portionsweise mit einer Lösung von Natriumthiomethoxyd (3M in Wasser) und 4.85 g Kaliumcarbonat versetzt. Es wurde 23 Stunden bei RT gerührt, dann Wasser zugegeben und mit Ethylacetat mehrmals extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dieser Ansatz wurde ein zweites Mal mit 7.5 g 5-Fluor-2-nitroanisol durchgeführt. Man erhielt insgesamt 12.6 g 2-Methoxy-4-(methylsulfanyl)-l-nitrobenzol.

'H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 2.55 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 6.81 (dd, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.90 (d, 1H).

Intermediat 20:

2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)-l-nitrobenzol

Eine Suspension von 6.25 g Intermediat 19 in 88.5 ml Aceton, 88.5 ml Wasser und 8.9 ml

Methanol wurde bei 0°C portionsweise mit insgesamt 12.7 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend 14 Stunden bei RT gerührt. Dann wurden weitere 6 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) zugegeben, für 15 min bei RT gerührt, und dann weitere 5 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 10361-76-9) zugegeben und weitere 4 Stunden bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der

Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Dieser Ansatz wurde ein zweites Mal erneut mit 6.25 g Intermediat 19 durchgeführt. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum auf 1/3 des Gesamtvolumens eingeengt, danach wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diehylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 10.6 g 2-Methoxy-4- (methylsulfonyl)- 1-nitrobenzol.

Ή-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 3.12 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 7.62 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.95 (d, 1H). Intermediat 21:

2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)anilin

Eine Suspension von 9.6 g Intermediat 20 und 11.6 g Eisen-Pulver in 84 ml Ethanol und 30 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 1 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit siedendem Ethanol nachgewaschen. Nach Zugabe von Wasser wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstandenen Niederschlag wurde abgesaugt und in Ethylacetat ausgerührt und mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 6.51 g 2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)anilin.

H-NMR (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 3.00 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.34 (bs, 2H); 6.73 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.37 (d, 1H).

Intermediat 22:

ieri-Butyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]piperidin-l-carboxy lat

Eine Lösung von 10.0 g ieri-Butyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfanyl]piperidin-l-carboxylat (Herstellung beschrieben in WO2011060321, Methode L, Beispiel L, S. 135-136) in 200 ml Methanol wurde mit 17.25 g Oxone (CAS 37222-66-5) versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan verdünnt und mit IN wässriger Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 2.9 g teri-Butyl-4-[(4- nitrophenyl)sulfonyl]piperidin- 1 -carboxylat. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.30-1.42 (m, 11H); 1.84 (bd, 2H); 2.61-2.83 (bs, 2H); 3.66 (tt, 1H); 4.00 (bd, 2H); 8.13 (d, 2H); 8.47 (d, 2H).

Intermediat 23:

4-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]piperidin, TFA Salz

Eine Lösung von 2.9 g Intermediat 22 in 58 ml Dichlormethan wurde vorsichtig mit 8.7 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde anschließend im Vakuum eingeengt, noch zweimal mit Toluol versetzt und immer wieder vollständig eingeengi Man erhielt 2.6 g 4-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]piperidin als TFA-Salz.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.72 (qd, 2H); 2.02 (bd, 2H); 2.85 (q, 2H); 3.37 (bd, 2H); 3.76 (tt, 1H); 8.14 (d, 2H); 8.50 (d, 2H).

Intermediat 24:

l-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]piperidin

Eine Lösung von 2.6 g Intermediat 23 in 71.3 ml Dichlormethan und 2.5 ml Triethylamin wurde bei RT mit 2.1 ml Formalin-Lösung (35% in Wasser) versetzt und 5 min gerührt. Dazu wurden 7.75 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wurde mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.2 g l-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]piperidin.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.52 (dq, 2H),1.72-1.89 (m, 4H); 2.11 (s, 3H); 2.74- 2.87 (m, 2H); 3.37 (tt, 1H); 8.12 (d, 2H); 8.46 (d, 2H).

Intermediat 25:

4-[(l-Methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]anilin

Eine Mischung aus 2.2 g Intermediat 24 und 220 mg Palladium auf Kohle (10%ig) in 200 ml Methanol wurde bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bar 7 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde danach durch Kieselgur filtriert und die klare Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhilet 2.1 g 4-[(l-Methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]anilin, welches für weitere Umsetzungen hinreichend rein war.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.45 (dq, 2H); 1.72-1.85 (m, 4H); 2.10 (s, 3H); 2.73- 2.82 (m, 2H); 2.96 (tt, 1H); 6.15 (bs, 2H); 6.91 (d, 2H); 7.56 (d, 2H).

Intermediat 26:

ieri-Butyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]piperidin-l-carboxy lat

Bei der Herstellung von Intermediat 22 wurde nach Chromatographie auch 1.2 g ieri-Butyl-4-[(4- nitrophenyl)sulfinyl]piperidin-l-carboxylat als zweites Produkt erhalten. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.23 (bd, IH); 1.31-1.42 (m, 10H); 1.47 (qd, IH); 1.94 (bd, IH); 2.60-2.84 (m, 2H); 3.12 (tt, IH); 3.89-4.09 (m, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.42 (d, 2H).

Intermediat 27:

4-[(4-Nitrophenyl)sulfinyl]piperidin, TFA Salz

In Analogie zur Herstellung zu Intermediat 23 wurde ausgehend von 1.2 g Intermediat 25 und 4.1 ml Trifluoressigsäure in 27 ml Dichlormethan 1.3 g 4-[(4-Nitrophenyl)sulfinyl]piperidin als TFA- Salz erhalten.

UPLC-MS: Rt = 0.5 min [M ⁺ +l = 255(esi-MS)]

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 28:

l-Methyl-4-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]piperidin

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 24 wurde ausgehend von 1.3 g Intermediat 26 und 1.01 ml Formalin (35% in Wasser) mit 2.83 g Natriumtriacetoxyborhydrid 680 mg l-Methyl-4-[(4- nitrophenyl)sulfinyl]piperidin erhalten.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.17-1.27 (m, 1H); 1.55 (qd, 1H); 1.63 (qd, 1H); 1.73- 1.83 (m, 1H); 1.84-1.93 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.72-2.89 (m, 3H); 7.90 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).

Intermediat 29:

4-[(l-Methylpiperidin-4-yl)sulfinyl]anilin

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurden ausgehend von 660 mg Intermediat 27 und 66 mg Palladium auf Kohle (10%) in 100 ml Methanol mit 1 bar Wasserstoffdruck 600 mg 4-[(l- Methylpiperidin-4-yl)sulfinyl] anilin erhalten.

'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.17-1.26 (m, 1H); 1.48-1.69 (m, 2H); 1.73-1.93 (m, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.72-2.89 (m, 3H); 7.90 (d, 2H); 8.41 (d, 2H). Intermediat 30:

2-(4-Nitrophenyl)-2-azaspiro[3.3]heptan

Eine Mischung aus 1.0 g 4-Fluornitrobenzol (CAS 350-46-9), 947 mg 2-Azaspiro[3.3]heptan Hydrochlorid (1 : 1) (CAS 665-04-3) und 1.96 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril wurde für 6 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, die Lösung zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 950 mg 2-(4-Nitrophenyl)-2- azaspiro[3.3]heptan.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.82 (qi, 2H); 2.20 (t, 4H); 4.01 (s, 4H); 6.40 (d, 2H); 8.03 (d, 2H).

Intermediat 31:

4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)anilin

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurden ausgehend von 950 mg Intermediat 30 und 95 mg Palladium auf Kohle (10%) in 40 ml Methanol mit 1 bar Wasserstoffdruck 800 mg 4-(2- Azaspiro[3.3]hept-2-yl)anilin erhalten.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.80 (qi, 2H); 2.12 (t, 4H); 3.58 (s, 4H); 4.33 (s, 2H); 6.18 (d, 2H); 6.45 (d, 2H).

Intermediat 32:

6-(4-Nitrophenyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan

In Analaogie zur Herstellung von Intermediat 30 wurden ausgehend von

352 mg 4-Fluornitrobenzol (CAS 350-46-9), 720 mg 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2: 1) (CAS 1045709-32-7) und 690 mg Kaliumcarbonat in 3.5 ml Acetonitril 445 mg 6-(4-Nitrophenyl)- 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan erhalten.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 4H); 4.73 (s, 4H); 6.44 (d, 2H); 8.04 (d, 2H).

Intermediat 33:

4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)anilin

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurden ausgehend von 430 mg Intermediat 32 und 43 mg Palladium auf Kohle (10%) in 20 ml Methanol mit 1 bar Wasserstoffdruck 435 mg 4-(2- Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)anilin erhalten.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 4H); 4.38 (bd, 2H); 4.67 (s, 4H)

2H); 6.46 (d, 2H).

Intermediat 34:

(lÄ,5S)-3-(4-Nitrophenyl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan

In Analaogie zur Herstellung von Intermediat 30 wurden ausgehend von

1.0 g 4-Fluornitrobenzol (CAS 350-46-9), 1.06 mg 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2. ljoctan Hydrochlorid (CAS 54745-74-3) und 1.96 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril 370 mg (lR,5S)-3-(4- Nitrophenyl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. l]octan erhalten.

Ή-ΝΜΡ : (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.72-1.90 (m, 4H); 3.02 (d, 1H); 3.03 (dd, 2H); 3.63 (d, 2H); 4.47 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 8.06 (d, 2H).

Intermediat 35:

4-[(l ?,5S)-8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]anilin

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 25 wurden ausgehend von 350 mg Intermediat 34 und 33 mg Palladium auf Kohle (10%) in 14 ml Methanol mit 1 bar Wasserstoffdruck 310 mg 4- [(lR,5S)-8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]anilin erhalten. ^-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.74-1.88 (m, 4H); 2.65 (dd, 2H); 3.12 (d, 2H); 4.32- 4.37 (m, 2H); 4.46 (s, 2H); 6.48 (d, 2H); 6.59 (d, 2H).

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1:

(3 f)-l,3-Dimethyl-6-{[4-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4-( tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 84 mg Intermediat 4, 85 mg 4-(Isopropylsulfonyl)anilin (CAS 25355-76-4), 3.9 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 138 mg Caesiumcarbonat und 7.2 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη

100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 70 mg (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran -4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.12-1.17 (m, 6H); 1.60-1.67 (m, 1H); 1.81 (qd, 1H); 1.91-2.06 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.41-3.55 (m, 2H); 3.94-4.05 (m, 2H); 4.27 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 9.46 (s, 1H). Beispiel 2:

(3 f) ,3-Dimethyl-6-{[4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydr o-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 200 mg Intermediat 4, 165 mg 4-Methylsulfonylanilin (CAS 5470-49-5), 8.8 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 314 mg Caesiumcarbonat und 16 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 20 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 110 mg (3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.63 (bd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.91-2.05 (m, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.44-3.57 (m, 2H); 3.94-4.08 (m, 2H); 4.27 (q, 1H); 4.39 (tt, 1H); 6.34 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 9.45 (s, 1H). Chirale HPLC: Rt = 9.52 min (95% ee)

Instrument: Agilent 1290; Säule: Chiralpak IF 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol Gradient bis 50 % Ethanol Anteil; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Methanol); DAD 996 scan: 280 nm. Beispiel 3:

(3 f)-6-[(4-Bromphenyl)amino]-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyr an-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 540 mg Intermediat 11, 663mg l-Brom-4-iodbenzol (CAS 589-87-7), 54 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 955 mg Caesiumcarbonat und 100 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 16 ml Dioxan wurde 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 340 mg (3R)-6- [(4-Bromphenyl)amino]-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.56-1.66 (m, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.86- 2.02 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.38-3.54 (m, 2H); 3.91-4.06 (m, 2H); 4.23 (q, 1H); 4.34 (tt, 1H); 6.23 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.98 (s, 1H).

Beispiel 4:

(3Ä)-6-{[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]amino} ,3-dimethyl-4-(tetrahyd] pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Beispiel 3, 40 mg (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)borsäure (CAS 16114-47-9), 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (CAS 14221-01-3), 47 mg

Natriumcarbonat und 19 mg Lithiumchlorid in 3.6 ml Toluol und 0.9 ml Ethanol wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 95°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Diese vorgereinigte Substanz wurde durch RP- HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:

Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 14 mg (3R)-6-{ [4-(3,5- Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetra hydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.58-1.68 (m, IH); 1.77 (qd, IH); 1.86- 2.06 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H, Signal von Wasserpeak überdeckt); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.24 (q, IH); 4.39 (tt, IH); 6.26 (d, IH); 7.22 (d, 2H); 7.26 (d, IH); 7.70 (d, 2H); 8.96 (s, IH). Beispiel 5:

(3/f)-6-{[4-(4-Ethylpiperazin-l-yl)phenyl]aim

3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 138 mg 4-(4-Ethylpiperazin-l-yl)anilin (CAS 115619- 01-7), 14.4 mg Palladium(II)acetat (CAS 3375-31-3), 523 mg Caesiumcarbonat und 40 mg (+)- BINAP in 7.2 ml Toluol wurde 4.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC

Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 50 mg (3R)-6-{ [4-(4-Ethylpiperazin-l- yl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.99-1.11 (m, 6H); 1.57-1.65 (m, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.34-2.42 (m, 2H); 2.99-3.07 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.38-3.50 (m, 2H, Signal von Wasserpeak überdeckt); 3.92-4.03 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.47 (s, 1H). Beispiel 6:

(3 f) ,3-Dimethyl-6-({4 4-(propan-2-yl)piperazin^-yl]phenyl}ainino)-4-(tetrahyd] pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 200 mg Intermediat 4, 282 mg 4-(4-(Propan-2-yl)-piperazin-l-yl)anilin (CAS 443914-86-1), 29 mg Palladium(II)acetat (CAS 3375-31-3), 1.05 g Caesiumcarbonat und 80 mg (+)-BINAP in 13.3 ml Toluol wurde 6 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 115 mg (3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[4- (propan-2-yl)piperazin- 1 -yl]phenyl } amino)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 6H); 1.07 (d, 3H); 1.55-1.65 (m, 1H); 1.74 (qd, 1H); 1.83-2.02 (m, 2H); 2.54-2.62 (m, 4H); 2.96-3.06 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.38-3.51 (m, 2H, Signal von Wasserpeak überdeckt); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.14 (d, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.48 (s, 1H). Beispiel 7:

(3Ä) ,3-Dimethyl-4-(tetrahydro-2H^yran-4-yl)-6^{4 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l- yl]phenyl}amino)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 300 mg Intermediat 4, 500 mg Intermediat 18, 43 mg Palladium(II)acetat (CAS 3375-31-3), 1.57 g Caesiumcarbonat und 120 mg (+)-BINAP in 20 ml Toluol wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Diese vorgereinigte Substanz wurde durch RP- HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase:

Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 260 mg (3R)-1,3-Dimethyl- 4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-({4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)p iperazin-l-yl]phenyl}amino)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.55-1.66 (m, 1H); 1.74 (qd, 1H); 1.82- 2.02 (m, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2.99-3.08 (m, 4H); 3.14-3.30 (m, 5H); 3.36-3.52 (m, 2H); 3.91- 4.05 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.14 (d, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.46 (d, 2H); 8.50 (s, 1H). Beispiel 8:

5-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}pyridine-2-carbonitril

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 86 mg 5-Amino-2-cyanopyridin (CAS 55338-73-3), 6.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 12 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 15 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη

100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 30 mg 5-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl] amino }pyridine-2-carbonitril.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.58-1.67 (m, IH); 1.79 (qd, IH); 1.88- 2.02 (m, 2H); 3.22 (d, 3H); 3.44-3.54 (m, 2H); 3.93-4.05 (m, 2H); 4.28 (q, IH); 4.35 (tt, IH); 6.37 (d, IH); 7.35 (d, IH); 7.87 (d, IH); 8.29 (dd, IH); 8.83 (d, IH); 9.71 (s, IH).

Beispiel 9:

(3 f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(methylsulfonyl)phenyl]a mino}-3,4-dihydropyri^ b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 10, 118 mg 4-Methylsulfonylanilin (CAS 5470-49-5), 22 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat und 27 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 60 mg (3R)-4-Cycloheptyl- l,3-dimethyl-6-{ [4-(methylsulfonyl)phenyl] amino}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.43-1.84 (m, 10H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.03-2.13 (m, 1H); 3.12 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.22-4.35 (m, 2H); 6.31 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.41 (s. 1H).

Beispiel 10:

(3/f) ,3-Dimethyl-4-(l-methylpiperidin-4-yl)^^

dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 16, 118 mg 4-Methylsulfonylanilin (CAS 5470-49-5), 21.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat und 26.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.9 ml Dioxan wurde 4 Stunden unter einer

Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 6 mg (3R)- 1 ,3-Dimethyl-4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-6- { [4-(methylsulfonyl)phenyl] amino } -3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.52- 1.65 (m, 2H); 1.73-2.19 (m, 6H); 2.24 (s, 3H); 2.81-3.01 (m, 4H); 3.13 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.14 (tt, IH); 4.24 (q, IH); 6.33 (d, IH); 6.78 (d, IH); 7.31 (d, IH); 7.71 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.20 (s, IH); 9.44 (s, IH).

Beispiel 11:

(3 f)-6-{[2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 145 mg Intermediat 21, 22.1 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 27.9 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4.1 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden erneut 22.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 27.9 mg Xanthphos zugegeben und weitere 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC

Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 60 mg (3R)-6-{ [2-Methoxy-4- (methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.62 (bd, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 3.17 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.40-3.54 (m, 2H); 3.93-4.06 (m+s, 5H); 4.26 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.68 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.60 (d, 1H). Beispiel 12:

(3 f)-4Jsopropyl-6-{[4-(isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dim ethyl-3,4-dihydropyr b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 7, 118 mg 4-(Propan-2-ylsulfonyl)anilin (CAS 25355-75- 4), 18 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 192 mg Caesiumcarbonat und 22.8 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 45 mg (3R)-4-Isopropyl-6-{ [4-(isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): 5 = 1.11 (d, 3H); 1.14 (d, 6H); 1.27 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.27 (sept, 1H, Signal z.T. unter Wasser-Peak);4.28 (q, 1H); 4.60 (sept, 1H); 6.33 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.42 (s, 1H). Beispiel 13:

(3 f)-6-({4-[(Difluormethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl -4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 105 mg 4-[(Difluormethyl)sulfonyl]anilin (CAS 24906- 77-2), 9.3 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 165 mg

Caesiumcarbonat und 15.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4.2 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden 2.3 mg Palladium(II)acetat und 6.3 mg BEN AP zugegeben und weitere 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak (32%))-Gradient). Man erhielt 32 mg (3R)-6-({4-

[(Difluormethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,3-dimethyl-4-(te trahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.26 (d, 3H); 1.70 (bd, IH); 1.88 (qd, IH); 1.98-2.14 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.55 (ddt, 2H); 4.08-4.18 (m, 2H); 4.34 (q, IH); 4.50 (tt, IH); 6.35 (d, IH); 6.80 (s, IH); 7.10 (d, IH); 7.63 (d, 2H); 7.84 (d, 2H). - HO -

Beispiel 14:

2 (4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ,2,3,4 etrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}phenyl)sulfonyl]propannitril

Eine Mischung von 130 mg Intermediat 4, 131 mg 2-[(4-Aminophenyl)sulfonyl]propannitril (CAS 1251042-34-8), 19.1 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 204 mg

Caesiumcarbonat und 24.2 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.5 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 88 mg 2-[(4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]amino}phenyl)sul fonyl]propannitril. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): 5 = 1.11 (d, 3H); 1.51 (d, IH); 1.63 (bd, IH); 1.74-2.05 (m, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.35-3.46 (m, 2H); 3.95-4.06 (m, 2H); 4.27 (q, IH); 4.37 (tt, IH); 5.09 (dq, IH); 6.38 (d, IH); 7.34 (d, IH); 7.76 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 9.67 (s, IH). Beispiel 15:

[(4-{[(3Ä)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-6-yl]amino}phenyl)sulfonyl]acetonitril

Eine Mischung von 130 mg Intermediat 4, 122 mg [(4-Aminophenyl)sulfonyl]acetonitril (CAS 797036-00-1), 7.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 204 mg

Caesiumcarbonat und 9.7 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 3.5 ml Dioxan wurde 11 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 15 mg [(4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4- tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6-y 1] amino } phenyl) sulfony 1] acetonitril . 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): 5 = 1.11 (d, 3H); 1.64 (bd, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.92-2.05 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.43-3.55 (m, 2H); 3.96-4.07 (m, 2H); 4.28 (q, 1H); 4.38 (tt, 1H); 5.09 (s, 2H); 6.38 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 9.64 (s, 1H). Beispiel 16:

(3 f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-({4 (l-methylpiperidin-4-yl)sulfonyl]phenyl}amm^ dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 177 mg Intermediat 25, 27 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 226 mg Caesiumcarbonat und 21 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 7.5 ml Dioxan wurde 6 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Es wurden weitere 27 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364- 51-3) und 21 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) zugegeben und weiter 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit

Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη

100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 45 mg (3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(l-methylpiperidin-4- yl)sulfonyl]phenyl}amino)- 3 ,4-dihydropyrido [2,3 -b]pyrazin-2( 1 H) -on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.41-1.97 (m, 15H); 2.00-2.10 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 2.77-2.87 (m, 2H); 3.03 (tt, 1H); 3.21 (s, 3H); 4.21-4.33 (m, 2H); 6.31 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 9.47 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 16 wurden folgende Beispiele aus Tabelle 1 hergestellt: Tabelle 1 :

Beispiel 25:

6 (4-{4 2-(Dimethylamino)ethyl]piperazin^-y^

2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 126 mg 4-{4-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperazin-l- yljanilin (CAS 643087-82-5), 9.3 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 39 mg Natrium- feri-butylat und 13.3 mg 2'-(Dicyclohexylphosphanyl)-A ^r ,A ⁱ -dimethylbiphenyl-2- amin (CAS 213697-53-1) in 4 ml THF wurde 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 75°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak (32%)-Gradient). Man erhielt 108 mg 6-[(4-{4-[2-(Dimethylamino)ethyl]piperazin-l- yl}phenyl)amino]-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin- 2(lH)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6, einige Signale durch DMSO überdeckt): δ = 1.07 (d, 3H); 1.60 (bd, 1H); 1.74 (qd, 1H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 2.30-2.46 (m, 4H); 2.97-3.06 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.38-3.50 (m, 2H); 3.92-4.04 (m, 2H); 4.19 (q, 1H); 4.37 (tt, 1H); 6.14 (d, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.47 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 25 wurden folgende Beispiele aus Tabelle 2 hergestellt: Tabelle 2:

Beispiel 29:

(3 f) ,3-Dimethyl-6-{[4-(l-methylpiperidin-4-yl)phenyl]amino}-4-(t etrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

100 mg 1 ,3-Dimethyl-6- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)phenyl] amino } -4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 27) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm, Acetonitril/ Ethanol/ Diethylamin 90:10:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 45 mg (3R)-l,3-dimethyl-6-{ [4-(l-methylpiperidin-4-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Chirale HPLC: Rt = 6.67 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Acetonitril/ Ethanol / Diethylamin 90: 10:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 30:

(3S) ,3-Dimethyl-6-{[4-(l-methylpiperidin-4-yl)phenyl]amino}-4-(t etrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Bei der Trennung von l,3-Dimethyl-6-{ [4-(l-methylpiperidin-4-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 27) zu (3R)-l,3-dimethyl-6- { [4-(l-methylpiperidin-4-yl)phenyl]amino }-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 29) wurden auch 13 mg (3 _l S')-l,3-dimethyl-6-{ [4-(l-methylpiperidin- 4-yl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrop yrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.

Chirale HPLC: Rt = 5.00 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Acetonitril/ Ethanol / Diethylamin 90: 10:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 31: (3 f)-6-{[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)phenyl]amino} ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

92 mg 6- { [4-(4-Acetylpiperazin- 1 -yl)phenyl] amino }- 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 28) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm, Methanol/ Ethanol 50:50 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 62 mg (3R)-6-{ [4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tet rahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Chirale HPLC: Rt = 7.82 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Methanol/ Ethanol/ Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 32:

(3S)-6-{[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Bei der Trennung von 6-{ [4-(4-Acetylpiperazin- l-yl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 28) zu (3R)-6-{ [4-(4- Acetylpiperazin- l-yl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 31) wurden auch 12 mg (3S)-6- { [4-(4- Acetylpiperazin- l-yl)phenyl] amino } - 1 ,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.

Chirale HPLC: Rt = 9.33 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Methanol/ Ethanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 33:

(3 f)-6-{[2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]ainino}-l,3-dimethyl -4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Eine Mischung von 100 mg Intermediat 4, 126 mg 2-Fluor-4-(methylsulfonyl)anilin (CAS 832755- 13-2), 9.6 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 40 mg Natrium- ieri- butylat und 13.7 mg 2'-(Dicyclohexylphosphanyl)-A ⁱ ,/V-dimethylbiphenyl-2-amin (CAS 213697-53- 1) in 4 ml THF wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 75°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak (32%)-Gradient). Man erhielt 47 mg 6-{ [2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tet rahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on.

Diese wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm, Acetonitril/ Diethylamin 100:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 27 mg (3R)-6-{ [2-Fluor-4- (methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on. 'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): 5 = 1.11 (d, 3H); 1.62 (bd, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.38-3.54 (m, 2H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.28 (q, 1H); 4.34 (tt, 1H); 6.64 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.83 (t, 1H); 9.04 (d, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 5.87 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Acetonitril/ Diethylamin 100:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml

Ethanol/Methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm. Beispiel 34:

(3S)-6-{[2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-l,3-dimethy l-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on

Bei der Trennung von 6-{ [2-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]amino }- l,3-dimethyl-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on zu (3R)-6-{ [2-Fluor-4- (methylsulfonyl)phenyl]amino}-13-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-p yran-4-yl)-3,4-dihydropyridoP b]pyrazin-2(lH)-on (Beispiel 33) wurden auch 7 mg (3^-6-{ [2-Ρ1υοΓ-4-

(methylsulfonyl)phenyl]amino }-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrid o[2,3- b]pyrazin-2(lH)-on erhalten.

Chirale HPLC: Rt = 4.34 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Methanol/ Ethanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]

Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)

Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC ₅₀ )Hill).

2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]

Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen

Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die

Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC5 ₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC ₅₀ )Hill)). 3. Zell-Assay Zellproliferationsassay In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.

Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät (Methode 1).

Alternativ wurden die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) zu einer Konzentration von 500 Zellen/well in 5μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 1536well Microtiterplatten ausgesät (Methode 2).

Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die CHL- 1 -Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1- Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.

In der Methode 2 wurde nach einer 3tägigen Inkubation mit dem Inhibitor die ATP-Konzentration als Readout für die Zellzahl mit dem CellTiterGlo kit (Promega) bestimmt. Die Messung wurde in einem Luminometer durchgeführt.

Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 3 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: Tabelle 3:

4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay

Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay. Tabelle 4:

ICso [BRD4(1)]

Beispiel

(nmol/1)

1 78

2 97

3 465

4 221

5 348

6 461

7 483

8 169

9 293

10 122

11 96

12 166

13 125

14 141

15 136

16 143 IC ₅₀ [BRD4(1)]

Beispiel

(nmol/1)

17 1410

18 509

19 475

20 91

21 367

22 558

23 617

24 132

25 184

26 395

27 184

28 206

29 291

30 5740

31 228

32 3880

33 138

34 >20000

Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay.

Tabelle 5:

IC ₅₀ [BRD4(2)] IC ₅₀ [BRD4(2)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 96 18 505

2 76 19 462

3 332 20 84

4 285 21 235

5 171 22 396

6 246 23 634

7 314 24 131

8 139 25 90

9 98 26 244

10 127 27 425

11 63 28 344

12 78 29 268

13 102 30 1890

14 113 31 150

15 113 32 67

16 41 33 177

17 1680 34 >20000

4.2 Zell-Proliferationsassay

Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 6:

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proliferation verschiedener Zelllinien zu hemmen, bestimmt.

IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL-1)

Beispiel

(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

1 288 161 430 179

2 329 242 365 223

3 2850

4 2180

5 1880 802 1520

6 1860

7 3440

8 546 411 607 398

9 697 615 648 445

10 294

11 225 147 250 147

12 666

13 270 213 286 243

14 376 429 598 456

15 631 583 992 556

16 366

17 1780

18 1230

19 1410

20 217 180 468 154 IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ IC ₅₀ (MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (CHL-1)

Beispiel

(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

21 842

22 1600

23 1250

24 556 376 592 362

25 774 644 1470 498

26 969

27 736

28 1300

29 541

30 > 10000

>2860

31 1220

32 5260

33 560

34 > 10000