Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf neue Komplexbildner.

Stand der Technik

Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbin- dungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)- Komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentria inpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt.

Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135 [1987] 145 - 150, und C. Hershko, Brit. Med. J. 295 [1988] 1081, ist bekannt, daß bestimmte Hy- droxypyridone geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können.

Von M. Streater et al . , J. Med. Chem. 33 [1990] 1749 - 1755, werden die sechszähnigen Komplexbildner N,N,N-Tris-[2-(3-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro- pyridin-l-yl)acetamido]alkylamine und deren Komplexe mit Eisen(III) be¬ schrieben. Die Komplexbildner sollen sich zur Entfernung von Eisen aus eisenüberladenen Patienten eignen.

Aus der EP-A-0290047 sind Mangan(II)-Komplexe mit N,N\'-Bis-(pyridoxal-5- phosphat)-α,ω-(alkylen)diamin-N,N\'-essigsäuren bekannt, die sich als MR- Kontrastmittel eignen sollen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Komplexbildner zur Verfü¬ gung zu stellen, deren Komplexe mit paramagnetischen Metallionen sich durch eine hohe Komplexstabilität, eine gute Wasserlöslichkeit bei physiologi¬ schen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organ- spezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schneller Aus-

Scheidung auszeichnen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der allgemeinen Formel I,

Rl—(CH ₂ ) _n —N N—(CH ₂ ) _n —R2 (I) , (H C)q (CH )q

- \ ι -

R3 R4 worin

Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für H, COOH, C(0)NHR5, wobei R5 H und Cl-C4-Alkyl bedeutet,

PO,H ₂ , SO,H und einen Rest der allgemeinen Formeln Ila oder Ilb

wobei

R6 und R7 in der allgemeinen Formel Ila gleich oder verschieden sind, und H, Methyl und Benzyl bedeuten, R7 in der allgemeinen Formel Ilb Methyl und Benzyl bedeutet, und R8 H oder Cl-C4-Alkyl bedeutet, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formeln Ila oder Ilb bedeutet, X für eine Einfachbindung und NR9, wobei

R9 H, Cl-C4-Alkyl und (CH ₂ ) _n Rl bedeutet, n,q für 1 oder 2, wobei n und q gleich oder verschieden sind, und p für 1 oder 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat, stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehen¬ den allgemeinen Formel I, wobei

Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH, C(0)NHR5, wobei

R5 H, Methyl und Ethyl bedeutet, und einen Rest der allgemeinen Formel Ila, wobei

R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeu¬ ten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet, X für eine Einfachbindung und NR9, wobei

R9 (CH ₂ ) _n Rl bedeutet, n,q für 1 und p für 1 und 2, aber nicht für 1, wenn X die Bedeutung NR9 hat, stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.

Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin

Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila, wobei

R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeu¬ ten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet, X für eine Einfachbindung, n,q und für 1 stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.

Ein gleichermaßen bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Komplexbildner der vorstehenden allgemeinen Formel 1,

worin

Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für COOH und einen Rest der allgemeinen Formel Ila, wobei

R6 und R7 gleich oder verschieden sind, und H und Methyl bedeuten, stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R2, R3 und R4 einen Rest der allgemeinen Formel Ila bedeutet, X für NR9, wobei R9 (CH ₂ ) _n Rl bedeutet, n und q für 1 und p für 2 stehen, und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen und Säuren.

Besonders bevorzugte Komplexbildner sind N,N\'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypy- ridin-2-yl)methyl]ethylendiamin-N,N\'-diessigsaure, N,N\' \'-Bis-[(3-hydroxy-4- methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N\',N\' \'-triessigsaure, N\'-[(3- Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]diethylentriamin-N,N,N\ ' \' ,N\' \'-tetra- essigsäure N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin - N,N\',N"-triessigsaure, N\'-[3,4-Dimethoxy-2-pyridinyl )methyl]diethylen- triamin-N,N,N" ,N"-tetraessigsäure und deren Salze mit organischen und an¬ organischen Basen und Säuren. Bevorzugt sind die Natriumsalze bzw. Hydro- chloride und Hydrobro ide.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Kom¬ plexbildner der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der die 3-Hydroxy-4- methoxypyridin-2-yl-Reste durch 3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl-Reste, de¬ ren Hydroxygruppen durch für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppen, vorzugs¬ weise Benzyl und Methyl, geschützt sind, unter die Schutzgruppen selektiv abspaltenden Bedingungen umsetzt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner kann ausgehend von den entsprechenden 3,4-Bis-hydroxypyridin-2-aldehyden erfolgen, bei denen die Hydroxygruppen, die im Endprodukt der Formel I erhalten bleiben sollen, durch geeignete Schutzgruppen, z.B. Methyl oder insbesondere Benzyl, ge¬ schützt sind. Durch Umsetzung nach den für die Kondensierung von Aldehyd-

gruppen mit Aminen üblichen Bedingungen mit den entsprechenden Alkylendi- a inen bzw. Dialkylentriaminen und anschließende Reduktion werden OH-ge- schützte 3,4-Bishydroxy-2-pyridyl-amine erhalten. Diese werden mit ent¬ sprechenden ω-Halogen-, vorzugsweise ω-Brom-, -(CH„) -Rl-Verbindungen um¬ gesetzt. Zur Herstellung von Komplexbildnern, bei denen Rl die Bedeutung COOH hat, können hierbei auch ω-Halogen^CHp) -Rl-Verbindungen zum Einsatz kommen, bei denen Rl ein Derivat der Carboxylgruppe, wie z.B. eine Nitril- oder Estergruppe, darstellt, das durch Hydrolyse in die freie Carboxyl¬ gruppe überführt werden kann. Nach gegebenenfalls erforderlicher Abspaltung der Schutzgruppen, z.B. durch Hydrierung, erhält man die erfindungsgemäßen Komplexbildner, die gewünschtenfalls mit organischen und anorganischen Säuren und Basen umgesetzt werden können.

Ein weiterer Gegenstand sind Komplexe paramagnetischer Metallionen mit den erfindungsgemäßen Komplexbildnern und deren Salze, wobei Komplexe und deren Salze mit Gadolinium(III) und Mangan(II) bevorzugt sind.

Als paramagnetische Metallionen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden- Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage.

Als Salze der erfindungsgemäßen Komplexe sind die Natrium- und N-Methylglu- caminsalze bevorzugt.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend erfindungsgemäße Komplexe und deren Salze sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe und deren Salze für die Herstellung von Kon¬ trastmitteln für die MR-Diagnostik.

Bevorzugte Komplexe sind die Gadol inium(III)- und Mangan(II)-Komplexe von N,N\' \'-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl )methyl]diethylentriamin-N,N\' ,N"-tri- essigsäure, N,N\' \'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-yl )methyl]diethylen- triamin-N,N\',N\' \'-triessigsaure und N,N\'-Bis-[(3-hydroxy-4-methoxypyridin-2- yl )methyl]ethylendiamin-N,N\'-diessigsaure.

Besonders bevorzugte Gegenstände sind der Gadol inium(III)-Komplex und der Mangan(II)-Komplex von N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]di- ethylentriamin-N,N\',N"-triessigsaure.

Bei zur Salzbildung fähigen Komplexen sind die Natrium- und Methylgluca- minsalze bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, m, n, p und q die oben angegebene Bedeutungen haben, mit paramagnetischen Metallionen umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Komplexe mit Hilfe starker Basen in die Salze überführt.

Die erfindungsgemäßen Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik und zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch zahlreiche Vorteile aus. Sie verursachen in den für die MR-Diagnostik rele¬ vanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz. Sie werden unverändert und rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht hydrolyse¬ empfindlich. Außerdem ergeben die erfindungsgemäßen Komplexbildner stabile¬ re Komplexe als diejenigen nach dem Stand der Technik, die anstelle eines Restes der allgemeinen Formel II Carboxylgruppen oder -C0NHR5 aufweisen. Außerdem lassen sich durch Wahl der Anzahl und der Art des Restes der all¬ gemeinen Formel II in Abhängigkeit von der Ladung des Zentralatoms neutrale Komplexe von besonders hoher Komplexstabilität herstellen. Ihre Herstellung ist einfach und wenig kostenaufwendig und es können Lösungen mit physiolo¬ gischem pH-Wert und niederer Os olalität hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe paramagnetischer Metallionen mit Komplexbildnern der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.

Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Salze der paramagnetischen Metalle in Wasser und/oder einem Alko¬ hol, wie Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Komplexbildners gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50°C bis 120°C solange

rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Anstelle der Salze der paramagne¬ tischen Metalle können auch Komplexe der paramagnetischen Metall ionen ein¬ gesetzt werden, z.B. die entsprechenden Acetylacetonato-Komplexe, deren Li¬ ganden durch die erfindungsgemäßen Komplexbildner austauschbar sind. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristal¬ lisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lö¬ sungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert oder durch Zugabe eines anderen organischen Lösungsmittels ausge¬ fällt werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organi¬ schen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten oder das Komplexsalz aus wä߬ riger Lösung mit einem organischen Lösungsmittel ausgefällt. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten.

Die Herstellung der Komplexe kann in an sich bekannter Weise auch dadurch erfolgen, daß man eine wäßrige Lösung des Salzes des paramagnetischen Me¬ talls zu einer Lösung der entsprechenden Menge des Komplexbildners plus der entsprechenden Menge Base, z.B. Natriumhydroxid, oder zu einem Salz (z.B. Natriumsalz) des Komplexbildners zutropft und die wäßrige Lösung des Salzes des Komplexes bzw. dessen Natriumsalzes steril filtiert.

Nach Sterilfiltration können die Komplexe in Form ihrer Salze lyophilisiert oder durch Zugabe eines unpolaren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels (z.B. Aceton, Isopropanol) ausgefällt werden. Man erhält auf diese Weise die gewünschten Komplexsalze in fester Form frei von anorganischen Salzen.

Die Abtrennung von anorganischen Salzen kann auch durch Fällung der Komple¬ xe durch Mineralsäure (z.B. wäßrige Salzsäure) bei pH 2,5 - 4 und Filtra¬ tion oder in an sich bekannter Vorgehensweise über Ionenaustauscher oder durch Chromatographie, z.B. an Kieselgel, geschehen.

Zur Überführung in die gewünschte, bei physiologischen pH-Werten lösliche Form (z.B. Natriumsalz oder Megluminsalz) wird die vom Ionenaustauscher eluierte wäßrige Lösung oder eine Suspension der gefällten Ko plexverbin-

düng in Wasser mit der entsprechenden Menge an starker Base (z.B. Natron¬ lauge oder N-Methylglucamin) versetzt. Man erhält auf diese Weise Lösungen der gewünschten Komplexsalze frei von anorganischen Säuren.

Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Wei¬ se, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologi¬ scher Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusät¬ ze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Na- triumdihydrogenphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert.

Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral , insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagno¬ stik beim Menschen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagneti¬ schen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 500 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 300 μMol des Komplexes pro kg Körperge¬ wicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i.v.-Anwen¬ dung eine Dosis von 1 bis 100 mMol als angebracht.

Bei spi el e

1. N,N ^/ -Bis-r(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methvndiethylentriamin-N,N .N ^// - triessigsäure- ononatrium-ManganflD-salz (wasserhaltig)

30 g (38,6 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentri- amin-N,N\',N"-triessigsäure-trinatriumsalz (mit 16,8 % H O) werden in 150 ml Wasser gelöst, mit Mangandichlorid-tetrahydrat (40,6 mMol) versetzt und 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Zentrifugation unlöslicher Salze wird eingeengt und der Rückstand an 1,2 kg Kieselgel chro atographiert (Laufmittel Ethanol/Wasser 1:1). Die sauberen Fraktionen werden vereinigt, sterilfiltriert und lyophylisiert. Die Ausbeute an fast farblosem Feststoff beträgt 23,3 g; Zersetzung unter Braunfärbung ab 150°C. (Wassergehalt 4,4 %) .

Analyse:

Berechnet: C 45,82

Gefunden: C 45,60

C 45,80

2. N.N ^,, -Bis-^(3.4-dime hoxy-2-pyrid^nyl)methy^ldiethylen iam^n-N.N N ^,, ^ triessigsäure-GadoliniumfIII)-salz (wasserhaltig)

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 14,4 g (18,5 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]- diethylentriamin-N,N\' ,N"-triessigsäure-trinatrium-salz (mit 16,8 % H.,0) mit 20 mMol Gadoliniumtrichloridhexahydrat nach Chromatographie an Kiesel- gel und Sterilfiltration die Titelverbindung als farblosen, festen Rück¬ stand vom F. >280°C. Ausbeute 11,0 g (Wassergehalt 9,1 %) .

Analyse:

Berechnet: C 38,67 H 5,26 N 8,67

Gefunden: C 38,30 H 5,00 N 8,36

3. N.N ^/ \'-Bis-r(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylldiethv1entri amin-N,N ,N ^/ - triessi saure-trinatriumsalz (wasserhaltig)

A. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin -N,N\',N"- triessigsaure-trinatriumsalz (wasserhaltig)

72 g (109 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentri- amin-N,N\' ,N"-triessigsäure-triethylester werden in 1,1 1 Aceton gelöst, mit 3 Equivalenten NaOH versetzt und 48 Stunden bei 20°C gerührt. Man fil¬ triert, wäscht mit Aceton nach und trocknet im Vakuum (40-50°C). Man erhält die wasserhaltige Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 110-112°C (Zers.). Ausbeute: 61 g (87 % der Theorie). (Wassergehalt 14 %) .

Analyse:

Berechnet: C 41,60 H 6,12 N 9,33

Gefunden: C 41,33 H 5,88 N 9,04

B. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin -N,N\',N"- triessigsaure-triethylester

77 g (190 mMol) N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentri- amin werden in 300 ml Toluol gelöst, 280 ml Triethylamin zugesetzt und in¬ nerhalb von einer Stunde 190 g (1,14 Mol) Bromessigsäureethylester, gelöst in 300 ml Toluol zugetropft. Man rührt 3 Tage bei 25"C, extrahiert mehrmals mit je 200 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Kai iumcarbonat und engt vollständig ein. Man erhält 72 g der Titelverbindung (57 % der Theo¬ rie) als gelbes Öl, das direkt in A) eingesetzt wird.

C. N,N"-Bis-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentriamin

67 g (0,4 Mol) 3,4-Dimethoxy-pyridin-2-aldehyd werden in 1 Liter Dioxan zu¬ sammen mit 0,2 Mol Diethylentria in unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wo¬ bei gebildetes Reaktionswasser mittels einer mit Calciumchlorid gefüllten Trockenhülse entfernt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird Dioxan im Va¬ kuum weitgehend abdestilliert, das ölige Imin-Zwischenprodukt in 2 1 Etha-

nol gelöst und mit 20 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 24 Stunden, engt ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet über Kaiiumcarbonat und engt zur Trockne ein. Man erhält 73,7 g (91 % der Theorie) der Titelverbin¬ dung als blaßgelbes Öl, das direkt in B weiter umgesetzt wird.

D. 3,4-Dimethoxypyridin-2-aldehyd

50 g 3,4-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-pyridin werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 50 g aktivem Mangandioxid versetzt. Das Reaktionswasser wird durch 20stündige azeotrope Destillation bei Normaldruck über eine mit Calciu - chlorid gefüllte Trockenhülse entfernt. Nach Filtration engt man im Vakuum .auf ca. 100 ml ein und versetzt bei 70 bis 80°C bis zur Trübung mit Diiso- propylether. Nach Abkühlung wird filtriert. Man erhält 46,5 g (94 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 64-66°C.

4. N,N ^{/ ,} -Bis-r(3.4-dimethoxy-2-pyridiny1 )methyl ldiethylentria in-N.N\', \' \' - triessi säure-monohydrat

5,0 g des Trinatriumsalzes aus Beispiel 3.A werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 4N Salzsäure (3 Equivalente) versetzt. Nach 2 Stunden engt man vollständig ein, verreibt den Rückstand mit Methanol, filtriert vom Natri¬ umchlorid, engt erneut ein und kristallisiert aus Aceton. Man erhält 3,3 g (74 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 84-85°C (Zers.) als farbloses Pulver.

5. N,N\' ^/ -Bis-r(3-benzyloχy-4-methoxy-2-pyridinyl )methylldiethylentriamin- N.N\' ,N\' \'-triessigsaure-trinatriumsalz

A. N,N\' \'-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl ) ethyl ]diethy entriamin- N,N\' ,N\' \'-triessigsaure-trinatriumsalz

Nach der in Beispiel 3.A angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 4,0 g N, "-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentr iamin- N,N\',N"-triessigsäure-triethylester durch Umsetzung mit 4N Natronlauge (3 Equivalente) in 50 ml Aceton 2,15 g der Titelverbindung als farblosen Fest¬ stoff vom F. 73°C (Zers.).

B. N, "-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-pyridinyl)methyl]diethylentr iamin- N,N\' ,N"-triessigsäure-triethylester

Nach der in Beispiel 3.C angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 5,0 g 3-Benzyloxy-4-methoxy-pyridin-2-aldehyd mit 0,5 Equivalenten Diethylentriamin 6,9 g Iminzwischenprodukt als rötliches Öl, welches mit 1,0 g Natriumborhydrid in 100 ml Ethanol reduziert wird. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methanol/Essigester/Triethylamin 1:1:0,1) 2,9 g N,N"-Bis-[(3-benzyloxy-4-methoxy-2-ρyridinyl )methyl]di- ethylentriamin, das mit 6 Equivalenten Bromessigsäureethylester und 10 Equivalenten Triethyla in nach der in Beispiel 3.B angegebenen Arbeits¬ weise zur TitelVerbindung umgesetzt wird. Ausbaute: 4,0 g gelbes Öl.

C. 3-Benzyloxy-4-methoxy-pyridin-2-aldehyd

Nach der in Beispiel 3.D beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g 3-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin in 200 ml Dioxan mit 30 g Man¬ gandioxid 8.0 g der Titelverbindung vom F. 72-74°C.

Tierexperimentelle Bildgebung

Die Komplexverbindungen nach den Herstellungsbeispielen 1 und 2 wurden im Vergleich zum unter dem Warenzeichen Magnevist ^® im Handel befindlichen Ga- dolinium(III)-Komplex Gadopentetic Acid (INN) [Gd(DTPA)] an Ratten und Ka¬ ninchen auf MR-Bildgebung untersucht. In allen Fällen wurde eine Kontrast¬ mittelkonzentration von 100 μmol/ml in einer Dosis von 100 μmol/kg intra¬ venös verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 3 Tiere untersucht. Die Mes¬ sungen an Ratten nach 24 Stunden wurden nur an zwei oder an einem Tier durchgeführt. Die Untersuchungen wurden an einem 1.0 Tesla MR-Gerät durch¬ geführt [SE-Sequenz Tl (TR=400 und 600 ms, TE=15 ms, Schichtdicke = 3 mm, Matrix = 256)].

In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Darstellung der Leber von Ratten zusammengefaßt. Die angegebenen Intensitätswerte sind auf den Wert 100 vor Kontrastmittelgabe (KM) normiert.

Tabelle 1

In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Darstellung von durch Bakterieninjektion erzeugten Hirnabszessen bei Kaninchen wiederge¬ geben.

Tabelle 2

Aus beiden Versuchen ergibt sich eine überraschende Überlegenheit der beiden erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber dem Stand der Technik. Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Komplexe liegt darin, daß sie sich bezüglich der MR-Bildgebung wie typische Extrazellularmarker verhalten, jedoch zusätzlich diagnostisch bedeutsame Informationen bestimmter Organe liefern.