Solvate und Hydrate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen sowie de- ren Verwendung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen. Diese Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen stellen sehr wirksame Faktor Xa-Inhibitoren dar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Racemate und Diastereo- mere dieser Verbindungen und Salze.

Thromboembolytische Erkrankungen beruhen auf einer erhöhten Blutgerinnungsneigung bei Personen mit Risikofaktoren, wie z. B. größeren Operationen, längerer Immobilisierung, Kno- chenbrüchen der unteren Extremitäten, Fettleibigkeit, Blut- fett-Stoffwechselstörungen, Infektionen mit gramnegativen Organismen, Krebs und höherem Alter.

Venöse Thrombosen können dazu führen, daß das von der be- troffenen Vene entsorgte Gewebe ein Ödem oder eine Entzün- dung entwickelt. Thrombose einer tieferliegenden Vene (so- genannte"Deep Vein Thrombosis") kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie z. B. Lungenembolie führen. Arterielle Thrombose kann zur ischämischen Nekrose des von der betrof- fenen Arterie versorgten Gewebes führen, wie z. B. zu myoka- dialem Infarkt im Falle einer betroffenen Herzkranzarterie.

Weitere thromboembolytische Erkrankungen sind z. B. Arte- riosklerose, Apoplexie (Schlaganfall), Angina pectoris, Claudicatio intermittens.

Unter normalen physiologischen Bedingungen schützt die na- türliche Blutgerinnung vor größerem Blutverlust aus einem

beschädigten Blutgefäß. Bei der Blutgerinnung erfolgt eine Umwandlung des flüssigen Blutes in den Blutkuchen, eine gallertartige Masse, die die Abdichtung verletzter Blut- gefäße durch Pfropfbildung bewirkt. Dabei erfolgt die Um- wandlung des im Plasma vorhandenen löslichen Fibrinogens in den faserig-gallertartigen Gerinnungsstoff, das Fibrin, in einem mehrstufigen Prozeß, der sogenannten Blutgerinnungs- kaskade.

Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Wegen der Ak- tivierung der Blutgerinnung. Der intrinsische Blutgerin- nungsweg wird eingeleitet, wenn Blut mit unphysiologischen Oberflächen in Berührung kommt. Der extrinsische Blutgerin- nungsweg wird durch die Verletzung von Blutgefäßen einge- leitet. Beide Blutgerinnungswege münden in einem gemeinsa- men Weg, in dem der Blutgerinnungsfaktor X, eine Serin-Pro- teinase, in seine aktive Form (Faktor Xa) überführt wird.

Faktor Xa bewirkt zusammen mit Faktor Va und Ca im sogenannten Prothrombinasekomplex, daß Prothrombin in Thrombin überführt wird, welches seinerseits durch Abspaltung von Peptiden aus Fibrinogen Fibrin-Monomere freisetzt, die in der Lage sind, zu Fibrinfasern zu koagulieren. Durch den Faktor XIII kommt es schließlich zur Quervernetzung und somit Stabilisierung der Fibrinfasern.

Antikoagulantien kommen sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen zum Ein- satz. Man unterscheidet bei den Antikoagulantien im engeren Sinne das sofort wirksame Heparin, welches direkt bestimmte Faktoren der Blutgerinnung hemmt, von den Vitamin K-Antago- nisten (z. B. Cumarin-Derivate). Letztere hemmen die von der Anwesenheit von Vitamin K abhängige Produktion bestimmter Gerinnungsfaktoren in der Leber und setzen mit ihrer Wir- kung erst langsam ein. Weitere gerinnungshemmende Mittel sind die Fibrinolytika, die eine direkte oder indirekte Ak- tivierung des fibrinolytischen Systems hervorrufen, und

Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z. B. Acetylsalicyl- säure. Ein seltener eingesetztes Verfahren ist die Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut durch das Enzym Ancrod. Das Ziel der Anwendung gerinnungshemmender Mittel ist, die Ent- stehung eines gefäßverschließenden Blutgerinnsels zu verhü- ten oder auch es nach seiner Bildung wieder aufzulösen.

Die oben genannten Antikoagulantien im engeren Sinne, d. h.

Heparin und Vitamin K-Antagonisten, weisen Nachteile auf.

Beim Heparin unterscheidet man unfraktioniertes Heparin (UFH) und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).

Nachteilig bei UFH ist die Tatsache, daß es in der Regel intravenös verabreicht werden muß, eine variierende blutge- rinnungshemmende Wirkung aufweist und somit häufige Über- wachungen des Patienten und Dosisanpassungen erforderlich macht. LMWH kann zwar in konstanter, unüberwachter Dosie- rung subkutan zum Einsatz kommen, weist aber aufgrund sei- ner geringen Kettenlänge eine gegenüber UFH stark verrin- gerte Wirkung auf.

Die Vitamin K-Antagonisten wie z. B. Warfarin zeigen-ver- mutlich genetisch bedingt-eine von Patient zu Patient un- terschiedliche Wirksamkeit. Neben dem oben erwähnten lang- samen Einsetzen der Wirkung ist dies mit dem Nachteil ver- bunden, daß die Patienten überwacht werden müssen und eine individuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Weitere bekannte Antikoagulantien gehören der Gruppe der Thrombin-Inhibitoren an. Aktuelle Übersichten der ein- schlägigen Forschungstätigkeiten auf diesem Gebiet finden sich z. B. bei Jules A. Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988,2 : 458-485, Joseph P. Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000,4 : 394-400 sowie Fahad Al-Obeidi und James A. Ostrem, DDT, Bd. 3, Nr. 5, Mai 1998 : 223-231.

Ein entscheidender Nachteil der Thrombin-Inhibitoren be- steht darin, daß zur Erzielung der gewünschten Wirkung eine derartig starke Unterdrückung der Thrombin-Aktivität in vivo erforderlich ist, daß sich die Blutungsneigung erhöhen kann, was die Dosierung erschwert.

Demgegenüber bewirken Faktor Xa-Inhibitoren eine Unter- drückung der Neubildung von Thrombin aus Prothrombin, wäh- rend sie eine vorhandene Thrombin-Aktivität, die für eine primäre Hämostase erforderlich ist, nicht beeinträchtigen.

Die Wirkungs-und Nebenwirkungsspektren dieser Faktor Xa- Inhibitoren sind zum Teil noch nicht vollständig unter- sucht.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Be- reitstellung neuer Verbindungen mit nützlichen Eigen- schaften, insbesondere blutgerinnungshemmender Wirkung.

Genauer gesagt bestand die Aufgabe in der Bereitstellung neuer Faktor Xa-Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit, verringerter Nebenwirkung und/oder erhöhter Selektivität.

Zudem sollten geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden. Diese Verbindungen bzw. Zusammenset- zungen sollten bevorzugt parenteral oder oral, insbesondere oral verabreichbar sein.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Des weiteren sollten diese neuen Verbindungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Er- krankungen geeignet sein.

Die vorliegende Erfindung beschreibt blutgerinnungshemmende Verbindungen, deren pharmakologisch akzeptable Salze bzw.

Solvate und Hydrate und Formulierungen, die eine hohe Akti- vität und Selektivität aufweisen und die insbesondere oral verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung be- trifft des weiteren Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Race- mate und Diastereomeren dieser Verbindungen und Salze. Die besagten Verbindungen und Salze können auch ihrerseits Pro- Drugs sein, die erst durch Metabolisierung aktiviert wer- den. Ebenfalls beschrieben werden pharmazeutische Zusammen- setzungen, die die besagten Verbindungen bzw. Salze etc. als Wirkstoff enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) : worin A ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel-NHC (=NR) NH2 oder-C (=NR4) NH2' ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Heteroalkyl-, eine Heteroaralkyl-, eine Heterocycloalkyl-, eine Heteroalkylcycloalkyl-, eine Hydroxy-oder eine Alkyloxygruppe ist, oder R4 zusammen mit einem der Reste R1 Teil eines 5-oder 6-gliedrigen Heteroaryl-oder Heterocycloalkylrings ist, oder A eine der folgenden Strukturen aufweist :

Ar1 eine Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-oder Heteroaralkylgruppe ist, Ar2 eine Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-oder Heteroaralkylgruppe ist, die Reste R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine C1, C2, C3 oder C4-Alkyloxy-, eine Amino-, eine Cl, C2, C3 oder C4-Alkylamino-, eine C1, C2, C3 oder C4-Dialkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom sind ; die Reste R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine C1, C2, C3 oder C4-Alkyloxy-, eine Amino- , eine C1, C2, C3 oder C4-Alkylamino-, eine C1, C2, C3 oder C4-Dialkylaminogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom sind ; R3 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-oder ein Heteroaralkylrest ist ; G eine Glycosylgruppe ist ; X eine Gruppe der Formel NR5, 0, CONR', NR5CO, CH2NR5, S, SO, SO2, SO2NH, NHSO2, PO2NH, NHPO2, CH2, CHMe oder CO ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Cl, C2, C3 oder C4-Alkyl-, eine Ci, C2, C3 oder C4-Heteroalkyl-, eine C7 C8, C9, C10, C11 oder C12-Aralkylgruppe oder eine C6, C7, C8, C9, C10, C11 oder C12-Heteroaralkylgruppe ist ; Y eine Gruppe der Formel CONR6, COCON6, NR6, 0, NR6CO, S, SO, SO2, S02NH, NHSO2, PO2NH, NHP02, CH2, CHMe oder CO ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine C1, C2, C3 oder C4-Alkyl-,

eine Ci, C2, C3 oder C4-Heteroalkyl-, oder eine C7, C8, C9, Cj_O, C1l oder C12-Aralkylgruppe ist ; n gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist und m gleich 0, 1, 2,3 oder 4 ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.

Die nachfolgenden Definitionen beziehen sich auf die gesamte Beschreibung und insbesondere auf die Ansprüche : Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoff- atome, besonders bevorzugt 1, 2,3, 4,5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2, 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.

Der Ausdruck Alkenyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einer Doppelbindung, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2,3, 4,5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Isoprenyl-oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen sie eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen auf.

Der Ausdruck Alkinyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einer Dreifachbindung, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2,3, 4,5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die

Acetylenyl-oder Propargyl-Gruppe. Bevorzugt weisen sie eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein, zwei, drei oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2, 2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium-und/oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln <BR> <BR> <BR> Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N (Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb)-C (=NRd)-N (R°)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb) -CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-O-CO-S_Ya_, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N (Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-0-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine CL, C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkyl-, eine C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkenyl-oder eine C2, C3, C4, C5 oder C6 -Alkinylgruppe ; Rb ein Wasserstoffatom, eine Ci, C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkyl-, eine C2 C3, C4, C5 oder C6-Alkenyl-oder

eine C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkinylgruppe ; R° ein Wasserstoffatom, eine C1, C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkyl-, eine C2 C3, C4, C5 oder C6-Alkenyl-oder eine C2, C3, C4, C5 oder C6 - Alkinylgruppe ; Rd ein Wasserstoffatom, eine C1, C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkyl-, eine C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkenyl-oder eine C2 C3, C4, C5 oder C6-Alkinylgruppe und Y'eine Bindung, eine C1, C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkylen-, eine C2, C3, C4, C5 oder C6-Alkenylen-oder eine C2 C3, C4, C5 oder C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein, zwei, drei oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome (insbesondere Fluor-oder Chloratome) ersetzt sein können.

Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert- Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso- Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di- iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N- Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat, Carbonyl und Alkylnitrilgruppen.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl, Cycloalkinyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2, besonders bevorzugt 1) aufweist, welche insgesamt 3 bis 14 Ring-Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatome enthalten. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf entsprechende Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NOs-Gruppen ersetzt sind, also z. B.

cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro [4, 5] decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3. 0] nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl-oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, (z. B. gesättigte oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen wie Cycloalkenylgruppen) in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2, (besonders bevorzugt 1) Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf entsprechende Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NOs-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl-oder 2- Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen enthalten.

Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine oder zwei (bevorzugt eine) Cycloalkylgruppen, die jeweils 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatome en-

thalten, und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Beispiele derartiger Verbindungen sind : Alkylcycloalkyl, Alkyldicycloalkyl, Dialkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Alkyldicycloalkenyl, Dialkylcycloalkenyl, Alkenylcycloalkyl, Alkenyldicycloalkyl, Dialkyldicycloalkyl, Alkenylcycloalkenyl, Alkenyldicycloalkenyl, Dialkyldicycloalkyl, Dialkenylcycloalkyl, Dialkenylcycloalkenyl, Alkinylcycloalkyl, Alkinyldicycloalkyl, Dialkenyldicycloalkyl, Alkinylcycloalkenyl, Alkinyldicycloalkenyl, Dialkenyldicycloalkenyl.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in denen ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind.

Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 (bevorzugt einen) Ringe mit jeweils 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit jeweils 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen, die durch die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Heteroalkylgruppen substituiert sein können, sind Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkyldicycloalkyl, Dihetero- alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkenyl, Heteroalkyldicycloalkenyl, Diheteroalkylcycloalkenyl,

Heteroalkenylcycloalkyl, Heteroalkenyldicycloalkyl, Diheteroalkyldicycloalkyl, Heteroalkenylcycloalkenyl, Heteroalkenyldicycloalkenyl, Diheteroalkyldicycloalkyl, Diheteroalkenylcycloalkyl, Diheteroalkenylcycloalkenyl, Heteroalkinylcycloalkyl, Heteroalkinyldicycloalkyl, Diheteroalkenyldicycloalkyl, Heteroalkinylcycloalkenyl, Heteroalkinyldicycloalkenyl, Diheteroalkenyldicycloalkenyl, Alkylheterocycloalkyl, Alkyldiheterocycloalkyl, Dialkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkyldiheterocycloalkenyl, Dialkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkenyldiheterocycloalkyl, Dialkyldiheterocycloalkyl, Alkenylheterocycloalkenyl, Alkenyldiheterocycloalkenyl, Dialkyldiheterocycloalkyl Dialkenylheterocycloalkyl, Dialkenylheterocycloalkenyl, Alkinylheterocycloalkyl, Alkinyldiheterocycloalkyl, Dialkenyldiheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkenyl, Alkinyldiheterocycloalkenyl, Dialkenyldiheterocycloalkenyl, Heteroalkylheterocycloalkyl, Heteroalkyldiheterocycloalkyl, Diheteroalkylheterocycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkenyl, Heteroalkyldiheterocycloalkenyl, Diheteroalkylheterocycloalkenyl, Heteroalkenylheterocycloalkyl, Heteroalkenyldiheterocycloalkyl, Diheteroalkyldiheterocycloalkyl, Heteroalkenylheterocycloalkenyl, Heteroalkenyldiheterocycloalkenyl, Diheteroalkyldiheterocycloalkyl, Diheteroalkenylheterocycloalkyl, Diheteroalkenylheterocycloalkenyl, Heteroalkinylheterocycloalkyl, Heteroalkinyldiheterocycloalkyl, Diheteroalkenyldiheterocycloalkyl,

Heteroalkinylheterocycloalkenyl, Heteroalkinyldiheterocycloalkenyl, Diheteroalkenyldiheterocycloalkenyl, Besonders bevorzugt sind : Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe, bevorzugt einen Ring aufweist, der 6 bis 14 Ring-Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ring-Kohlenstoffatome enthält.

Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf entsprechende Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasser- stoffatome unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NOs-Gruppen er- setzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe, bevorzugt einen Ring aufweist, die 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5,6, 7,8, 9 oder 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthalten, wobei ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2,3 oder 4) Ringatome Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt 0, S oder N) sind. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf entsprechende Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2,

oder NOs-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl- (z. B. 6-Indolyl-), Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2, 3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl-und Isochinolinyl-Gruppen.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entspre- chend den obigen Definitionen sowohl Aryl-als auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Aryl- cycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Arylcycloalkinyl, <BR> <BR> <BR> <BR> Alkylarylcycloalkyl-Alkylarylcycloalkenyl- Alkylarylcycloalkinyl-, Alkylarylalkyl-, Alkylarylalkenyl-, Alkylarylalkinyl-, Alkenylarylalkenyl-, Alkinylarylalkenyl- <BR> <BR> <BR> <BR> , Alkinylarylalkinyl-und Arylalkylcycloalkylgruppen.

Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Trityl, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, lH-Inden, Tetralin, Dihydro-naphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl- oder Naphthyl-) und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinylgruppen mit jeweils 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2,3 oder 4) Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl-bzw. Heteroaryl-als auch Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl-und/oder Heteroalkyl-und/oder Cycloalkyl-

oder Cycloalkenyl-, und/oder Heterocycloalkyl-oder Heterocycloalkenylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (mit jeweils 1 oder 2 Ringen) mit jeweils 5,6, 7,8, 9 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2,3, 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2,3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome und/oder Ring-Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome ersetzt sind.

Beispiele sind Aryl-heteroalkyl-, Aryl-heterocycloalkyl-, Aryl-heterocycloalkenyl-, Aryl-alkyl-heterocycloalkyl-, Aryl-alkenyl-heterocycloalkyl-, Aryl-alkinyl- heterocycloalkyl-, Aryl-alkyl-heterocycloalkenyl-, Aryl- heteroalkyl-heterocycloalkyl, Heteroaryl-alkyl-, Heteroaryl-alkenyl-, Heteroaryl-alkinyl-, Heteroaryl- heteroalkyl-, Heteroaryl-cycloalkyl-, Heteroaryl- cycloalkenyl-, Heteroaryl-heterocycloalkyl-, Heteroaryl- heterocycloalkenyl-, Heteroaryl-alkyl-cycloalkyl-, Heteroaryl-heteroalkyl-cycloalkyl-, Heteroaryl-alkyl- heterocycloalkenyl-, Heteroaryl-heteroalkyl-cycloalkenyl- und Heteroaryl-heteroalkyl-heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2-oder 3-Ethyl- indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3-oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3-oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH,

=S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind (wobei die =0, =S und =NH-Gruppen jeweils zwei Wasserstoffatome ersetzen).

Der Ausdruck"gegebenenfalls substituiert"bezieht sich auf Gruppen, in denen ein, zwei oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, SO2NH2, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, in denen ein, zwei oder mehrere Wasserstoffatome unabhängig voneinander druch unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-Cg Heterocycloalkyl-, C6-C1o Aryl-, Cl-C9 Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl-oder C2-C1, Heteroaralkyl-Gruppen ersetzt sind.

In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich der Ausdruck Glycosylgruppe bzw. Glycosylrest auf ein über eine 0-oder ß-0, S, N oder C-glycosidische Bindung (bevorzugt eine 0-glycosidische Bindung) gebundenes Saccharid (Mono-oder Oligosaccharid inkl. Aminozucker und N-Acetylaminozuckern), bei dem die OH-Gruppen gegebenenfalls durch Acetyl oder Benzoylgruppen geschützt sein können, insbesondere ein Monosaccharid (z. B. Glucose, Galactose, Fructose, Fucose, Ribose, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N- Acetylgalactosamin oder Mannose), vorzugsweise ß-D-Glucose.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Y eine Gruppe der Formel CONR6 und R3 keine Gruppe der Formel-CHR7-CO-NR8R9 ist, wobei R7, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- Alkinyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, oder eine Arylgruppe sind oder R8 und R9 zusammen Teil eines Heterocycloalkyl-oder Heteroarylringsystems sind.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Y eine Gruppe der Formel CO, und R3 keine Gruppe der Formel-NRl0-CHR7-Co-NR8R9 ist, wobei R7, R8, R9 und Rio unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl-cycloalkyl-, Aralkyl-, Cyclo-alkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe sind oder R8 und R9 und/oder R7 und R10 zusammen Teil eines Heterocycloalkyl-oder Heteroarylringsystems sind. Insbesondere sind Verbindungen ausgenommen, bei denen der Rest-Y-R3 die folgende Struktur aufweist : -C(=O) -NR-CR'R''-C(=O)-N(R''')RIV wobei die Reste R, R', R, R''' und RIV beliebig definiert sind, bzw. beliebige chemische Reste darstellen.

Wiederum bevorzugt ist Arl kein Phenylring, an den A und X in para-Stellung zueinander gebunden sind, wenn A eine Gruppe der Formel-C (=NR4) NH2, (insbesondere-C (=NH) NH2 ist.

Weiter bevorzugt ist A eine Gruppe der Formel-C (=NR4) NH2.

Des weiteren bevorzugt ist A ein Wasserstoffatom.

Wiederum bevorzugt ist R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-oder eine C1, C2, C3 oder C4-Alkyloxygruppe ; besonders bevorzugt ist R4 ein Wasserstoffatom.

Weiter bevorzugt ist Arl eine Phenyl-oder eine Heteroarylgruppe mit 5,6, 7,8, 9 oder 10 Ringatomen und 1, 2,3 oder 4 Heteroatomen, die aus 0, S und N ausgewählt sind ; besonders bevorzugt ist Ar eine Phenylgruppe ; insbesondere eine Phenylgruppe, an die die Gruppen A und X in meta-Position zueinander gebunden sind.

Des weiteren bevorzugt ist Ar eine Phenyl-oder eine Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S und N ; besonders bevorzugt ist Ar eine Phenylgruppe.

Wiederum bevorzugt ist X eine Gruppe der Formel NH, NMe, oder NAc ; besonders bevorzugt ist X eine NH-Gruppe.

Des weiteren bevorzugt ist n gleich 0, 1 oder 2 ; besonders bevorzugt 0 oder 1.

Weiter bevorzugt ist Ri eine Hydroxygruppe, die für Arl gleich Phenyl insbesondere in para-Stellung zu A gebunden ist.

Wiederum bevorzugt ist m gleich 0 oder 1, wobei die Reste R2 und G bevorzugt in ortho-Position zueinander stehen ; besonders bevorzugt ist m gleich 0.

Weiter bevorzugt ist Y eine Gruppe der Formel CONH.

Des weiteren bevorzugt ist R3 eine Gruppe der Formel - U-V-W, wobei U eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe mit 6-10 der 12 Ring-Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe mit 5, 6,7, 8,9 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1, 2,3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatomen, die aus O, S und N ausgewählt sind ist ; V eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel NRll (wobei R11 ein Wasserstoffatom, eine Cl, C2, C3 oder C4-Alkyl-, eine C1, C2, C3 oder C4-Heteroalkyl-, eine C7, C8, C9, Clo, Cll oder C12- Aralkylgruppe oder eine C6 C7, C8, C9, Clo, Cll oder C12- Heteroaralkylgruppe ist), CO, SO, SO2 oder SO2NH ist und W ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-,

Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-oder ein Heteroaralkylrest ist.

Besonders bevorzugt ist U eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe ; insbesondere eine para-Phenylengruppe.

Des weiteren besonders bevorzugt ist V eine Bindung oder eine Carbonylgruppe.

Wiederum besonders bevorzugt ist W eine C1, C2, C3 oder C4- Alkylgruppe, eine C1, C2, C3 oder C4-Heteroalkylgruppe mit einem oder zwei O, N oder S-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C3, C4, C5, C6 oder C7 Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylgruppe mit 3-7 (bevorzugt 5 oder 6) Ring-Kohlenstoffatomen und 1, 2 oder 3 Ring-Heteroatomen (unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N) oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ring-Kohlenstoffatomen und 1, 2,3 oder 4 Ring-Heteroatomen, die aus 0, S und N ausgewählt sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I wobei Y eine Gruppe der Formel CONR6 ist und R3 keine Gruppe der Formel-CHR7-Co-NR8R9 ist wobei R7, R8 und R9 so definiert sind, wie R5, R6 und R7 in der PCT-Anmeldung PCT/EP 02/01934 (WO 02/068390) der Firma Morphochem AG vom 22. Februar 2002 oder wobei R7, R8 und R9 so definiert sind, wie R5, R6 und R7 in der PCT-Anmeldung PCT/EP 01/09753 (WO 02/16312) der Firma Morphochem AG vom 23. August 2001.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) : wobei E ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom ist und die Reste R1, R2, G, V und W wie oben definiert sind, o gleich 0 oder 1 ist, p gleich 0 oder 1 ist und q gleich 0, 1 oder 2 ist. Besonders bevorzugt ist Ri eine Hydroxygruppe, R2 eine Methoxy-oder eine Ethoxygruppe, G eine ß-D-Glucosyloxygruppe, V eine Bindung oder eine Carbonylgruppe (C=0).

Besonders bevorzugt ist W eine cyclische Gruppe der Formel -N (CH2CH2) 2Q, wobei Q ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR12 ist, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein Cl, C2, C3 oder C4-Alkyl-oder ein C1, C2, C3 oder C4- Heteroalkylrest (z. B. eine Gruppe der Formel-C (=N) NH2) oder-C (=N) CH3) ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) (mit U = Phenyl) oder (II), wobei V eine Bindung und W ein in ortho- Stellung zu V durch eine Gruppe der Formel S02NH2 oder Alkyl substituierte Phenylengruppe ist.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A und Arl zusammen eine Indolgruppe sind, an die die Gruppe X bevorzugt in 6-Position gebunden ist.

Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei n gleich 0, A und Ar1 zusammen eine 6-Indolylgruppe, X

gleich CONH, m gleich 0, Ar ein Phenylrest, Y gleich CO und R3 eine Heterocycloalkyl oder eine Heteroalkylcycloalkylgruppe (insbesondere eine Gruppe der Formel-N (CH2CH2) 2CH-CH (CH2CH2) 2NMe) ist ; besonders bevorzugt ist hier die Stereochemie an der Phenylglycineinheit (R).

Verbindungen der Formel (I) oder (II) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten.

Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) oder (II) umfasst.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbin- dungen der Formel (I) oder (II) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milch- säure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) oder (II) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydra- tisierung kann z. B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasser- freien Verbindungen der Formel (I) oder (II) auftreten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegen- den Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (II) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.

Die Pro-Drugs (z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder (II) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Hydroxy, Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl-oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. einer Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-oder Acetyloxy-Gruppe.

Die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln (I) und (II) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) und (II) können z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (III) (gegebenenfalls als Hydrochlorid oder ähnliches Salz), (IV) und (V) über eine Multikomponentenreaktion hergestellt werden (A. Dömling, I.

Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344), wobei die Reste wie oben definiert sind. Dabei wird bevorzugt eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (bevorzugt einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser) gelöst und gegebenenfalls gerührt (bevorzugt 30 min bei Raum- temperatur). Anschliessend wird eine Verbindung der Formel (V) zugegeben und gegebenenfalls weiter gerührt (bevorzugt 15 h bei Raumtemperatur). Das gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel wird anschliessend bevorzugt im Vakuum entfernt. Die dabei hergestellten Verbindungen können z. B. mittels HPLC gereinigt sowie in die einzelnen Stereoisomere getrennt werden. Gegebenenfalls kann es bevorzugt sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis Säure (z. B.

Indiumtrichlorid, Bortrifluoridetherat, Trimethylaluminium, Lithiumchlorid, Aluminiumtrichlorid, Scandiumtriflat, Zinkchlorid, Ytterbiumtriflat, Magnesiumtriflat, Magnesiumbromid, Zirkoniumchlorid, Titan (IV) chlorid oder Zinntetrachlorid) oder einer Brnstedt-Säure durchzuführen.

Bei den auf diese Weise erhaltenen Verbindungen wurde gefunden, daß sowohl die Verbindungen der Formel (I) und (II) mit (R)-Konfiguration an der Phenylglycineinheit als auch die entsprechenden (S) -konfigurierten Verbindungen sehr wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind, wobei die (S)- konfigurierten Verbindungen bei gleicher Substitution etwas bessere inhibitorische Eigenschaften besitzen. Bevorzugt werden erfindungsgemäß also Verbindungen der Formel (I) und (II) mit (S) -Konfiguration, wobei auch Verbindungen mit (R) -Konfiguration, sowie Gemische in jedem Mischungsverhältnis, sehr gute inhibitorische Eigenschaften besitzen und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung sind.

Alternativ können Verbindungen der Formeln (I) oder (II) z.

B. analog zu den in W00230880, W002057236, W00112600, W00071493, W00071508, W00071507, W00035858, W002068390, W00216312 und W00190051 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

3-Aminobenzamidin ist kommerziell erhältlich ; 3-Amino-4- hydroxybenzamidin kann aus kommerziell erhältlichem 4- Hydroxy-3-nitrobenzonitril über eine Pinner Reaktion (A.

Pinner, F. Klein, Ber. 10,1889 (1877) ; 11,4, 1475 (1878) ; 16,352, 1643 (1883) ) zu 4-Hydroxy-3-nitro-benzamidin und anschliessender Reduktion mit H2-Pd/C hergestellt werden.

Analog können auch weitere Benzamidine (wie z. B. 3-Amino-4- chloro-benzamidin) hergestellt werden.

Glycosylierte Arylverbindungen (z. B. Glycosylierte Benzaldehyde) können z. B. nach den in Kleine et al.

Carbohydrate Research 1985,142, 333-337 und Brewster et

al. Tetrahedron Letters 1979,5051-5054 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Helicin (Salicylaldehyd-ß-D-glucosid) ist kommerziell erhältlich.

Eine Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Hemmung von Faktor Xa-Akti- vität, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembo- lytischen Erkrankungen, arterieller Restenose, Blutvergiftung, Krebs, akuten Entzündungen oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden, und insbesondere von venösen Thrombosen, Ödemen oder Entzündungen, von"Deep Vein Thrombosis", Lungen- embolien, thromboembolytischen Komplikationen nach größeren Operationen, bei der Gefäßchirurgie, längerer Immobilisie- rung, Knochenbrüchen der unteren Extremitäten etc., von arteriellen Thrombosen, insbesondere der Herzkranzgefäße bei myokardialem Infarkt sowie Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens verwendet werden, um nur einige Indikationen zu nennen.

Allgemein sollen, wie eingangs erwähnt wurde, die erfin- dungsgemäßen Wirkstoffe eine möglichst hohe Inhibierungs- wirkung gegenüber Faktor Xa bei möglichst hoher Selektivi- tät aufweisen. Die Selektivität wurde im vorliegenden Fall durch Vergleich der Inhibierungswirkung gegenüber Faktor Xa sowie Tryptase, Trypsin, Plasmin, Thrombin und weiteren Serin-Proteinasen bestimmt. Des weiteren sind die vorliegenden/erfindungsgemässen Verbindungen als Inhibitoren weiterer Enzyme der Blutgerinnungskaskade (extrinsisch und intrinsisch) wie z. B. Faktor II, Faktor VII, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor IXa und Faktor X von Interesse.

Wie oben erwähnt, liegt die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von throm- boembolytischen Erkrankungen ist Gegenstand der vorliegen- den Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formeln (I) oder (II) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel ver- abreicht. Die Verabreichung kann z. B. auf einem der folgenden Wege erfolgen : oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung ; rektal als Suppositorien ; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal.

Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthe- tische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittel- trägerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-

Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabi- lisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszu- satzstoffe und Antioxidantien enthalten.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen eingesetzt werden wie z. B. Warfarin etc.

Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 ßg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,1 bis 4 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.

Die tägliche Dosis kann beispielsweise in 1, 2,3 oder 4 Einzeldosen verabreicht werden. Auch ist es möglich, die Dosis z. B. für eine Woche als Einzeldosis zu verabreichen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutli- chen. Die Stereochemie von 3,4, 5-Trihydroxy-6-hydroxy- methyl-tetrahydropyran-2-yloxy entspricht der von ß-D-Glucose bzw. bei den Beispielen 58,59 und 60 der von ß-D-Galactose.

Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift :

1 mmol Amin (II) und 1 mmol Aldehyd (III) werden in 20 ml Acetonitril/Wasser (Mischungsverhältnis von 1 : 0 bis 1 : 1) 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 mmol Isonitril (IV) zugegeben und weitere 15h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt.

BEISPIEL 1 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (2- trifluoromethyl-benzyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H31F3N407 (604. 5882) ESI-TOF-MS : 605 [M+H] BEISPIEL 2 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (2, 3-dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-yl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H32N4Og (580.5998) ESI-TOF-MS : 581 [M+H] BEISPIEL 3 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- [3- (2-oxo- pyrrolidin-1-yl)-propyl]-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C28H37N508 (571.6358) ESI-TOF-MS : 572 [M+H] BEISPIEL 4 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-phenoxy- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C33H34N408 (614. 6609) ESI-TOF-MS : 615 [M+H]

BEISPIEL 5 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 3- diphenyl-propyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C36H40N407 (640.7428) ESI-TOF-MS : 641 [M+H] BEISPIEL 6 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3-phenoxy- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C33H34N408 (614.6609) ESI-TOF-MS : 615 [M+H] BEISPIEL 7 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-methoxy- biphenyl-3-yl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- <BR> <BR> <BR> <BR> tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C34H36N408 (628. 6880) ESI-TOF-MS : 629 [M+H] BEISPIEL 8 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-morpholin- 4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C31H37N508 (607. 6692) ESI-TOF-MS : 608 [M+H] BEISPIEL 9 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-benzoyl- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C34H34N408 (626. 6721) ESI-TOF-MS : 627 [M+H]

BEISPIEL 10 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3-benzoyl- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- <BR> <BR> <BR> <BR> pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C34H34N408 (626. 6721) ESI-TOF-MS : 627 [M+H] BEISPIEL 11 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-tert- butyl-benzyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C32H40N407 (592. 6982) ESI-TOF-MS : 593 [M+H] BEISPIEL 12 : 2- (2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C3iH37Ns09 (623.6686) ESI-TOF-MS : 624 [M+H] BEISPIEL 13 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3-methoxy- benzyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H34N408 (566.6163) ESI-TOF-MS : 567 [M+H] BEISPIEL 14 : N- (4-Acetyl-phenyl)-2- (3-carbamimidoyl- phenylamino)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C2gH32N40g (564.6004) ESI-TOF-MS : 565 [M+H]

BEISPIEL 15 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3- trifluoromethyl-benzyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C2gH3lF3N407 (604.5882) ESI-TOF-MS : 605 [M+H] BEISPIEL 16 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (2-cyclohex- 1-enyl-ethyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H38N407 (554.6488) ESI-TOF-MS : 555 [M+H] BEISPIEL 17 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- [2- (3, 4- dimethoxy-phenyl)-ethyl]-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C31H38N409 (610. 6699) ESI-TOF-MS : 611 [M+H] BEISPIEL 18 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3- morpholin-4-yl-propyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C28H3gN508 (573.6517) ESI-TOF-MS : 574 [M+H] BEISPIEL 19 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4- trifluoromethyl-benzyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H3ZF3N407 (604.5882) ESI-TOF-MS : 605 [M+H]

BEISPIEL 20 : N- [1- (4-Bromo-phenyl)-ethyl]-2- (3- carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H33BrN407 (629. 5130) ESI-TOF-MS : 630 [M+H] BEISPIEL 21 : N-Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-2- (3- carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H32N4Og (580.5998) ESI-TOF-MS : 581 [M+H] BEISPIEL 22 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3-phenyl- propyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C30H36N407 (564. 6440) ESI-TOF-MS : 565 [M+H] BEISPIEL 23 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 5- dimethyl-benzyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C30H36N407 (564.6440) ESI-TOF-MS : 565 [M+H] BEISPIEL 24 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3-cyano- phenyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C28H29N507 (547.5726) ESI-TOF-MS : 548 [M+H]

BEISPIEL 25 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 4- dichloro-benzyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C28H3oCZ2N407 (605.4799) ESI-TOF-MS : 606 [M+H] BEISPIEL 26 : N- (3-Acetyl-phenyl)-2- (3-carbamimidoyl- phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H32N408 (564.6004) ESI-TOF-MS : 565 [M+H] BEISPIEL 27 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3, 4,5- trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- phenyl]-N- (1, 2, 2-trimethyl-propyl)-acetamid C27H38N407 (530.6265) ESI-TOF-MS : 531 [M+H] BEISPIEL 28 : N-Allyl-2- (3-carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetamid C24H3oN407 (486.5293) ESI-TOF-MS : 487 [M+H] BEISPIEL 29 : N- (3-Butoxy-propyl)-2- (3-carbamimidoyl- phenylamino)-2-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C28H40N408 (560.6530) ESI-TOF-MS : 561 [M+H]

BEISPIEL 30 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 7- dimethyl-octa-2, 6-dienyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C31H42N407 (582.7030) ESI-TOF-MS : 583 [M+H] BEISPIEL 31 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-furan-2- ylmethyl-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C26H30N408 (526.5510) ESI-TOF-MS : 527 [M+H] BEISPIEL 32 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3- isopropoxy-propyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H38N408 (546. 6259) ESI-TOF-MS : 547 [M+H] BEISPIEL 33 : 3- {2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetylamino}-propionsäure ethylester C26H34N409 (546.5823) ESI-TOF-MS : 547 [M+H] BEISPIEL 34 : N-tert-Butyl-2- (3-carbamimidoyl-phenylamino)- 2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetamid C25H34N407 (502.5723) ESI-TOF-MS : 503 [M+H]

BEISPIEL 35 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-pyridin-4- ylmethyl-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H3iN507 (537.5774) ESI-TOF-MS : 538 [M+H] BEISPIEL 36 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-methyl-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetamid C22H28N407 (460.4911) ESI-TOF-MS : 461 [M+H] BEISPIEL 37 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (1, 3- dimethyl-butyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H38N407 (530.6265) ESI-TOF-MS : 531 [M+H] BEISPIEL 38 : N- (4-Benzoyl-phenyl)-2- (3-carbamimidoyl- phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C34H34N408 (626. 6721) ESI-TOF-MS : 627 [M+H] BEISPIEL 39 : 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenylamino)-N- (4-morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxy- methyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C3iH37N509 (623.6686) ESI-TOF-MS : 624 [M+H]

BEISPIEL 40 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (2, 6- dimethyl-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- <BR> <BR> <BR> <BR> tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C29H34N407 (550. 6169) ESI-TOF-MS : 551 [M+H] BEISPIEL 41 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-nitro- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H29N509 (567.5603) ESI-TOF-MS : 568 [M+H3 BEISPIEL 42 : N- (4-Amino-phenyl)-2- (3-carbamimidoyl- phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H31N507 (537.5774) ESI-TOF-MS : 538 [M+H] BEISPIEL 43 : 2- {2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetylamino}-benzoesäure methyl ester C29H32N4Og (580. 5998) ESI-TOF-MS : 581 [M+H] BEISPIEL 44 : 2- (5-Carbamimidoyl-2-chloro-phenylamino)-N- (4- morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxy- <BR> <BR> <BR> methyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C3iH36ClN508 (642. 1143) ESI-TOF-MS : 643 [M+H]

BEISPIEL 45 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- [4- (morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C32H37N5Og (635.6798) ESI-TOF-MS : 636 [M+H] BEISPIEL 46 : 2- (5-Carbamimidoyl-2-methylamino-phenylamino)- N- (4-morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C32H40N6 (636. 7110) ESI-TOF-MS : 637 [M+H] BEISPIEL 47 : N- (2-Bromo-phenyl)-2- (3-carbamimidoyl-phenyl- amino)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H29BrN407 (601.4588) ESI-TOF-MS : 602 [M+H] BEISPIEL 48 : 2- {2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetylamino}-benzoesäure C28H30N4Og (566.5727) ESI-TOF-MS : 567 [M+H] BEISPIEL 49 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-quinolin-6- yl-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran- 2-yloxy)-phenyl]-acetamid C30H31N507 (573.6109) ESI-TOF-MS : 574 [M+H]

BEISPIEL 50 : 2- {2- {3- [N- (3-Fluoro-benzyl)-carbamimidoyl]- phenylamino}-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetylamino}-benzoesäure methyl ester C36H37FN409 (688.7161) ESI-TOF-MS : 689 [M+H] BEISPIEL 51 : N- (2-Benzoyl-4-chloro-phenyl)-2- (3- carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C34H33ClN408 (661.1171) ESI-TOF-MS : 662 [M+H] BEISPIEL 52 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- [3-chloro-4- (morpholin.-4-carbonyl)-phenyl]-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C32H36ClN5Og (670. 1248) ESI-TOF-MS : 671 [M+H] BEISPIEL 53 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- [2-methyl-4- (morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C33H39N5Og (649. 7069) ESI-TOF-MS : 650 [M+H] BEISPIEL 54 : 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenylamino)-N- [4- (morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C32H37N5O10 (651.6792) ESI-TOF-MS : 652 [M+H]

BEISPIEL 55 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 4- difluoro-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C27H28F2N407 (558.5436) ESI-TOF-MS : 559 [M+H] BEISPIEL 56 : 4- {2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-acetylamino}-benzoesäure methyl ester C29H32N409 (580. 5998) ESI-TOF-MS : 581 [M+H] BEISPIEL 57 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (3, 4- dimethoxy-phenyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C29H34N409 (582. 6157) ESI-TOF-MS : 583 [M+H] BEISPIEL 58 : Essigsäure 3,4, 5-triacetoxy-6- {2- [ (5- <BR> <BR> <BR> <BR> carbamimidoyl-2-hydroxy-phenylamino)- (4-morpholin-4-yl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenylcarbamoyl)-methyl]-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2- ylmethyl ester C39H45N5013 (791. 8192) ESI-TOF-MS : 792 [M+H] BEISPIEL 59 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4- morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxy- methyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C3iH37Ns08 (607.6692) ESI-TOF-MS : 608 [M+H]

BEISPIEL 60 : 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenylamino)-N- (4-morpholin-4-yl-phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C3iH3 ? N509 (623.6686) ESI-TOF-MS : 624 [M+H] BEISPIEL 61 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N- (4-methoxy- phenyl)-2- [2- (3, 4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-phenyl]-acetamid C2gH32N408 (552. 5892) ESI-TOF-MS : 553 [M+H] BEISPIEL 62 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [3-ethoxy-2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-N- [4- (morpholine-4-carbonyl)-phenyl]- acetamid C34H4lN5Olo (679. 7334) ESI-TOF-MS : 680 [M+H] BEISPIEL 63 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2- [3-ethoxy-2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-phenyl]-N- (4-morpholin-4-yl-phenyl) -acetamid C33H41N509 (651. 7228) ESI-TOF-MS : 652 [M+H] Um die Inhibierungswirkung gegenüber der Faktor Xa- Aktivität zu zeigen, wurden chromogene Peptid-Substrate verwendet. Die Hemmung der amidolytischen Aktivität von Faktor Xa durch die oben beschriebenen Verbindungen wurde wie folgt gezeigt. Die Messungen wurden bei Raumtemperatur

in Mikrotiterplatten durchgeführt. Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und 5 1 dieser Lösung (ImM, 100gM, 10juM, 11iM) wurden zu 351 einer 2.15 nM Lösung von humanem rekombinantem Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA) in einem Puffer (pH : 8,0 und unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0,1 % PEG 6000 und 0,05 % Tween 80) gegeben. Schließlich wurden 10y1 einer 25M Lösung MeSOz-D-CHA-Gly-Arg-AMC Acetat ("Spectrozym fXa", American Diagnostica, Pfungstadt, Germany) in Puffer zugesetzt und die Hydrolyse des Substrats mit einem Spektralphotometer Spectra Fluor Plus (Tecan, Crailsheim, Deutschland) bei folgenden Wellenlängen : Excitation : 360 Emission 465 nm über einen Zeitraum von 20 min verfolgt. Die Berechnung der IC5o-Werte erfolgte mit Hilfe des Programms"GraFit 4"der Firma Erithacus Software Ltd. (Staines, Middlesex, UK).

Unter der Annahme, dass die Kinetik eine kompetitive Inhibition aufweist, konnte der Ki-Wert nach der Cheng- Prusoff-Gleichung : Ki = IC50/(l+ [S]/Km]) bestimmt werden (Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology 1973,22 : 3099-3108). Das selbe Verfahren aber unter Verwendung von Tosyl-glycyl-prolyl-lysin-4-nitranilidacetat als Substrat in Hepes-Puffer (pH 7.8), wurde zur Bestimmung der Hemmung der proteolytischen Aktivität von rekombinanter humaner Tryptase (Promega, Madison, WI, USA) durch die besagten Verbindungen verwendet.

Die IC50 Werte der oben genannten Beispiele liegen im Bereich von 0.1 nM bis l, uM.