Durch die abnehmende Östrogenproduktion kommt es während des Klimakteriums und nach der Menopause bei vielen Frauen zu behandlungsbedürftigen akuten Beschwerden wie Hitzewallungen, plötzlich auftretenden Schweißausbrüchen, Herzrasen und anderen vasomotorische Symptomen. Der Verlust der endogenen Östrogene kann langfristig zu einem erhöhten Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) und zu einem Anstieg von Herz-Kreislauf Erkrankungen führen. Neuere epidemiologische Untersuchungen zeigten, daß auch physiologische und pathologische Altersbeschwerden des zentralen Nervensystems teilweise auf den Östrogenverlust zurückzuführen sind. Als Beispiele hierfür seien genannt : Einschränkungen des Erinnerungsvermögens des Kurzzeitgedächnisses (S. M. Phillips, B. B. Sherwin, 1992, Psychoneuroendocrinology 17,485) und Morbus Alzheimer (A. Paganini-Hill, V. W.

Henderson, 1994, Am. J. Epidemiol. 140,256).

Die Hormonersatztherapie hat zum Ziel, die mit der Menopause einsetzenden Verluste der endogenen Östrogene zu substituieren und damit sowohl die akuten als auch die langfristigen Symptome zu verhindern. Heute wird die Therapie entweder als Östrogen-Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Gestagenen durchgeführt.

Ein Nachteil der Monotherapie ist die proliferative Wirkung des Östrogens auf das Endometrium, die zu Endometriumhyperplasie und Adenocarcinomen führen kann.

Bei der Kombinationstherapie kommt es zu Abbruchblutungen oder Zwischenblutungen, die die Akzeptanz der Therapie deutlich einschränken und häufig zum Abbruch der Therapie führen. Weiterhin werden negative Effekte der Gestagene auf die kardioprotektiven und positiven zentralen Wirkungen der Östrogene diskutiert.

Eine weitere Möglichkeit zur Hormonsubstitution ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen. Hierbei sollen die schützenden Effekte des Östrogens beim Knochen erhalten bleiben, während die unerwünschten Effekte auf das Endometrium antagonisiert werden (EP0346014). Von Nachteil ist allerdings, wenn das Antiöstrogen in das Zentrale Nervensystem gelangt und dort die positiven Eigenschaften des Östrogens antagonisiert. Für Tamoxifen beispielsweise wird berichtet, daß es typische, akute klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen auslöst (S. Litherland, M.

Jackson, 1987, Cancer Treat Revs. 15,183). Es konnte gezeigt werden, daß die Substanz in das Zentralnervensystem gelangt und dort als östrogener Antagonist wirkt (A. Biegon et al., 1996, Cancer Research 56,4328). Auch wäre es nicht

wünschenswert, wenn das Antiöstrogen der protektive Wirkung des Östrogens beim Morbus Alzheimer entgegenwirkt.

Das technische Problem liegt nun darin, ein Kombinationspräparat aus einem Östrogen und einem Antiöstrogen zu finden, bei dem die antiöstrogene Komponente nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt und gleichzeitig antiproliferativ auf das Endometrium wirkt.

Das Problem wird nun dadurch gelöst, daß ein Kombinationspräparat gefunden wurde, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-a- ethinylöstradiol, Östriol, Östron, Östronsulfat, Östrogensulfamate, 17a-Östradiol, Mestranol, Stilbestrol, Estern von 17ß-Östradiol, wie z. B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen ausgewählt ist und daß das Antiöstrogen ein substituiertes 7a- (-Aminoalkyl)-estratriene der allgemeinen Formel I worin die Seitenkette SK einen Rest der Teilformel wobei m 4,5 oder 6, n 0,1 oder 2, x 0, 2,oder A ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe, B und D je ein Wasserstoffatom, oder A und B gemeinsam eine Alkylengruppe- (CH2) p- mit p= 2,3,4 oder 5 und D ein Wasserstoffatom oder

A und D gemeinsam eine Alkylengruppe- (CH2) q mit q= 2,3 oder 4 und B ein Wasserstoffatom, und E ein unsubstituierter oder ein-bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent- (CH2) 3-E in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di-oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist, R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'-C(O)-, worin R3 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, R 11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrooxygruppe-O-NO2, R15ß,R16αund16ßjeeinWasserstoffatomoderR14,R15α, R14 und Rl5a eine zusätzliche Bindung oder eine Methylenbrücke, oder Rl5ß eine Methylgruppe und Rl5a ein Wasserstoffatom, oder pl5a und Rl5ß jeweils eine Methylgruppe, oder Rl5ß und R16ß gemeinsam eine Methylenbrücke, oder Rl6a oder R16ß ein Halogenatom oder Rl6a und R16ß gemeinsam eine Methylidengruppe und die übrigen der Substituenten R14, R16αundR16ßjeeinR15ß, Wasserstoffatom, R17'R17'in α-oder Wasserstoffatom,eineC1-5-Alkyl-,C2-5-Alkenyl-ein oder C2-5-Alkinylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und Rl7"ein @ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel Rl7'"-C (0)-, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, oder, wenn R17 sich in der a-Position befindet, R17' gemeinsam mit R14 eine Ethanobrücke bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn nicht A und B gemeinsam für- (CH2) p-oder A und D gemeinsammindestenseinerderSubstituentenR11,R12,R15α,-(CH2) q-stehen, R15ß, R16a und R16ß nicht ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen ist.

Außerdem wird ein Kombinationspräparat bereitgestellt, bei dem das Östrogen aus der Gruppe bestehend aus 17-ß-Östradiol, 17-a-Ethinylöstradiol, Östriol, Östron, 17α-Östradiol,Mestranol,Stilbestrol,EsternvonÖstronsulfat ,Östrogensulfamate, 17ß-Östradiol, wie z. B. Östradiolvalerat und natürlichen konjugierten Östrogenen

ausgewählt ist und das Antiöstrogen ein llß-Halogen-7a-substituiertes Östratrien der allgemeinen Formel II worin R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Teilformel R3'--C (O)-, worin R3 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, bedeutet, R7 einen Rest der Formel-A-B-Z-R20 bedeutet, worin A für eine direkte Bindung oder einen Benzylidenrest, wobei die Methylengruppe an das 7-Kohlenstoffatom des Steroids gebunden ist, oder einen Phenylenrest, B für eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, stehen, und Z für-NR2l-und R2l für eine C,-C3-Alkylgruppe stehen, wobei dann R20 ein Wasserstoffatom,

eine gerad-oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnFan+i, wobei D eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, -L-CH=CF-CpF2p+"wobei L eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, -D-O- (CH2) q-Aryl, wobei D die bereits angegebenen Bedeutung hat, q 0, 1,2 oder 3 ist und Aryl für einen gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierten Phenyl-, 1-oder 2-Naphthyl-oder einen Heteroarylrest steht, -D-O- (CH2) r-CnF2n + 1, wobei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder R20 und R21 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenfenfalls substituiert ist, bilden, oder Z für-SOx-und x für 0,1 oder 2 stehen, wobei R20 dann eine gerad-oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine der Gruppierungen -D-CnF2n+,, wobei D eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist, -L-CH=CF-CpF2p+1, wobei L eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstofatomen und p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist,

-D-O- (CH2) r-CnF2n+bbei D und n die bereits angegebenen Bedeutungen haben und r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bedeutet, oder Z für-NR31-steht, wobei dann R20 ein gerad-oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-oder Allcinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome-O-und-S-und Gruppierungen-NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cl-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter Aryl-oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter C3-C,o-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter C4-C15-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C1-C6-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ist, und R31 ein Rest der Formel-C (o) R33 oder-CH2-R33 ist, wobei dann R33 ein gerad-oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome-O-und-S-und Gruppierungen-NR32-, worin R32 ein Wasserstoffatom oder ein Cl-C3-Alkylrest ist, unterbrochen und/oder teilweise fluoriert sein kann, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter Aryl-oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter C3-Clo-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein-oder zweifach substituierter C4-C, ^-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-C,-C6-alkylrest, ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest oder ein Biphenylenrest ist, ausgenommen der Verbindungen 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylt hio)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol

7a- {5- [ (2S)-2- (4,4,5,5, 5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra - 1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 7a- {5- [ (2R)-2- (4,4,5,5, 5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pentyl}-estra - 1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol <BR> <BR> <BR> 11ß-Fluor-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomethyl)- pyrrolidin-1-yl]-pentyl}- estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylt hio)-propylamino]- pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on 11ß-Fluor-7α-{6-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylt hio)-propylamino]- hexyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol <BR> <BR> <BR> 11ß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluormethylphenylthiomethyl) -pyrrolidin-1-yl]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthiomet hyl)pyrrolidin-1-yl]- pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfiny lmethyl)-pyrrolidin-1-yl]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfony lmethyl)-pyrrolidin-l-yl]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol R"ein Fluor-oder Chloratom, R17 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Teilformel R17'--C (O)-, worin R17, ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.

Mit Kombinationspräparat ist gemeint, daß das Östrogen und das Antiöstrogen in der gleichen Applikationsform oder in unterschiedlichen Applikationsformen in einem Arzneimittelpaket bereitgestellt werden und entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend angewendet werden. Mit Antiöstrogen ist ein Stoff gemeint der keine oder nur sehr geringe östrogene Aktivität besitzt, an den Östrogenrezeptor bindet und die Wirkung des Östrogens verhindert. Ein Antiöstrogen wirkt der Zunahme des Uterusgewichtes und/oder der Zunahme der Uterusepithelhöhe in kastrierten weiblichen Ratten oder Mäusen entgegen, die mit Östradiolbenzoat substituiert wurden. Die alleinige Behandlung von kastrierten Ratten mit dem Antiöstrogen führt nicht zur Stimulierung (Erhöhung) des Uterusgewichtes oder der Epithelhöhe im Vergleich zu unbehandelten Tieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II haben eine sehr starke antiöstrogene Wirkung und gelangen nicht in das Zentrale Nervensystem. Daher sind sie besonders geeignet mit einem Östrogen kombiniert zu werden, da sie die positiven Eigenschaften des Östrogens im Gehirn nicht hemmen.

Das Verhältnis der Dosis des Östrogens zu der Dosis des Antiöstrogens ist 1 : 5 bis 1 : 100, vorzugsweise 1 : 20 bis 1 : 200, höchstvorzugsweise 1 : 50 bis 1 : 100.

Bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit dem Antiöstrogen llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol.

Weiterhin bevorzugt ist die Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen, das aus der Gruppe bestehend aus llß-Fluor-7a {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino ]-hexyl}- estra, 1, 3, 5 (10)-trien-3, 17B-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonfluor-dec yl)-amino]-pentyl} -estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 111ß-Fluor-7a- {5- [methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-di ol 11ß-Fluor-7α-{5-[3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl -amino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylo xy)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 4-Biphenyl-N- [6- (11 ß-fluor-3, 17ß-dihydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-trien-7a-yl)-hexyl]- N- (3-phenyl-propyl)-acetamid ausgewählt ist.

Das Antiöstrogen kann oral, transdermal, als Implantat oder intravenös verabreicht werden. Das Östrogen kann oral, transdermal, intravenös oder als Implantat verabreicht werden. Dabei sind alle möglichen Kombinationen der Applikationsformen für Östrogen und Antiöstrogen möglich.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur männlichen und weiblichen Hormonsubstitutionstherapie. Diese kann zur Prävention und Therapie der postmenopausalen Osteoporose, bei klimakterischen Beschwerden und bei der Alzheimerschen Krankheit angewendet werden. Weitere Indikationen sind die Therapie von Hitzewallungen, von depressiven Verstimmungen bedingt durch das Klimakterium, Verbesserung der Kognition, kardiovaskuläre Protektion und Therapie, Tmmunoprotektion, die Therapie von Beschwerden aufgrund von Dysmenorrhoe, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, Akne, Restenose, Hypercholesterinämie und von Hyperlipidämie, die Prävention und Behandlung der Arteriosklerose, die Vorbeugung von Knochenmassenverlust bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten oder Antagonisten behandelt werden, die Behandlung von Endometriose und Myomen in Kombination mit LHRH Analoga und die Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel bzw. Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße Kombinationspräparat gegenbenenfalls zusammen mit den in der Pharmazie üblichen Formulierungs-und Zusatzstoffen, enthalten.

Abbildungen Abbildung 1 Abbildung 1 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11ß Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (= Testsubstanz) auf den trabekulären Knochen der proximalen Tibia der ovarektomierten Ratte. In der Abbildung bedeuten 1 : Kontrolle (nur Lösemittel), 2 : 0,3 yg Östradiol, 3 : 75ig Testsubstanz, 4 : 75 yg Testsubstanz + 0,03 yg Östradiol, 5 : 75 ig Testsubstanz + 0. 1 µg Östradiol, 6 : 75 µg Testsubstanz + 0,3 yg Östradiol, 7 : 75ig Testsubstanz + 1, 0 µg Östradiol, 8 : 75 µg Testsubstanz + 3,0 yg Östradiol.

Abbildung 2 Abbildung 2 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11 Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (= Testsubstanz) auf das Uterusgewicht ovarectomierter weiblicher Ratten. In der Abbildung bedeuten 1 : Kontrolle (nur Lösemittel), 2 : 0, 3 µg Östradiol, 3 : 75 yg Testsubstanz, 4 : 75 lAg Testsubstanz + 0,03 Jug Östradiol, 5 : 75 yg Testsubstanz + 0.1 yg Östradiol, 6 : 75 Jug Testsubstanz + 0,3 jug Östradiol, 7 : 75, ag Testsubstanz + 1,0 ug Östradiol, 8 : 75 yg Testsubstanz + 3,0 µgÖstradiol.

Abbildung 3 Abbildung 3 zeigt den Effekt unterschiedlicher Kombinationen von Östradiol und 11ß- Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (= Testsubstanz) auf die Höhe des luminalen Uterusepithels. In der Abbildung bedeuten 1 : Kontrolle (nur Lösemittel), 2 : 0,3 jug Östradiol, 3 : 75 yg Testsubstanz, 4 : 75 ig Testsubstanz + 0, 03 µg Östradiol, 5 : 75 yg Testsubstanz + 0.1 µg Östradiol, 6 : 75 ig Testsubstanz + 0,3 yg Östradiol, 7 : 75 yg Testsubstanz + 1,0 Jug Östradiol, 8 : 75 yg Testsubstanz + 3,0 ug Östradiol.

Abbildung 4 Abbildung 4 zeigt, daß llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5- inpentafluorpentylthio)-propylamino]-pehtyl}-estra-1,3,5(10) -trien-3,17ß-diolnicht das Zentrale Nervensystem gelangt. Gewebeverteilungen von 14C-markierten llß- Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol 30 min (a) und 180 min (b) nach i. v. Applikation sind dargestellt. Zum Vergleich sind Gewebeverteilungen von 17-ß-Östradiol 30 min (c) und 180 min (d) nach i. v. Applikation dargestellt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung : Beispiel 1 : Synthese von llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-t rien-3,17ß-diol a) llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion Zu 5,0 g l la-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 3,8 g 11ß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174°C erhalten. b) 11ß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on 7,8 g llß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Kristallisieren aus Methanol weren 5,3 g llß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten. c) 11ß-Fluor-estra-4, Sdien-3,17-dion Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g llß-Fluor-estra-4,6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten. d)11ß-Fluor-7α-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-este r-4-en-3,17-dion 7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g 1-Brom-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982,4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei -30°C gibt man 32 g Kupfer (I)-iodid und anschließend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in

Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g llß-Fluor-7a- (5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3,17-dion als Schaum erhalten. e) 110-Fluor-7cc- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion Eine Lösung von 23,1 g llß-Fluor-7a- (5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g llß-Fluor-7 a- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum. f) 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion 20 g 1 lß-Fluor-7a- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3, 17-dion in 100 ml Pyridin läßt man 2 h mit 50 ml Acetanhydrid bei 25°C reagieren. Anschließend setzt man bei 0°C 5 ml Wasser zu und rührt 45 min. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht mit 2N Schwefelsäure pyridinfrei und neutralisiert die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 17 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17- dion vom Schmelzpunkt 78,4°C erhalten. g) 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on Zu 16,5 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80°C 18,6 g Kupfer (II)-bromid und 3,6 g Lithiumbromid gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch in natriumhydrogencarbonathaltiges Eis-Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 8,5 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-11 ß-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum erhalten. h) 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-est ra-1, 3,5 (10)- trien-17-on 8,2 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on in 86 ml THF werden mit 8,6 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 820 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat 2,5 h bei RT gerührt. Anschließend setzt man 0,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und

engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 7,8 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-llß-fluor-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum erhalten. i) llß-Fluor-7a- (5-hydroxypentyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-l, 3,5 (10)- trien-17-on 7,4 g 7a- (5-Acetoxypentyl)-11 ß-fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on in 370 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach 3 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis- Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7,0 g llß-Fluor- 7a- (5-hydroxypentyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum erhalten. j) 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7a-(5-p-toluolSulfony loxypentyl)-estra- 1,3,5 (10)-trien-17-on 6,7 g 1 lß-Fluor-7a- (5-hydroxypentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on in 70 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 6,0 g p- Toluolsulfonsäureanhydrid 3 h gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen. getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 5,7 g llß-Fluor-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-7a- (5-p- toluolsulfonyloxy-pentyl)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum. k) 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4, 4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,(tetrahydrapyran -2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on 2,0 g 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-(5-p-toluolsulfon yloxypentyl)-estra- 1,3,5 (10)-trien-17-on in 44 ml DMF werden bei 80°C mit 1,2 g Methyl- [3- (4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-thio)-propyl]-amin gerührt. Nach 6,5 h versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werdenl, 3 g 11 ß-Fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio )- propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1,(te trahydrapyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on als Öl erhalten. <BR> <BR> <BR> <P> 1) llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17ß-ol Zu 2,0 g 11ß-Fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylt hio)- propylamino]pentyl}-3-(tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on in 17 ml THF, 10 ml Ethanol und 4,2 ml Wasser gibt man bei 0°C portionsweise 350 mg Natriumborhydrid. Nach 30 min rührt man das Reaktions-gemisch in Eis-Wasser ein,

extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,7 g rohes llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4, 4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3-(tetrahydrapyra n-2-yloxy)-estra- 1,3,5 (10)-trien-17ß-ol als Schaum. m) 11ß-Fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylth io)- propylamino] pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 1,6 g llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5- <BR> <BR> <BR> pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-3- (tetrahydrapyran-2-yloxy)-estra-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,5 (10)-trien-17ß-ol in 20 ml Methanol und 2 ml Wasser wird mit 1,0 g Oxalsäure geruhrt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 1,1g llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol vom Schmelzpunkt 95°C erhalten.

Beispiel 2 : Wirkung des Kombinationspräparats auf Uterus und Knochen Die für den Test auf selektive Knochenwirkung zu verwendenden Dosierungen des Östrogens und Antiöstrogens müssen vorab in Voruntersuchungen festgelegt werden.

Die zu verwendende Dosis des Antiöstrogens wird durch einen Antiuteruswachstumstest in der östradiolsubstituierten, ovarektomierten Ratte bestimmt. Die zu wählende Dosis soll das Uterusgewicht gerade auf das Niveau unbehandelter, ovarektomierter, weiblicher Ratten absenken.

Die Östrogendosis wird durch den Uteruswachstumstest in der ovarektomierten, weiblichen Ratte festgelegt. Es wird die Dosis gewählt, die in diesem Modell eine Stimulierung des Uterusgewichtes bewirkt, die bei intakten Vergleichstieren vorgefunden wird.

In der zu testenden Kombination wird das Antiöstrogen in der oben definierten Dosis verabreicht. Das Östrogen wird in verschiedenen Kombinationen mit dem Antiöstrogen in einer 10 fach kleineren bis 100 fach größeren Dosis appliziert, wie sie im Uteruswachstumstest für das jeweilige Östrogen festgestellt wurde.

In dem Test auf selektive Knochenwirkung werden 3 Monate alte weibliche, ovarektomierte Ratten für 28 Tage mit den oben definierten Wirkstoffkombinationen behandelt, wobei die Behandlung oral, subkutan oder in einer Kombination beider Applikationswege möglich ist.

Nach 28 Tagen werden die Tiere getötet und das Uterusgewicht, sowie die trabekuläre Knochendichte in der proximalen Tibia vermessen. Das Uterusgewicht wird durch auswiegen des Uterusfeuchtgewichtes unmittelbar nach Organentnahme bestimmt. Die trabekuläre Knochendichte wird ex vivo durch Knochendichtemessungen in der sekundären Spongiosa der proximalen Tibia mit einem QCT (Stratec XCT 960A) ermittelt. Ein typisches Beispiel für eine selektiv wirksame Kombination eines Östrogens mit einem Antiöstrogen ist in Abbildungen 1-3 für die Wirkstoffe 17-ß Estradiol und 11 ß-Fluor-7a-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio )- propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Substanz aus Beispiel 1) dargestellt.

Beispiel 3 : Nachweis, daß das Antiöstrogen nicht in das Zentrale Nervensystem gelangt Weibliche Ratten (ca 180 g) werden einmalig mit 1 mg/kg der 14C markierten Testsubstanz (2 MBq/kg) behandelt. Die Testsubstanz wird in Propylenglykol/Wasser gelöst und intravenös appliziert. 0.5 und 3.0 Stunden nach der Applikation wird jeweils ein Testtier getötet und sagitale Ganzkörperschnitte hergestellt. Die Ermittlung der Gewebeverteilung erfolgt durch Ganzkörperautoradiographie. Ein typisches Beispiel ist in Abbildung 4 für 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4, 4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Substanz aus Beispiell) dargestellt.

Beispiel 4 11ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino ]-pentyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol a) 11ß-Fluor-estr 4 en-3,17-dion Zu 5,0 g 11α-Hydroxy-estr-4-en-3, 17-dion in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8- Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-en werden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min verdünnt man die Lösung mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 3,8 g 11ß-Fluor-estr-4-en-3, 17-dion vom Schmelzpunkt 173- 174°Cerhalten. b) 1/3-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on 7,8 g 11ß-Fluor-estr-4-en-3,17-dion werden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h bei 80°C gerührt. Anschließend setzt man 1,5 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester und wäscht mit gesättigter Natriumchlorilösung. Nach Kristallisieren aus Methanol werden 5,3 g 11ß-Fluor-3- methoxy-estra-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 173°C erhalten. c) 11ß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion Zu 5,0 g llß-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on in 50 ml DMF gibt man bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 proz. Natriumacetatlöung und portionsweise 2,5 g 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 30 min setzt man 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zu. und rührt 2 h bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser eingerührt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 3,6g 11ß-Fluor-estra-4, 6- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.

d) 1 (3-Fluor-7a- (5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion 7,9 g Magnesium in 40 ml THF werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 95,3 g 1-Brom-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentan [Tetrahedron Letters 1982,4147-4150] in 260 ml THF zum Grignardreagenz umgestzt. Bei-30°C gibt man 32 g Kupfer (I)-iodid und anschlieBend tropfenweise 29 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 290 ml THF zu. Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 20,4 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten werden 23,9 g 11ß-Fluor-7a-(5-tert.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en-3,17-dion als Schaum erhalten. e) llß-Fluor-7a- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion Eine Lösung von 23,1 g 11ß-Fluor-7a-(5-terz.-butyl-dimethylsilyloxypentyl)-estr-4- en- 3,17-dion in 115 ml THF und 64 ml Wasser werden mit 128 ml Eisessig 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20,4 g 11 0-Fluor-7 a- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3,17-dion als Schaum. f) 7a-(5-Brompentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion Eine Lösung von 33 g 11ß-Fluor-7a- (5-hydroxypentyl)-estr-4-en-3, 17-dion in 330 ml Dichlormethan wird bei-5 °C mit 28,9 g Triphenylphosphin und 36,7 g Tetrabromkohlenstoff versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Anschließend setzt man Dichlormethan zu und wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-und Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Dann wird das Rohprodukt an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Es werden 28,5 g 7a- (5-Brompentyl)-llß-fluor-estr-4- en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 75-76 °C erhalten. g) 7a- (5-Brompentyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on Zu 27,8 g 7a- (5-Brompentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 190 ml Acetonitril werden bei 80°C 17,0 g Kupfer (II)-bromid gegeben. Nach 8 Stunden wird das

Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal mit Ammoniumchlorid, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 20,4 g 7a- (5-Brompentyl)- llß-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178 °C erhalten. h) 7α-(5-Brompentyl)-11ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 16,2 g 7α-(5-Brompentyl)-11ß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien- 17-on in 162 ml Tetrahydrofuran sowie 90 ml Ethanol und 36 ml Wasser wird bei 0 °C mit 4,7 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt und 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, viermal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Man erhält 17,1 g Rohprodukt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Essigester erhält man 15,6 g reines 7α-(5-Brompentyl)-11ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3,17ß-diol. i) llß-Fluor-7a- [5- (methyl-ammo)-pentyl]-estra-l, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 2 g 7α-(5-Brompentyl)-11ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol in 20 ml Dimethylformamid wird mit 8 ml einer 40% igen wässrigen Methylaminlösung 3,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,77 g llß-Fluor-7a- [5- (methyl-amino)-pentyl]- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol. j) llß-nuor-7a- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol Eine Lösung von 1,77 g 1 ß-Fluor-7a- [5- (methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5 (10)- trien-3,17ß-diol in 18 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 g 8,8,9,9,9-Pentafluor- nonyltosylat 1 Stunde bei 80 C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 11ß-Fluor-7a-{5-[methyl-

5 (10)-trien-3,17ß-diol als Kristalle vom Schmelzpunkt 110arc.

Herstellung der Ausgangsverbindungen : 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat a) 4-Benzyloxy-butan-1-ol 42 g Natriumhydrid (60% ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs.

DMF eingetragen. Zu der auf-20 °C gekühlten Suspension werden 88,6 ml 1,4- Butandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur-15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol als 61. b) 4-Benzyloxy-1-brom-butan Zu der auf-15 °C gekühlten Lösung aus 105 g 4-Benzyloxy-butan-1-ol und 191 g Triphenylphosphin in 11 Methylenchlorid wird portionsweise 239 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe lh bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten. Man erhält 133 g 4-Benzyloxy-l-brom-butan als 01. c) 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 20g 4-Benzyloxy-1-brom-butan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschüssigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird diese Lösung

gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer (II) chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten liefert 22 g weitgehend aufgereinigtes 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9- pentafluor-nonan als O1. d) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol 16 g 1-Benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluor-nonan werden in 700 ml abs. Methylenchlorid gelöst, mit 18,4 ml N, N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt.

Dann fügt man portionsweise 26,4 g Aluminiumtrichlorid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, ruhrt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 8,6 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol als 61. e) 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat In 26 ml abs. Pyridin löst man 3,0 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonan-1-ol, gibt bei 0 °C 3,1 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 1,5 Stunden in der Kilt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 4, 1 g 8,8,9,9,9-Pentafluor-nonyltosylat als klarem 61.

9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat a) 5-Benzyloxy-pentan-1-ol 31,5 g Natriumhydrid (60% ig) werden bei Raumtemperatur portionsweise in 900 ml abs. DMF eingetragen. Zu der auf-20 °C gekühlten Suspension werden 104,8 ml 1,5- Pentandiol in 450 ml abs. DMF so zugetropft, daß die Innentemperatur-15 °C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird zügig eine Lösung aus 121 ml Benzylbromid in 870 ml abs. DMF zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch für 30

Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von 315 ml Wasser beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und 3 mal mit jeweils 11 Ether extrahiert. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.

Vak. eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol als 61. b) 5-Benzyloxy-1-brom-pentan Zu der auf-15 °C gekühlten Lösung aus 85 g 5-Benzyloxy-pentan-1-ol und 143 g Triphenylphosphin in 720 ml Methylenchlorid wird portionsweise 179 g Tetrabrommethan gegeben und nach beendeter Zugabe 3h bei 0 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt wurde, erfolgt die Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Methylenchlorid-Gradienten. Man erhält 71 g 5-Benzyloxy-l-brom-pentan als 01. c) 1-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan Zu einer Suspension von 2,23 g Magnesiumspänen in 58 ml abs. THF werden zunächst bei Raumtemperatur 10% einer Lösung aus 21, 1g 5-Benzyloxy-l-brom- pentan in 20 ml abs. THF gegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur bei 40 ° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt bevor vom überschussigem Magnesium abdekantiert wird und die Lösung in einen Tropftrichter überführt wird. Nun wird diese Lösung gleichzeitig mit einer Lösung aus 21 g 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-iod-pentan in 97 ml abs THF zu einer Lösung aus 555 mg Kupfer (II) chlorid und 350 mg Lithiumchlorid in 58 ml abs. THF bei 0 °C getropft. Es wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung eingerührt, 3 mal mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 26,8 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol 26 g 1-Benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluor-decan werden in 1000 ml abs.

Methylenchlorid gelöst, mit 28,9 ml N, N-Dimethylanilin bei 0 °C versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann fügt man portionsweise 41,1 g Aluminiumtrichlorid zu und

erwärmt das Reaktionsgemisch für 45 Minuten auf 50 °C. Zur Aufarbeitung läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt ihn in 2N Salzsäure ein, extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Kochzallösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt i. Vak. ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 7,8 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol als bi. e) 10-Pentafluor-decyltosylat In 8 ml abs. Pyridin löst man 1,0 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decan-l-ol, gibt bei 0 °C 985 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt für 2 Stunden in der Kälte.

AnschlieBend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, 3 mal mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 1,5 g 9,9,10,10,10-Pentafluor-decyltosylat als 61.

N-Methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin a) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid Eine Lösung von 22,8 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentylsulfid. b) N-Methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amin In eine Lösung von 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 200 ml abs. Tetrahydro-furan werden bei-78 °C Badtemperatur 45 g Methylamin kondensiert und 1,5 Stunden bei Raumtem-peratur sowie 4 Stunden bei 60 C im Druckreaktor gerührt. Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf-78 C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i. Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan

/Methanol. Man erhält 15, 7 g N-Methyl- [3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluor-pentylthio)-propyl]- amin als 01.

N-Methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]- a) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon Eine Lösung von 23 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentylsulfid in 230 ml Chloroform wird bei 0 °C mit 41,8 g 70 % iger m-Chlorperbenzoesäure portionsweise versetzt und 1, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogensulfit-, Natrium-hydrogencarbonat-und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. einge-engt. Man erhält 23,8 g reines 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 74-76 C. b) 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon Eine Lösung von 23,5 g 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 500 ml Ethylmethylketon wird mit 40 g Natriumiodid 5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird i. Vak. zur Trockne eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 30,6 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor- pentansulfon als Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89°C. c) N-Methyl- [3- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-propyl]-amin Eine Lösung von 23,5 g 3-Iodpropyl-4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfon in 200 ml abs.

Tetrahydrofuran werden bei-78 °C Badtemperatur 44 g Methylamin kondesiert und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur sowie 4 Stunden bei 60 °C im Druckreaktor gerührt.

Zur Öffnung des Reaktors läßt man über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf- 78°C abkühlen. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen, überschüssiges Methylamin abdampfen, verdünnt mit Essigester, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, engt i. Vak. ein und chromatographiert an Kieselgel mit Dichlormethan /Methanol. Man erhält 14, 8 g N-Methyl- [3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluor-pentansulfonyl)- propyl]-amin als Kristalle vom Schmelzpunkt 55-57°C.

1-Brom-5-tert.-butyldimethylsilyloxypentan a) 5-Brom-1-pentanol

Zu einer Lösung von 50 g 5-Brompentylacetat in 1,6 1 Methanol werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure getropft und die Mischung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 28 g 5-Brom-l-pentanol als Rohprodukt erhalten. b) l-Brom-5-tert.-butyldimethylsilyloxypentan Eine Lösung von 28 g des rohen 5-Brom-l-pentanols in 144 ml Tetrahydrofuran wird mit 24 g Imidazol versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 30,3 g tert.- Butyldimethylchlorsilan in 46 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase 4 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan /Diethylether chromatographiert. Es werden 42 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.

Beispiel 5 11/3-Fluor-7a- {5- [methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-di ol a) 7a- (5-Chlorpentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion Zu einer Suspension von 7,2 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff zunächst 20% einer Lösung aus 39 ml 1-Brom-5-chlorpentan in 300 ml THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch Zugabe von Iod und Dibrommethan erreicht werden kann, wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 28,1 g Kupfer (I) iodid in 130 ml THF bei 0 °C 51,2 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt. Ohne Kühlung werden nun 49,4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (lH)-pyrimidin-2-on hinzugefügt und 15 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf-50 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 15 Minuten bei-30 °C nachgerührt und bei-70°C tropfenweise mit einer Lösung von 25 g 1 lß-Fluor-estra- 4,6-dien-3,17-dion in 260 ml THF, 26 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (lH)- pyrimidin-2-on und 59 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur-

65 °C nicht überschreitet. Es wird 30 Minuten in der Kälte gerührt, dann 34,7 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1, 51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 22,1 g 7a- (5-Chlorpentyl)- 11ß-fluor-estr-4-en-3,17-dion erhalten. b) 7α-(5-Chlorpentyl)-11ß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on Zu 22,1 g 7a- (5-Chlorpentyl)-llß-fluor-estr-4-en-3,17-dion in 160 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 25,4 g Kupfer (II) bromid und 4,9 g Lithiumbromid in 95 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft.

Anschließend wird die Lösung in 750 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH=6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 14,7 g 7a- (5-Chlorpentyl)-11 ß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17-on. c) 11ß-Fluor-3-hydroxy-7a- (5-iodpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on 5 (10)-trien-17-on werden in 80 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 5,7 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Man erhält 6,8 g 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-(5-iodpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. c) llß-Fluor-3-hydroxy-7a- [5- (methyl-amino)-pentyl]-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on In eine Lösung von 6,8 g 11ß-Fluor-3-hydroxy-7a- (5-iodpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien- 17-on in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -78 °C 5,1 g Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei-20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen,

um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 6,7 g 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on als Rohprodukt erhalten. d) 11ß-Fluor-3-hydroxy-7a- {5- [methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien- 17-on 526 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-[5-(methyl-amino)-pentyl]-estra-1,3 ,5 (10)-trien-17- on und 127 mg Iodnonan werden in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 4h bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in halbgesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Präparative Säulenchromatographie liefert 85 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl- amino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum. e) llß-Fluor-7a- {5- [methyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 85 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-est ra-1, 3,5 (10)- trien-17-on werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 25 mg Natriumborhydrid versetzt.

Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol =9/1 + 0,5 % Triethylamin als Laufmittel führt zu 33 mg llß-Fluor-7a- {5- [methyl-nonyl-amino]- pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.

Beispiel 6 11ß-Fluor-7α-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino ]-hexyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol a) 7a-(6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-$en-3,17-dion Zu einer Suspension von 6,8 g Magnesiumspänen in 100 ml THF werden unter Stickstoff zunächst 30 ml einer Lösung aus 41 ml 1-Brom-6-chlor-hexan in 270 ml

THF zugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion wird die restliche Lösung so zugetropft, daß die Innentemperatur 35 °C nicht überschreitet. In einem zweiten Kolben werden zu einer Suspension von 26,4 g Kupfer (I) iodid in 120 ml THF bei 0 °C 48,1 g Lithiumbromid zugegeben wobei die Innentemperatur auf 40 °C steigt.

Ohne Kühlung werden nun 46,4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- (lH)-pyrimidin- 2-on hinzugefügt und 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die zu der auf-40 °C gekühlten Grignard-Lösung getropft wird. Anschließend wird 30 Minuten bei-30 °C nachgerührt und bei-50°C tropfenweise mit einer Lösung von 23,5 g llß-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion in 230 ml THF, 24,6 ml 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro- (lH)-pyrimidin-2-on und 55 ml Trimethylchlorsilan so versetzt, daß die Innentemperatur-40 °C nicht überschreitet. Es wird lh in der Kälte gerührt, dann 32 ml Eisessig zugetropft, das Kühlbad entfernt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Wasser gegeben, mit der gleichen Menge Essigester verdünnt, der Niederschlag über Celite abgetrennt, mit Essigester nachgewaschen, die wässrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 25,2g 7a-(6-Chlorhexyl)-1 lß-fluor-estr-4-en-3,(6-Chlorhexyl)-1 lß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion erhalten. b) 7a- (6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on Zu 25,2 g 7a- (6-Chlorhexyl)-llß-fluor-estr-4-en-3, 17-dion in 175 ml wasserfreiem Acetonitril werden bei 80 °C 28,1 g Kupfer (II) bromid und 5,4 g Lithiumbromid in 105 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt und 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft. Anschließend wird die Lösung in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure auf pH=6 gebracht, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,7 g 7a - (6-Chlorhexyl)- ! lß-fluor-3-hydroxy-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on als Schaum. c) llß-Fluor-3-hydroxy-7a- (6-iodhexyl)-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on 2,7 g 7a- (6-Chlorhexyl)-llß-fluor-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on werden in 40 ml Ethylmethylketon gelöst, mit 3,0 g Natriumjodid versetzt und über Nacht bei 90

°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingerührt, 3 mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Man erhält 3.4 g llß-Fluor-3-hydroxy-7a- (6-iodhexyl)-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) 1 (3-Fluor-3-hydroxy-7a- [6- (methyl-amino)-hexyl]-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on In eine Lösung von 960 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-(6-iodhexyl)-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei-78 °C 718 mg Methylamin kondensiert und über Nacht bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Nachdem der Druckreaktor bei-20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen.

Anschließend wird die Reaktionslösung in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, 3 mal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Es werden 763 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7a- [5- (methyl-amino)-hexyl]- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Rohprodukt erhalten. e) 11ß-Fluor-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8, 8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on Eine Lösung von 381 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-[6-(methyl-amino)-hexyl]-estra- 1,3,5 (10)-trien-17-on in 5 ml Dimethylformamid wird mit 200 mg 8,8,9,9,9- Pentafluornonyltosylat 2 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 90 mg 11ß-Fluor-3- hydroxy-7a- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5 (10)- trien-17-on als als Schaum. f) llß-Fluor-7a- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol 89 mg 11ß-Fluor-3-hydroxy-7α-{6-[methyl-(8,8,9, 9,9-pentafluor-nonyl)-amino]- hexyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 22 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel größtenteils im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und

i. Vak. eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit Methylenchlorid/ Methanol=9/1 als Laufmittel führt zu 53 mg 11ß-Fluor-7a-{5-[methyl-(8,8,9,9,9- pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol als Schaum, [a] D = +32 ° (c=1,0 in Chloroform).

Beispiel 7 11ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-de cyl)-amino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol Eine Lösung von 466 mg 7α-(5-Brompentyl-11ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17-diol in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird mit 1,0 g Methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10- nonafluor-decyl)-amin 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchlorid-lösung gegeben, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Essigester/ Methanol chromatographiert. Man erhält 546 mg llß-Fluor-7a- {5- [methyl- 5 (10)-trien-3,17ß- diol als Schaum, [a] D = +39 ° (c=0,5 in CHC13).

Beispiel 8 llß-Fluor-7a- {5- [ (3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol a) 11ß-Fluor-7α-{5-[(3, 4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-3- hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on 880 mg llß-Fluor-3-hydroxy-7a- (5-iodpentyl)-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-on und 1,26 g (3,4,4,5,5,5-Hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amin werden in 20 ml N- Methylpyrrolidon gelöst und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der Ansatz auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Diethylether extrahiert, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 1,86 g 11ß-Fluor-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluor-pent-2-enyl)- methyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Rohprodukt, welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

b) 11ß-Fluor-7α-{5-[(3, 4,4,5,5,5-hexatluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol 5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}- 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 222 mg Natriumborhydrid vorsichtig versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in gesättigte Kochsalzlösung gegeben, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- und einem Essigester-Aceton-Gradienten werden 241 mg l 1 (3-Fluor-7a- {5- [ (3,4,4,5,5, 5-hexafluor-pent-2-enyl)-methyl-amino]-pentyl}-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17 ß-diol vom Schmelzpunkt 122 °C erhalten, [a] D = +47 ° (c=0,5 in CHC13) Beispiel 9 llß-Fluor-7a- {5- [N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol a) 11ß-Fluor-7α-(5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-es tra-1, 3,5 (10)-trien- 17-on 8.4 g 11ß-Fluor-7a- (5-brompentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on in 90 ml Tetrahydrofuran läßt man mit 9.0 ml 3,4-Dihydropyran und 805 mg p- Toluolsulfonsäure Hydrat bei Raumtemperatur reagieren. Nach 7 h gibt man 1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten ergibt 7.6 g llß-Fluor-7a- (5-brompentyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum. b) ll-ß-Fluor-7a- {5- [ (3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on

6.0 g 11 ß-Fluor-7a- (5-brompentyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5 (10)-trien- 17-on in 130 ml Dimethylformamid werden bei 100 °C mit 5.7 g 1-N-Methylamino-3- tert-butyl-dimethylsilyloxypropan (hergestellt aus 1-Brom-3-hydroxypropan durch Umsetzung mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid zum 1-Brom-3-tert-butyl- dimethylsilyloxypropan und folgender Reaktion mit Methylamin) umgesetzt. Nach 7 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt im Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten werden 4.5 g 11-ß-Fluor-7a-{5-[(3-tert- butyl-dimethylsilyloxypropyl)-methylamino]-pentyl}-3-(tetrah ydropyran-2-yloxy)- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Ö1 erhalten. c) 11ß-Fluor-7a- {5-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on 2.3 g 11ß-Fluor-7α-{5-[(3-tert-butyl-dimethylsilyloxypropyl)-met hylamino]-pentyl}- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on in 23 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 6 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1M in Tetrahydrofuran) umgesetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt i. Vak. ein. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten ergibt 1.5 g llß-Fluor-7a- {5- [ (3-hydroxypropyl)- methylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Schaum. d) 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4, pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on Zu 710 mg llß-Fluor-7a- {5- [ (3-hydroxypropyl)-methylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5 (10)-trien-17-on in 10 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 1,8 g Pentafluorpentyliodid, 10 ml 40 proz. Natronlauge und 465 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Nach 6 Tagen gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und engt im. Vak. ein. Es werden nach

Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten 123 mg 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on als Ö1 erhalten. e) 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4, 5- pentafluorpentyl-oxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17ß-ol 120 mg 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran, 0.6 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser mit 20 mg Natriumborhydrid reduziert. Nach 1 h verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral, engt im Vak. ein und trocknet. Es werden 76 mg 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4, 4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17ß-ol als Rohprodukt erhalten. f) 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylo xy)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 75 mg 11ß-Fluor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4, 4,5,5,5- pentafluorpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-17ß-ol werden in 1 ml Methanol und 0.1 ml Wasser mit 50 mg Oxalsäure bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach 2 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und engt im Vak. ein. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol- Gradienten 25 mg 11ß-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4-, 4,5,5,5-pentafluorpentyloxy)- propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol als Schaum.

Beispiel 10

11ß-Fluor-7α-{5-[methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-e stra-1, 3,5 (10)-trien- 3,17ß-diol 660 mg 7a- (5-Brompentyl)-llß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol werden in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 1,2 g Methyl- (2-p-tolyl-ethyl)-amin versetzt und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Essigester-Methanol-Ammoniak-Gradienten und anschließende Kristallisation aus Essigester/Methylenchlorid/Hexan liefert 277 mg llß-Fluor-7a- {5- [methyl-(2-p-tolyl-ethyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt 142-143 °C.

Herstellung der Ausgangsverbindungen : a) 2-p-Tolyl-ethyltosylat 2,8 ml 2-p-Tolyl-ethanol werden bei Eisbadkühlung in 40 ml Pyridin vorgelegt, mit 4, 96 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, 30 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in ca. 150g Eis/Wasser langsam eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser mehrfach nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. b) Methyl- (2-p-tolyl-ethyl)-amin In eine Lösung von 5,8 g 2-p-Tolyl-ethyltosylat in 15 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei-20 °C 9,2 g Methylamin kondensiert und über Nacht im Druckgefäß bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Druckgefäß bei-20 °C geöffnet wurde, läßt man auf Raumtemperatur kommen, um überschüssiges Methylamin abdampfen zu lassen. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,39 g Methyl- (2-p-tolyl-ethyl)-amin, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.