Les composés dont la synthèse est décrite dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucléotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes.

Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc.) ou exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaire d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucléotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (coeur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolyse spécifiquement l'AMP cyclique.

Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.

La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucléotides cycliques de certaines 2,3-benzodiazépines ou benzodiazépin-4-ones, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possèdent préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à- vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur la PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti- inflammatoires et/ou des effets centraux importants (anticonvulsivants, anxiolytiques, sédatifs, antidépresseurs), et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.

L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule générale (I) ou (I') dans lesquelles : . Ri est un groupe (C-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-Cl8) aryle, (C6- Cl8) aryle (Cl-C4) alkyle, (C-C6) alkyle (C6-C18) aryle, (Cs-Cig) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle (C6-C, 2) aryle, (C5- Cl2) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ;

. R4 est un atome d'halogène ou un groupe (C,-C6) alkyle, (C2-C6) alkényle, (C2- C6) alkynyle, phényle ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; . R5 et R5', indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce) alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un groupe (Ci-Ce) alkylphényle, substitué ou non, ou, R5 et R5' forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ; . R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe OR2, R2 étant tel que défini ci-avant, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alkényle, alkynyle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène, un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, COOH, CF3, un groupe (C,-C6) alkoxy et un groupe NHCOR2 ou CONR2R3, dans lequel et R2 et R3 sont tels que définis ci-avant, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques, notamment de la phosphodiestérase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.

L'invention a également pour objet des composés nouveaux de formule générale (I) ou (I') telles que définies ci-dessous.

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

Selon l'invention, le terme"alkyle"désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes en C,-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle.

Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-6 atomes de carbone et être mono-ou poly-cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.

Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- , bi-ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.

Les groupes « hétéroaryles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés aromatiques cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S.

Parmi les groupes hétéroaryle préférés, on peut citer notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, pyrrolidinyle, morpholino, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle.

Les groupes aryles et hétéroaryles peuvent être substitués par un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle tels que définis ci-dessus. Dans le cas, d'un aryle ou

d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkyle on parle de groupe alkylaryle. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment tolyle, méthyle et xylyle. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyl. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkynyle on parle de groupe alkynylaryle.

Les groupes « alkényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle.

Les groupes « alkynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.

Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle et cycloalkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison-0- (éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.

Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Par « hétéroatome » on entend un atome choisi parmi O, N et S.

Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule générale (I) ou (I') telle que définie précédemment dans laquelle R4, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et RI est un groupe (CI-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (Cl-C6) alkyle (C6-C, 8) aryle, (Cs-Cl8) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle (C6-Cl2) aryle, (Cs-Ciz) hétéroaryle

comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote.

Ainsi, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ou (I') telles que définies ci-dessus, dans lesquelles RI, R4, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus, à l'exclusion des composés dans lesquels : - R, représente le groupe 3,4-diméthoxyphényle, R4 représente méthyle, Rs représente éthyle, Rs'représente hydrogène et R7 et R8 représentent méthoxy ; - Ri représente le groupe 4-aminophényle, R4 représente méthyle, Rs et R5' représentent hydrogène et R7 et R8 représentent méthoxy ; - R, représente le groupe 3-chlorophényle, R4 représente méthyle, R5 et R5' représentent hydrogène et R7 et R8 représentent méthoxy L'invention a également pour objet des composés de formule générale (I) ou (I') telle que définie précédemment, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle Rs représente un radical (Ci-Ce) alkyle ou phényl substitué et R5. représente un atome d'hydrogène et à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R5 et R5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, notamment lorsque R7 et R8 représentent un groupe méthoxy et RI représente un groupe diéthoxyphényle ou 3-chlorophényle.

L'invention a également pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R4, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus sous réserve que R4 ne représente pas méthyle.

L'invention a également pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R5, Rs', R7 et Rg sont tels que définis ci-dessus et R4 est un

atome d'halogène ou un groupe (C2-C6) alkyle, (C2-C6) alkynyle, phényle ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

L'invention a en outre pour objet des composés de formule générale (I) ou (I') dans laquelle R4, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et RI est (i) un groupe (C-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle ou (C5-Cl2) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou (ii) un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

On préfère les composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle R4 est choisi parmi un atome d'halogène de préférence chlore, un groupe (C2-C6) alkynyle, et un groupe NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3 indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6) alkyle, (C- C6) hydroxyalkyle ou (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne de formule- (CH2) n,- (O)"- (CH2) 2 dans laquelle m est un nombre entier de 2 à 3 et n est égal à 0 ou 1.

Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, R4 représente le groupe NR2R3 dans lequel (i) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 est choisi parmi un groupe (Cl-C6) alkyle et (C1-C6) hydroxyalkyle ou (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne de formule- (CH2) m (O) n- (CH2) 2- dans laquelle m est un nombre entier de 2 à 3, de préférence égal à 2, et n est égal à 0 ou 1. Un groupe particulier comprend les composés dans lesquels R4 représente le groupe NR2R3, R2 et R3 représentant chacun un groupe (C,-C6) alkyle.

Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les composés de formule (I') sont tels que définis ci-dessus avec RI est un groupe phényle substitué ou un groupe naphtyle éventuellement substitué.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale (I) ou (I') sont tels que définis ci-avant avec RI est un groupe (C6-C, 8) aryle, de préférence un groupe phényle non substitué.

Un autre groupe préféré comprend les composés de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus dans lesquelles Ri est un groupe hétéroaryle,

substitué ou non. De tels composés présentent une action inhibitrice des phosphodiestérases particulièrement prononcée.

Un autre groupe particulièrement préféré est constitué par les composés de formule générale (I) ou (I') telles que définies ci-dessus dans lesquelles R7 et R8 représentent un groupe éthoxy, à l'exception du composé 1- (2-chlorophényl)-4- méthyl-7,8-diéthoxy-SH 2,3-benzodiazépine. Comme illustré dans les exemples, de tels composés présentent une action inhibitrice des phosphodiestérases particulièrement prononcée.

Dans ce cadre, les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels de formule (I) dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6) alkyle, R4 et R5 n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène, R5 représentant avantageusement un radical (C1-C6) alkyle.

Des composés particuliers sont les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri est un groupe phényle non substitué, R4 est un halogène, un groupe (C2-C6) alkyle, (C2-C6) alkynyle, ou un groupe NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle ou (ii) R2 et R3 forment ensemble un groupe (CH2) n, n étant un entier compris entre 3 et 6 inclus ou un groupe (CH2) 20 (CH2) 2, R5 et Rs'sont un atome d'hydrogène et R7 et R8 représentent un groupe OMe.

D'autres composés particulièrement avantageux sont les composés de formule générale (I) ou (I') dans laquelle RI est un groupe hétéroaryle, R7 et R8 représentent un groupe éthoxy, et R4, R5 et R's sont tels que définis ci-avant. De préférence, R4 est un groupe (CI-C3) alkyle, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C3) alkyle, et R5'est un atome d'hydrogène.

De manière générale les composés de formule (I) ou (I') présentant l'activité la meilleure sont ceux pour lesquels :

RI est un groupe phényle substitué (en particulier 4-chlorophényle, fluorophényle, bromophényle, hydroxyphényle ou méthoxyphényle), 2- benzo [b] thiényle, 4- (2-furyl) phényle, 2-naphtyl, 4-biphényle, cinnamyle, et/ou - R4 est un groupe (Cl-C6) alkyle, (C2-C6) alkynyle, ou un groupe SH, OH, en particulier un groupe (Ci-3) alkyle, notamment méthyle ou éthyle ; et/ou - R5 et R5'sont un atome d'hydrogène et/ou - R5 est un groupe (C-C3) alkyle, notamment éthyle ou propyle, et R5'est un atome d'hydrogène, et/ou - R7 et R8 représentent le groupe méthoxy ou éthoxy, de préférence éthoxy.

Les composés tout particulièrement préférés sont les suivants : - Tofisopam, Girisopam, Nérisopam, - 7, 8-diméthoxy-1- (2-naphthyl)-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one, - 1- (4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodia zépin-4-one, -7,8-diméthoxy-1-[(4-phényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one, - 1- (5-chloro-2-naphtyl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzo diazépin-4-one, - 1- (2-benzo [b] thiényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4 -one, - 1- (3-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiaz épin-4-one, - 1- (benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodia zépin-4- one, - 7, 8-diméthoxy-1- [ (3-phényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one, - 1- (benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-4-méthyl-5H-2,3-benzodiaz� �pine, - 1- (benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-4-méthyl-5H-2,3-benzodiazépine, - 1- (2-benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one, - 1- (cinnamyl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodi azépin-4-one - 7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1- (2-fluorophényl)-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4- one

-1-(2-chlorophényl)-7, 8-diéthoxy-5-éthyl-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1-(2-hydroxyphényl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1-(2-méthoxyphényl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one - 1- (2-benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-4-méthyl-5-n-propyl-5H-2,3-benzodia zépine <BR> <BR> <BR> <BR> -l-(cinnamyl)-7, 8-diéthoxy-5-éthyl-4-méthyl-5H-2, 3-benzodiazépine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-5H-2,3-be nzodiazépine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 1- (2-chlorophényl)-7, 8-diéthoxy-5-éthyl-4-méthyl-5H-2, 3-benzodiazépine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1-(2-hydroxyphényl)-4-méthyl-5H-2,3-b enzodiazépine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -7, 8-diéthoxy-5-éthyl-1-(2-méthoxyphényl)-4-méthyl-5H-2,3- benzodiazépine D'autres composés particuliers au sens de l'invention sont les composés suivants : 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one, 1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-4-méthyl-5H-2, 3-benzodiazépine, 7,8-diméthoxy-4-méthylamino-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine, 7,8-diméthoxy-1-phényl-4-(pyrrolidin-1-yl)-5H-2, 3-benzodiazépine, 7,8-diméthoxy-4-(N, N-diméthylamino)-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine, 7, 8-diméthoxy-1-phényl-4-n-propylamino-5H-2,3-benzodiazépin e, 7,8-diméthoxy-4- (1-morpholino)-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine, 4- (2-hydroxyéthylamino)-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine, 4-chloro-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine, 7,8-diméthoxy-1-phényl-4-(prop-1-ynyl)-5H-2, 3-benzodiazépine, 7, 8-diméthoxy-1-phényl-4-n-propyl-5H-2,3-benzodiazépine, 4-n-butyl-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine, 4-mercapto-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine, 7,8-diméthoxy-5-méthyl-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one,

4,7,8-triméthoxy-1-phényl-SH-2, 3-benzodiazépine, 1-benzyl-3, 5-dihydro-7,8-diméthoxy-4H-2,3-benzodiazépin-4-one, 7,8-diméthoxy-1- (7-méthoxy-2-nathtyl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one, 7,8-diméthoxy-4-méthyl-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine, 1- (4-tert-butylphényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benz odiazépin-4-one, 1- (2-benzo [b] thiényl)-7-méthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one , 1- (3-chloro-2-benzo [b] thiényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one, 1- (4-bromophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one, 1- (2,4-dichlorophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benz odiazépin-4-one, 1- (4-iodophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one, 1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one, 1- (5-chloro-2-benzo [b] furyl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin- 4-one, et 1- (4-bromophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.

Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.

L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée et orale étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier.

Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.

Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 ag et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.

Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucléotides cycliques, notamment la PDE4 et la PDE2, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inhibiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE-4C et/ou de PDE- 4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la dépression ou de désordres psychiatriques, par exemple. Certains composés de l'invention présentent un profil d'inhibiteur spécifique de la PDE2 et possèdent également à ce titre des propriétés thérapeutiques avantageuses.

Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies concernant l'inflammation et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopaties chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrôme de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le choc septique ou le sida.

Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, la démence des corps de Lewy ( « Lewy body dementia ») et la maladie de Crohn.

Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë.

Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central (e. g., neuro- inflammation).

L'invention concerne aussi l'utilisation des composés à titre d'agents anxiolytiques, anti-convulsivants, sédatifs ou pour le traitement des troubles de la mémoire ou de troubles cognitifs.

L'invention concerne aussi l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement de pathologies neuro-dégénératives.

Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.

Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4 et/ou une action sur la PDE2. Les composés préférés de l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.

Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.

A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (I) selon l'invention, dans lesquels R4 est différent de chlore, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 est un atome de chlore en mettant en oeuvre les méthodes suivantes : 1. Lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe NR2R3, par réaction avec une amine de formule HNR2R3, dans un solvant protique à température ambiante.

Comme solvant, on peut citer en particulier les alcools, notamment l'éthanol.

2. Lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe (Cl-C6) alkyle, par réaction avec un composé de formule R4Li, dans un solvant anhydre à une température comprise entre-80 et-20 °C, de préférence aux alentours de- 78°C.

Comme solvant, on peut citer les éthers, notamment le THF.

3. lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe (C1-C6) alkyle, par réaction avec un composé de formule 1-alkénylcatécholborane, en présence d'un catalyseur au palladium, dans un solvant de type acétonitrile, à température comprise entre 50 et 80°C ou par hydrogénation catalytique des composés où R4 dans la formule du produit final est un groupement Cl-C6 alkynyle en utilisant un catalyseur empoisonné.

4. lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe (Cl-C6) alkyn-1- yle, par réaction avec un composé de formule R4H en présence d'iodure de cuivre, de chlorure de palladium, de triphényl phosphine et d'une base, par exemple la triéthylamine.

Comme solvant, on peut utiliser notamment l'acétonitrile ; la réaction est effectuée de préférence à température ambiante 5. lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe (C6-C12) aryle, par réaction avec un composé de formule R4B (OH) 2, de phosphate de potassium et de tétrakis (triphénylphosphine) Pd (0), à une température comprise entre 80 et 120 °C, de préférence aux environs de 1 00°C.

Comme solvant, on préfère utiliser un solvant aprotique polaire, par exemple le DMF.

6. lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe OR2, par réaction avec un alcool de formule HOR2 à température ambiante ; 7. lorsque R4 dans la formule du produit final est un groupe SR2, par réaction avec un thiol de formule R4SH. Comme solvant on peut citer notamment le THF.

8. Les composés où R4 dans la formule du produit final est un groupe SH peuvent être obtenus directement en traitant les composés où R4 est un groupe OH par le réactif de Lawesson.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome de chlore peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I') selon l'invention avec POC13. Cette réaction est réalisée avantageusement dans un solvant aprotique polaire, tel que le chloroforme à une température comprise entre 90 et 130 °C pendant une durée comprise entre 0,5 et 1,5 heures sous tube scellé en présence d'amine aromatiques telles que la diméthylaniline ou la diméthylaminopyridine.

Les composés de formule générale (I') selon l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : - a) réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle R5, R5, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et Rg représente un groupe alkyle en CI-C4, de préférence méthyle ; avec un composé comprenant un groupe acyle de formule RICO pour obtenir un composé de formule (III)

dans laquelle Rl, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis précédemment ; b) réaction du composé de formule (III) avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (I') dans laquelle Ri, R5, R5', R7 et R8 sont tels que définis précédemment.

L'agent d'acylation de l'étape a) est de préférence un halogénure d'acyle, notamment un chlorure d'acyle.

La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un acide de Lewis tel que SnCl4, dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvants les hydrocarbures et leurs dérivés halogénés, par exemple le CHC13. En fin de réaction, le produit obtenu est repris dans un alcool, par exemple le méthanol et la réaction est poursuivie à température ambiante.

L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'hydrate d'hydrazine, par exemple dans un alcool, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures, et poursuivie dans un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux pendant une durée de 20 à 60 minutes. L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I'SELON L'INVENTION 1.1. Synthèse des intermédiaires de formule III Les composés suivants ont été synthétisés : 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa.

4,5-diméthoxy-2- (2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIb.

2- (4-chlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIc.

2- (3-chlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIId.

2- (2-benzoyl-4, 5-diméthoxyphényl) propionate de méthyle IIIe.

4,5-diméthoxy-2- (1-oxo-2-phényléthyl) phényl acétate de méthyle III£ [4,5-diméthoxy-2- (4-phénylbenzoyl) phényl] acétate de méthyle IIIg.

4,5-diméthoxy-2- (7-méthoxy-2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIh.

2- (5-chloro-2-naphthoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIi.

2- (2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIj.

2- (4-tert-butylbenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIk.

2- (2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-5-méthoxyphényl acétate de méthyle IIII.

2- (3-chlorobenzo [b] thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIm.

2- (4-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIn.

2- (2, 4-dichlorobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIo.

2- (4-iodobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIp.

2- (3-chlorobenzoyl)-4, 5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle IIIq.

2- (5-chlorobenzo [b] furylcarbonyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIr.

2-[2-(2-benzo [b] thiényl) carbonyl-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle IIIs.

2- (3-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIt.

2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa.

Ajouter au goutte à goutte et à 0°C à une solution de 13 g (61,8 mmoles) de 3,4- diméthoxyphénylacétate de méthyle dans 150 mL de CHC13, 17,4 mL (124 mmoles) de chlorure de benzoyle. Ajouter à cette solution, au goutte à goutte, 14,5 mL (124 mmoles) de chlorure d'étain (IV). Laisser revenir à tempéraure ambiante. Après 6 heures à température ambiante, ajouter lentement 100 mL de MeOH absolu et Evaporer à sec. Ajouter 400 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 400 mL d'Et20. Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hexane 1). Recristalliser dans l'EtOH. On obtient 16,6 g de cristaux incolores. Rdt : 85%. Le produit peut être isolé ou utilisé directement dans la suite des réactions.

4,5-diméthoxy-2- (2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIb.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 2- naphthole on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 3,56 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 2H, CH2), 4,00 (s, 3H, OCH3), 6,82 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,54-8,12 (m, 6H Ar), 8,24 (s, 1H Ar).

2- (4-chlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIc.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4- chlorobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (3-ehlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIId.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 3- chlorobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (2-benzoyl-4, 5-diméthoxyphényl) propionate de méthyle IIIe.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le 3,4-diméthoxyphénylacétate de méthyle par le 2- (3, 4-diméthoxyphényl) propionate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre.

4,5-diméthoxy-2- (1-oxo-2-phényléthyl) phényl acétate de méthyle IIIf.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de phénacétyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 42%.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,72-3,96 (m, 8H, 2 x OCH3 + CH2), 4,26 (s, 2H, CH2), 6,75 (s, 1 H Ar), 7,27-7,41 (m, 6H Ar).

[4, 5-diméthoxy-2- (4-phénylbenzoyl) phényl] acétate de méthyle IIIg.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4- biphénylcarbonyle, on obtient de la même manière le produit titre.

4,5-diméthoxy-2- (7-méthoxy-2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIh.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 7- méthoxy-2-naphthoyle, on obtient de la même manière le produit titre.

2- (5-chloro-2-naphthoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIi.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 5- chloro-2-naphthoyle, on obtient de la même manière le produit titre.

2-(2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIj.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 2- benzo [b] thiophène carbonyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,92 (s, 1H Ar), 7,26 (s, 1H Ar), 7,41- 7,54 (m, 2H Ar), 7,81 (s, 1H Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar).

2- (4-tert-butylbenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIk.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4- (tert-butyl) benzoyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-5-méthoxyphényl acétate de méthyle IIÏ1.

En remplaçant dans l'exemple IIIj le 3,4-diméthoxyphénylacétate de méthyle par le 3-méthoxyphénylacétate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2-(3-chlorobenzo [b] thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIm.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 2- (3-chlorobenzo [b] thiophène) carbonyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (4-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIn.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4- bromobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%.'H- RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,62 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,85 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,60-7,69 (m, 4H Ar).

2- (2, 4-dichlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIo.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 2,4- dichlorobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 18%. 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,71 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 4,00 (s, 2H, CH2), 6,82 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,35-7,38 (m, 2H Ar), 7,48 (s, 1H Ar).

2- (4-iodobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIp.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4- iodobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (3-chlorobenzoyl)-4, 5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle IIIq.

En remplaçant dans l'exemple IIId le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 3,4-diéthoxyphényl acétate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (5-chlorobenzo [b] furylcarbonyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIr.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 5- chlorobenzo [b] furylcarbonyle on obtient de la même manière le produit titre.

2-[2-(2-benzo [b] thiényl) carbonyl-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle IIIs.

En remplaçant dans l'exemple IIIj le 3,4-diméthoxyphénylacétate de méthyle par le 2- (3, 4-diéthoxyphényl) butyrate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.

2- (3-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIt.

En remplaçant dans l'exemple IIIa le chlorure de benzoyle par le chlorure de 3- bromobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre.

1.2. Synthèse des produits de formule I' (ou IV) Les composés suivants ont été synthétisés : 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4 -one IVa.

7,8-diméthoxy-1-(2-naphthyl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVb.

1- (4-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVc.

1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVd.

7,8-diméthoxy-5-méthyl-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-ben zodiazépin-4-one IVe.

1-benzyl-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVf.

7,8-diméthoxy-1-(4-phénylphényl)-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVg.

7,8-diméthoxy-l- (7-méthoxy-2-naththyl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IVh.

1- (5-chloro-2-naphthyl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVi.

1-(2-benzo[b]thiényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVj.

1- (4-tert-butylphényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one <BR> <BR> <BR> <BR> IVk.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1-(2-benzo [b] thiényl)-7-méthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVl.

1- (3-chloro-2-benzo [b] thiényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one, IVm.

1- (4-bromophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVn.

1- (2, 4-dichlorophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVo.

1- (4-iodophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVp.

1- (3-chlorophényl)-7, 8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVq.

1- (5-chloro-2-benzo [b] furl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin- 4-one IVr.

1-(benzo [b] thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodia zépin-4- one IVs.

1- (3-bromophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVt.

7,8-diméthoxy-1- [ (3-phényl) phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IVu.

7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépi n-4-one IVa.

Chauffer en tube scellé à 150°C pendant 3 h, 500 mg (1,59 mmole) de 2-benzoyl- 4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa, 2 mL d'hydrate d'hydrazine et 12 mL d'EtOH. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 10 mL d'AcOH.

Chauffer à reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 60 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 5 mL d'H2O, 2 fois avec 3 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL de pentane.

Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 82%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 6 3,51 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, 1H Ar), 6,86 (s,

1H Ar), 7,43-7,48 (m, 3H Ar), 7,62-7,65 (m, 2H Ar), 8,66 (s large, 1H échangeable, NH).

7,8-diméthoxy-1-(2-naphthyl)-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVb En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 4,5-diméthoxy-2- (2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIb on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 6 3,56 (s, 2H, CH2), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 6,74 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,53-7,60 (m, 2H Ar), 7,82-8,00 (m, 5H Ar), 8,53 (s large, 1H échangeable, NH). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1- (4-ehlorophényl)-7, 8-diméthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVc En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (4-chlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Hic on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 64%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 3,51 (s, 2H, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,63 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,51 (système AB, Ab = 0. 17 ppm, JAB = 6 Hz, 4 H Ar) 8,61 (s large, 1H échangeable, NH).

1- (3-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodia zépin-4-one IVd.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (3-chlorobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIId on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 64% (pour les 2 étapes).

F : 270-273°C.'H-RMN (300 MHz, dmso-D6) : 8 3,45 (s, 2H, CH2), 3,62 (s, 3H,

CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 6,65 (s, IH Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,47-7,63 (m, 4H Ar), 10,99 (s, 1H échangeable, NH).

7,8-diméthoxy-5-méthyl-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVe En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (2-benzoyl-4, 5-diméthoxyphényl) propionate de méthyle IIIe on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53% (pour les 2 étapes).

'H-RMN (300 MHz, dmso-D6) : 8 1,67 (s large, 3H, CH3), 3,32-3,37 (m, 1H, H5), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,67 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,40-7,51 (m, 3H Ar), 7,64-7,67 (m, 2H Ar), 8,51 (s, 1H échangeable, NH).

1-benzyl-7, 8-diméthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVf.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 4,5-diméthoxy-2- (1-oxo-2-phényléthyl) phényl acétate de méthyle IIIf on obtient de la même manière le produit titre.'H-RMN (200 MHz, dmso-D6) : 6 3,14 (s, 2H, COCH2), 3,76 (s, 6H, 2 x OCH3), 4,18 (s, 2H, CH2), 6,87 (s, 1H Ar), 7,11-7,23 (m, 6H Ar), 10,60 (s large, 1H échangeable, NH).

7,8-diméthoxy-l- (4-phénylphényl)-3, 5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one, IVg.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le [4,5-diméthoxy-2- (4-phénylbenzoyl) phényl] acétate de méthyle IIIg, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 51%. F : 218- 221°C.

7,8-diméthoxy-l- (7-méthoxy-2-naththyl)-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin- 4-one, IVh.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 4,5-diméthoxy-2- (7-méthoxy-2-naphthoyl) phényl acétate de méthyle IIIh, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 39%. F : 260- 263°C.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 3,59 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, CH3), 4,03 (s, 3H, CH3), 6,78 (s, 1H Ar), 6,92 (s, 1H Ar), 7,16-7,22 (m, 2H Ar), 7,70-7,94 (m, 4H Ar), 8,44 (s large, 1H échangeable, NH). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1- (5-chloro-2-naphthyl)-7, 8-diméthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4- one IVi.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (5-chloro-2-naphthoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIi on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 51%.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 3,60 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 4,03 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,93 (s, 1H Ar), 7,36-7,45 (m, 1H Ar), 7,82-8,31 (m, 5H Ar), 8,54 (s, 1H échangeable, NH).

1-(2-benzo [b] thiényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4- one IVj.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIj on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69%.'H- RMN (200 MHz, CDC13) : # 3,52 (s, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,87 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,91 (m, 2H Ar), 8,51 (s, 1H échangeable, NH).

1- (4-tert-butylphényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IVk.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (4-tert-butylbenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIk on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41%. F : 214°C.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 5 1,37 (s, 9H, 3 x CH3), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,74 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,42-7,60 (m, 4H Ar), 8,35 (s, 1H échangeable, NH). <BR> <BR> <P>1-(2-benzo [blthiényl)-7-méthoxy-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one<BR> IVI.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (2-benzo [b] thiénylcarbonyl)-5-méthoxyphényl acétate de méthyle 1111 on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 18%. F : 264°C.

'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,57 (s, 2H, CH2), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,91-7,00 (m, 2H Ar), 7,32-7,45 (m, 3H Ar), 7,59-7,63 (m, 1H Ar), 7,72-7,75 (m, 1H Ar), 7,86-7,88 (m, 1H Ar), 8,42 (s, 1H échangeable, NH).

1- (3-chloro-2-benzo [b] thiényl)-7, 8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one, IVm.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (3-chlorobenzo [b] thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIm on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 18%.

1- (4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiaz épin-4-one IVn.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (4-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIn on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61 %.

1- (4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiaz épin-4-one IVn.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (4-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIn on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 29%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,50 (s, 2H, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,63 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,50-7,59 (m, 4H Ar), 8,41 (s, 1H échangeable, NH).

1- (2,4-dichlorophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4- one IVo.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (2, 4-dichlorobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIo on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 12%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,60 (s, 2H, CH2), 3,69 (s, 3H, CH3), 3,96 (s, 3H, CH3), 6,37 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,40-7,60 (m, 3H Ar), 8,51 (s, 1H échangeable, NH).

1- (4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVp.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (4-iodobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIp on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62%.'H-RMN (300

MHz, CDCl3) : 8 3,50 (s, 2H, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,63 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,36-7,80 (m, 4H Ar), 8,57 (s, 1H échangeable, NH).

1- (3-chlorophényl)-7, 8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVq.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (3-chlorobenzoyl)-4, 5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle IIIq on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24% (pour les 2 étapes). F : 182-183°C.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 1,37 (t, 3H, CH3), 1,51 (t, 3H, CH3), 3,48 (s, 2H, CH2), 3,92 (q, 2H, CH2), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,33-7,50 (m, 3H Ar), 7,65 (d, 1H Ar), 8,58 (s, 1H échangeable, NH).

1- (5-chloro-2-benzo [b] furyl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IVr.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (5-chlorobenzo [b] furylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIr on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%.

F : 249-252°C.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : S 3,53 (s, 2H, CH2), 3,87 (s, 3H, CH3), 3,99 (s, 3H, CH3), 6,87 (s, 1H Ar), 7,00 (s, 1H Ar), 7,10 (s, 1H Ar), 7,35- 7,39 (m, 1H Ar), 7,53-7,62 (m, 2H Ar), 8,76 (s, 1H échangeable, NH). <BR> <BR> <P> 1-(benzo lb] thiényl)-7, 8-diéthoxy-5-éthyl-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin- 4-one IVs.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- [2- (2-benzo [b] thiényl) carbonyl-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle IIIs on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%.

'H-RMN (300 MHz, CDC13) : b 1, 11 (t, J = 6, 21,3H, CH3), 1,40-1,46 (m, 3H,

CH3), 1,53 (t, J = 7,92,3H, CH3), 1,96-2,43 (m, 2H, CH2), 3,02-3,07 (t, J = 6,01, 1H, H5), 4,04-4,24 (m, 4H, 2 x CH2), 6,83 (s, 1H Ar), 7,15 (s, 1H Ar), 7,35-7,90 (m, 5H Ar), 8,39 (s, 1H échangeable, NH).

1- (3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVt.

En remplaçant dans l'exemple IVa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIa par le 2- (3-bromobenzoyl)-4, 5-diméthoxyphényl acétate de méthyle IIIt on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 3,51 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,64 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,28-7,84 (m, 4H Ar), 8,47 (s large, 1H échangeable, NH).

7,8-diméthoxy-1- [ (3-phényl) phényl]-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVu.

Chauffer à 90°C pendant 12 heures un mélange de 100 mg (0,267 mmole) de 1- (3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiaz épin-4-one IVt, 44 mg (0,356 mmole) d'acide phenylboronique, 30 mg de tétrakis- triphénylphosphine Pd (0), 251 gL de Na2CO3 et 291 uL d'EtOH dans 5 mL de toluène. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt/Hexane 1/1).

Recristalliser dans EtOH. Rdt : 61%.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 6 3, 52 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,72 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,38-7,69 (m, 9H Ar), 8,80 (s large, 1H échangeable, NH).

EXEMPLE 2 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE 1

2.1. Synthèse des composés de formule (I) dans laquelle R4 est un atome de chlore (composés de formule V) 4-chloro-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Va.

Chauffer en tube scellé pendant 45 minutes à 120°C un mélange de 150 mg (0,51 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4 -one IVa, 200 gL de diméthylaniline et 500 ul de POCl3 dans 10 mL de CHC13.

Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 30 mL d'AcOEt et 3 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie AcOEt 1/Hexane 4 puis AcOEt 1/Hexane 1). Triturer dans 3 mL d'Et20. Filtrer. Laver avec 2 fois 3 mL de pentane. Rdt : 57%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 3,54- 3,65 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,42-7,50 (m, 3H Ar), 7,68-7,70 (m, 2H Ar).

4-chloro-1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-5H-2, 3-benzodiazépine Vb.

En remplaçant dans l'exemple Va la 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H- 2,3-benzodiazépin-4-one IVa par la 1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-3,5- dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVd on obtient de la même manière le produit titre.

2.2. Synthèse des Produits de Formule (I) Les composés suivants ont été synthétisés : 4-n-butyl-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ia.

7,8-diméthoxy-4-méthylamino-1-phényl-5H-2,3-benzodiaz� �pine Ib.

7,8-diméthoxy-1-phényl-4- (pyrrolidin-1-yl)-5H-2, 3-benzodiazépine Ic.

1- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-4-méthyl-5H-2, 3-benzodiazépine Id.

7,8-diméthoxy-4- (N, N-diméthylamino)-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine le.

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-propylamino-5H-2, 3-benzodiazépine If.

7,8-diméthoxy-4- (l-morpholino)-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ig.

4-(2-hydroxyéthylamino)-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ih.

7,8-diméthoxy-4- (l-heptynyl)-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Iz.

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-(prop-1-ynyl)-5H-2, 3-benzodiazépine Ii.

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-n-propyl-5H-2,3-benzodiazépin e Ij.

4,7,8-triméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Il.

7,8-diméthoxy-4-méthyl-l-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Im.

7,8-diméthoxy-4- (4-méthylphényl)-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine In.

4-n-butyl-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ia.

Ajouter sous atmosphère inerte et à-78°C à une solution de 150 mg (0,48 mmole) de 4-chloro-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine Va dans 7 mL de THF anhydre, 360 uL de n-BuLi 1,6M dans le THF. Laisser revenir à température ambiante. Après 5 minutes ajouter 3 gouttes d'AcOH. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hexane 1). Recristalliser dans CH2Cl2/pentane. On obtient 133 mg de cristaux incolores. Rdt : 83%. F : 140-142°C.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 0,91 (t, J = 7,33,3H, CH3), 1,23-1,37 (m, 2H, CH2CH3), 1,57-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,42-2,48 (m, 2H, CH2 (CH2) 2CH3), 3,16 (système AB, 6 = 0, 32, JAB = 12,4,2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,74 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,40-7,46 (m, 3H Ar), 7,71-7,74 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-4-méthylamino-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ib.

Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, un mélange de 50 mg (0,159 mmole) de 4-chloro-7,8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3- benzodiazépine Va, 2 mL (2 mmoles) de méthylamine 1M dans le THF et de 8

mL d'EtOH. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'une solution saturée de NaHC03 et 20 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 20 mL d'AcOEt. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Evaporer à sec. Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 89 %. F : 212-215°C.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 2,87 (s, 3H, CH3), 3,02-3,29 (m, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,96 (s, 3H, CH3), 6,68 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,35-7,41 (m, 3H Ar), 7,68-7,74 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-(pyrrolidin-1-yl)-5H-2, 3-benzodiazépine Ic.

En remplaçant dans l'exemple Ib la méthylamine par la pyrrolidine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 67%. F : 228-230°C.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 1,89-1,97 (m, 4H, (CH2) 2) pyrrolidine), 3,09-3,76 (m, 9H, N (CH2) 2) pyrrolidine + CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,96 (s, 3H, CH3), 6,76 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,35-7,39 (m, 3H Ar), 7,69-7,74 (m, 2H Ar).

1- (3-ehlorophényl)-7, 8-diméthoxy-4-méthyl-5H-2, 3-benzodiazépine, Id.

En remplaçant dans l'exemple la la 4-chloro-7,8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3- benzodiazépine Va par la 4-chloro-l- (3-chlorophényl)-7, 8-diméthoxy-5H-2, 3- benzodiazépine Vb et en remplaçant le n-BuLi par le MeLi on obtient de la même manière le produit titre. (girisopam) 7,8-diméthoxy-4-(N, N-diméthylamino)-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ie.

En remplaçant dans l'exemple Ib la méthylamine par la diméthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 88%. F : 182-184°C.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 3,06 (s, 6H, N (CH3) 2), 3,38 (système AB, 6 = 0, 79, JAB = 8,8,2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,76 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,38-7,40 (m, 3H Ar), 7,71-7,75 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-propylamino-5H-2,3-benzodiazé pine If.

En remplaçant dans l'exemple Ib la méthylamine par la n-propylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. F : 202-204°C.

7, 8-diméthoxy-4-(1-morpholino)-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépi ne Ig.

En remplaçant dans l'exemple Ib la méthylamine par la morpholine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 87%. F : 200-202°C.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 6 3,32 (système AB, 6 = 0,67, JAB = 13, 4,2H, CH2), 3,34-3,56 (m, 4H, 2 x CH2), 3,72-3,76 (m, 7H, 2 x CH2 + CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,69 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,38-7,41 (m, 3H Ar), 7,70-7,73 (m, 2H Ar). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>4-(2-hydroxyéthylamino)-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Ih.

En remplaçant dans l'exemple Ib la méthylamine par la 2-hydroxyéthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. F : 211-213°C.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : # 3,18 (système AB, #=0, 17, JAB = 12, 8,2H, CH2), 3,36- 3,57 (m, 2H, CH2), 3,76-3,80 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,93 (s, 3H, CH3), 6,62 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 7,39-7,41 (m, 3H Ar), 7,66-7,69 (m, 2H Ar).

7, 8-diméthoxy-4-(1-heptynyl)-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine Iz.

Laisser sous agitation à température ambiante pendant 2 heures un mélange de 100mg (0,318 mmole) de 4-chloro-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3- benzodiazépine Va, 12 mg de Cul, 7 mg de PdCl2, 23 mg de triphénylphosphine, 1 mL de triéthylamine, 300 tL de 1-heptyne dans 4 mL de CH3CN. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 4 puis AcOEt 1/Hexane 2).

On obtient 344 mg d'une huile jaune qui cristallise lentement. Rdt : 92%. F : 3 8°C.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 0,92 (t, J = 7, 02,3H, CH3), 1,31-1,47 (m,

4H, (CH2) 2), 1,55-1,64 (m, 2H, CH2), 2,38 (t, J = 7,0,2H, CH2), 3,29 (système AB, 6 = 0, 32, JAB = 12,5,2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,99 (s, 3H, CH3), 6,79 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,39-7,46 (m, 3H Ar), 7,69-7,71 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-(prop-1-ynyl)-5H-2, 3-benzodiazépine Ii.

En remplaçant dans l'exemple Iz le 1-heptyne par du 1-propyne condensé à- 78°C dans un tube scellé, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 139-141°C.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 2,04 (s, 3H, CH3C C), 3,29 (système AB, 6 = 0,33, JAB = 12,5,2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 4,00 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, 2H Ar), 7,40-7,46 (m, 3H Ar), 7,69-7,72 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-1-phényl-4-n-propyl-5H-2, 3-benzodiazépine Ij.

Hydrogéner à température ambiante et sous pression atmosphérique pendant 4 heures 70 mg (0,22 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-phényl-4- (prop-1-ynyl)-5H-2,3- benzodiazépine Ii dans 10 mL de MeOH en présence de 30 mg de Pd/C. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hexane 1). Recristalliser dans CH2Cl2/pentane. On obtient 57 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 81%. F : 129-133°C.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 6 0,91 (t, J = 7,33,3H, CH3), 1,59-1,75 (m, 2H, CH2CH3), 2,38-2,46 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,15 (système AB, 6 = 0,33, JAB = 12, 5,2H, CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,40-7,44 (m, 3H Ar), 7,69-7,74 (m, 2H Ar).

4,7,8-triméthoxy-1-phényl-SH-2, 3-benzodiazépine Il.

Laisser à température ambiante et sous atmosphère inerte une solution de 100 mg (0,318 mmole) de 4-chloro-7,8-diméthoxy-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine Va dans 10 mL de MeOH. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'une solution saturée de

NaHC03 et 10 mL d'H20. Extraire 2 fois avec 20 mL d'AcOEt. Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Recristalliser dans Et2O. Rdt : 73%.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 6 3,23 (système AB, 6 = 0, 13, JAB = 13,1,2H, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,77 (s, 2H Ar), 7,40- 7,44 (m, 3H Ar), 7,68-7,72 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-4-méthyl-1-phényl-5H-2, 3-benzodiazépine lm.

En remplaçant dans l'exemple la le n-BuLi par le MeLi on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 67%. F : 144-146°C. IH-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 2,20 (s, 3H, CH3), 3,19 (système AB, ## = 0,24, JAB = 12, 2, CH2), 3,78 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 3H, CH3), 6,78 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,42-7,48 (m, 3H Ar), 7,73-7,78 (m, 2H Ar).

7,8-diméthoxy-4-(4-méthylphényl)-1-phényl-5H-2,3-benz odiazépine In.

Chauffer à 105 °C sous atmosphère inerte pendant 16 heures un mélange de 200 mg (0,64 mmole) de 4-chloro-7, 8-diméthoxy-1-phényl-5H-2,3-benzodiazépine Va, de 100mg (0,74 mmole) d'acide 4-méthylbenzène boronique, de 152 mg (0,72 mmole) de K3PO4 et de 23 mg de tétrakis-triphénylphosphine palladium (0) dans 5 mL de DMF. Ajouter 30 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 1). Rdt : 23%.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 2,40 (s, 3H, CH3), 3,61 (système AB, ## = 0,91, JAB = 12,8, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,98 (t, J = 7,91,3H, CH3), 6,84 (s, 2H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,16-7,79 (m, 9H Ar).

EXEMPLE 3 : SYNTHESE DE COMPOSES DE FORMULE 1 DANS LAQUELLE R4 EST UN GROUPE SH

4-mercapto-7,8-diméthoxy-1-phényl-SH-2,3-benzodiazépine, Io Chauffer à reflux pendant 12 heures un mélange de 80 mg (0,27 mmole) de 7,8- diméthoxy-1-phényl-3, 5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazépin-4-one IVa, 60 mg de réactif de Lawesson dans 15 mL de toluène anhydre. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt/ Hexane 1/4 puis 1/1). Recristalliser dans AcOEt. Rdt : 69%. F : 166-168°C.'H- RMN (200 MHz, CDC13) : 8 3,71 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, CH3), 6,63 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,43-7,66 (m, 5H Ar), 10,15 (s, 1H échangeable, NH).

EXEMPLE 4 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES.

4.1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisse Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre-verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M saccharose, 2mM acétate de Mg, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja). L'homogénat a été centrifugé pendant lh à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré- équilibrée avec le tampon B (tampon A dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a été lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCl (0-0, 5M) dans le tampon B. Des fractions de 3ml ont été recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci- dessous pour localiser les différentes PDE1, PDE3, PDE4 et PDE5 qui ont été aliquotées et congélées à-80°C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986)

1746-1751). La PDE2 a été préparée les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990,39 ; 75-84).

4.2. Protocole de mesure des Activités phosphodiestérasiques L'activité de la phosphodiestérase des nucléotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié (lllM) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucléotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.

4.2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4.

La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) à 1, uM d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).

4.2.2. Sélectivité Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDE1 du muscle lisse vasculaire à l'état basal ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à l'état basal ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDE5 du muscle lisse vasculaire.

Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux 1-3 ci-après, où les % représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par 10 umoles de la molécule testée.

Tableau 1 Composés de formule générale (I')

PDE4 Clso (µM) ou Exemple pourcentage d'inhibition à 10uM IVa 7, 7 IVb 1,5 IVc 1,5 IVe 8,8 IVf 36% IVg 2,7 IVh 7,0 IVi 1,2 IVj 1,2 IVk 3,4 IVm 14 IVn 3,9 Ivo 31% IVp 2,9 IVd 7,7 IVr 31 IVu 2,6 IVq 0, 73 IVs 0,083 IVI 11%

Tableau 2 Composés de formule générale (I), R5'= H nom PDE4 CI50(µM) ou pourcentage d'inhibition à 101uM tofisopam 0, 68 Id (girisopam) 3,2 lob 20% Ic 12% Ie 16% If 16% Ig 15% Ih 27% li 21% Ij 21 la 31% II 24% Im 13,6 lo 3, 4 Tableau 3 Sélectivité Cl50 ou pourcentage d'inhibition à 10pM Nom PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 IVb 71% 17 4,5 1,5 38% IVc 62% 8,5%-1,5 23% IVg 50% 16% 82% 2, 7 51% IVi 69% 66% 86% 1,2 58% IVj 70% 38% 73% 1,2 54% IVu 46% 38% 89% 2,6 39% Tofisopam-0, 9 6 0,68 33 Id (girisopam) - 4 22% 3,2 13 to11138 3,4 17 IVq 51% 11% 63% 0,73 62% IVs 45% 22% 59% 0,083 44% L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4. Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3.

EXEMPLE 5 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE L'INVENTION Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti- inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux de donneurs sains (n=4), selon le protocole approuvé par le CCPPRB d'Alsace n° 1. Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures (plaque de 24 puits) en présence de la molécule testée, après activation par du Lipopolysaccharide (LPS) de Salmonella Abortis Equi (5ug/ml) et par de la Phytohémagglutinine (PHA, 1 gg/ml) (Cf De Groote et al., Cytokine 4,1992, 239). Après incubation, les concentrations de TNFa ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode ELISA (Antibody Solutions, Half Moon Bay, CA, USA).

Les résultats observés montrent une inhibition marquée de manière dose- dépendante de la production de TNFa et uniquement celui-ci (par rapport à l'IL1 (3, IL6 et IL8 qui ne sont pas significativement diminuées) par les composés testés. Par exemple, le composé IVs ramène le taux de TNFa dosé au taux basal après activation des cellules et ceci dès 1 uM.