Lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine

Die vorliegende Erfindung betrifft lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine, wichtige Zwischenprodukte zur Freisetzung von hochwirksamen 1,4-Dihydropyridinen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine als Chemotherapeutika eingesetzt werden [vgl. EP 330 470-A]. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden vom allgemeinen Bedeutungsumfang von Patent-Publikationen wie DT 19 43 188-Q (17.12.69) umfaßt, ohne daß dort ein konkreter Vertreter dieser Klasse beschrieben sind.

Die Erfindung betrifft lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalk- oxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R ² für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO ₂ A steht,

woπn

A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR^ ⁷ substituiert sind,

woπn

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,

oder

O V _^

R ¹ und R ² gemeinsam einen Lactonring der Formel / bilden,

R ³ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch

Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder

R ³ für einen Rest der Formel steht,

worin

B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,

R ⁴ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR ⁶ R ⁷ substituiert sind,

woπn

R ⁶ und R ⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

R ⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carobxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,

und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und

Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und oder bis zu 2 Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R ² für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO ₂ -A steht,

woπn

A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes

Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR ⁶ R ⁷ substituiert ist,

woπn

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam einen Lactonring der Formel den,

R ³ für Phenyl, Naphthyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder

R ³ für einen Rest der Formel steht,

woπn

B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,

R ⁴ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR ⁶ R ⁷ substituiert ist,

wonn

R ⁶ und R ⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

R ⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht

und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, Cyano, Formyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalk- oxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R ² für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO ₂ A steht,

worin

A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist,

oder

O

R ¹ und R ² gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,

O. /

^

R ³ für Phenyl, Naphthyl, m-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder

für einen Rest der Formel steht,

woπn

B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,

R ⁴ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist,

R ⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,

und deren Salze.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst

[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)

R ³ -CHO (II)

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Acetessigsäureestem und -derivaten der allgemeinen Formeln (III) und (IV)

in welcher

R ¹ , R ² und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln, mit Aminhydrochloriden der allgemeinen Formel (V)

in welcher

R ⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

oder

[B] Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VI)

R ³ — CH = C — CO ₂ R ⁴

| (VI)

CO-CH ₃

in welcher

R ³ und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Enaminoderivaten der allgemeinen Formel (VII)

in welcher

R ¹ , R ² und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher

R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt,

oder

[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

in welcher

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

in welcher

R ⁵ die oben angegebene Bedeutung hat und

D für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise Tosylat oder Mesylat steht,

in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

p-Toluolsulfonsäure

[C]

Lösemittel für die erfindungsgemäßen Verfahren [A], [B] und [C] können hier inerte organische Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder dimethylether, Halogenkohlenwasser¬ stoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachloimethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essig¬ ester, Toluol, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton und Pyridin. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Pyridin.

Als Basen für das Verfahren [C] eignen sich im allgemeinen Alkalicarbonate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Hydride wie Natrium-, Kalium-, oder Calciumhydrid. Bevorzugt ist Natriumhydrid.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (X) eingesetzt

Als Katalysatoren eignen sich im allgemeinen p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säureester, Schwefel- oder Salzsäure. Bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.

Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 3 mol, bevor¬ zugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der all- gemeinen Formeln (VI) und (VIII) eingesetzt

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung ange¬ geben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Ver¬ fahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) sind großenteils bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Aminhydrochloride der allgemeinen Formel (V) sind bekannt.

Die Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (DC) sind teilweise bekannt oder können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können beispielswei¬ se hergestellt werden, indem man zunächst 2-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid mit Acetoxyacetessigsäureestern in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Triethylamin, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugs¬ weise Methnaol bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt, anschließend mit Basen, vorzugsweise Kaliumcarbonat, die Acetoxygruppe abspaltet und zur Tetransäure cyclisiert

Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Analogie zu der Herstellungsmethode der Verbindungen der allagemeinen Formel (VII), 2-Nitrobenzylamine mit Acetessigsäureestem, ohne Basen, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind größtenteils bekannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die 1,4-Dihydropyridin-Chemie. Durch ihre Lichtaktivier- barkeit, bei der die 2-Nitrobenzylgruppe abgespalten wird, ermöglichen sie den leichten Zugang zu entsprechenden Ca-agonistischen und Ca-antagonistischen 1,4-Diyhdropyridinen, wobei deren Wirkung einerseits noch zusätzlich verstärkt wird und außerdem die Möglichkeit der lokalen, gewebsspezifischen Aktivierung der Substanzen durch Lichtbestrahlung des Leitgewebes möglich ist Außerdem ermöglicht die schnelle Aktivierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Bereich von 1 ms, den Einsatz dieser bei einer Vielzahl von zellbiologischen, physiologischen und pharmakologischen Experimenten, wie beispielsweise licht-induzierter Kompetitionsexperimente mit aktiven 1,4-Dihydropyridinen im Bereich einzelner Zellen ode Zellabschnitten, den Nachweis Ca-Kanal vermittelter Zellaktivitäten und die Identifizierung von Ca-Kanälen.

Die Wirkungen der Substanzen wurden am isolierten, elektrisch gereizten Papillarmuskel des Meerschweinchens untersucht Dazu wird von einem zuvor getöteten Tier ein Papillarmuskel von ca. 1 mm Durchmesser und einer Länge von ca. 5 mm aus der rechten Kammer des Herzens herauspräpariert und in der Versuchskammer befestigt. Dabei wird die Basis des Muskels durch zwei Metallklammern gehalten, die auch der elektrischen Reizung dienen, während die andere Seite über einen Faden mit dem Kraftaufnehmer verbunden ist Die Kontraktionen des Muskels werden mit einem Schreiber aufgezeichnet und gleichzeitig mit einen Personal-Computer gespeichert und ausgewertet. Die Versuchskammer wird während des Versuchs mit einer thermostatisierten (32°C; in

einzelnen Experimenten wurde die Temperatur auf 25°C abgesenkt) Badlösung mit einer Geschwindigkeit von 240 ml/h perfundiert Die Lösung wird mit Carbogen (95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid) begast und damit auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt Die verwendeten Substanzen wurden in reinem DMSO in einer Konzen¬ tration von 10" ² g ml gelöst und anschließend schrittweise verdünnt, so daß in der Badlösung bei Erreichen der Endkonzentration ein DMSO-Anteil von 0,5% nicht überschritten wurde. In einigen Experimenten wurde die Funktion des sarkoplas- matischen Retikulums duch Zugabe von 10 mM Koffein zur Badlösung blockiert.

Im Versuch wird der Papillarmuskel zunächst unter Lichtschutz mit einer möglichst hohen aber selbst noch weitgehend unwirksamen Konzentration der Ausgangssub¬ stanz inkubiert (typischerweise Konzentrationen von 0,3 bis 10 μM). Als besonders vorteilhaft erwies sich dabei eine Perfusion des gesamten Herzens mit den Substanzen bevor der Papillarmuskel entnommen und in die Versuchskammer überführt wird. Dadurch konnte eine besonders gleichmäßige Verteilung der Substanzen im Muskelgewebe erzielt werden.

Im Anschluß an diese Inkubations- bzw. Äquilibrierungsphase des Papillarmuskels können die Substanzen durch einen Lichtblitz aktiviert und die pharmakologischen Wirkungen der freigesetzten 1,4-Dihydropyridine gemessen werden. Zur Aktivierung wurde dabei eine Xenon Blitzlampe (Leistung bis 350 J/Blitz, Blitzdauer ca. 1 ms) verwendet, deren Focus in geeigneter Weise auf das Präparat eingestellt wurde. Fig. 1 zeigt die fortlaufgenden Kontrationsregistrierungen während der Auslösung eines Lichtblitzes in Gegenwart eines Licht-aktivierbaren Ca-Antagonisten (Bsp.-Nr. 2, Konz. 3 μM, unter 10 mM Koffein). Nach Auslösen des Lichtblitzes werden die Kontraktionen schlagartig gehemmt; die exponentielle Zeitkonstante der Blockierung der Kontraktionen liegt bei 300 bis 500 ms.

In Fig. 2 ist die Aktivierung eines Ca-Agonisten (Beipsiel Nr. 9) dargestellt. In diesem Experiment wurde die Substanz vor der Präparation des Papillarmuskels während einer Langendorff-Perfusion des isolierten Herzens in einer Konzentration

von 3 μM über einen Zeitraum von 40 min appüziert Nach Licht-induzierter Aktivierung des 1,4-Dihydropyridines kommt es hierbei zum schnellen Anstieg der Kontraktionskraft

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Ausgangsverbindungen

Beispiel I

3-(2-Nitrobenzylamino)-crotonsäuremethylester

1,8 g (12 mmol) 2-Nitrobenzylamin [J. Heterocycl. Chem. 20, 1565 (1983)] werden mit 1,4 g (12 mmol) Acetessigsäuremethylester in 20 ml Methanol 16 h bei Raum¬ temperatur gerührt. Es wird eingeengt und der Rückstand aus MeOH umkristalli¬ siert

Ausbeute 2 g (68%) Fp.: 64°C

Beispiel II

N-(2-Nitrobenzyl-tretonsäureamid

3 g (16 mmol) 2-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid werden mit 3 g (16 mmol) Acetoxyacetessigsäureethylester und 2,2 ml Triethylamin in 25 ml MeOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt in CH ₂ C1 ₂ aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird in abs. Methanol gelöst und mit K ₂ CO ₃ versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 40% Fp.: 187°C

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l-(2-nitrobenzyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

3 g (20 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g (40 mmol) Acetessigsäuremethylester und 3,7 g (20 mmol) (2-Nitrobenzylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Pyridin 6 h am Rückfluß gekocht Anschließend wird auf Wasser gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verd. HCl ausgeschüttelt, getrocknet und eingengt. Chromatographie an Kieselgel ergibt 1,7 g (18%). Fp.: 180°C

Beispiel 2

4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-nitrobenzyl)-l,4-dihy dropyridin-3,5-dicarbon- säuredimethylester

Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift für Beispiel 1 mit 2-Chlorbenzaldehyd anstatt 2-Nitrobenzaldehyd. Ausbeute: 11% Fp.: 144°C

Beispiel 3

2-Methyl- 1 -(2-nitrobenzyl)-5-oxo-4-(2-trifluorphenyl)- 1 ,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-ethylester

0,3 g (1,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden mit 0,37 g (1,28 mmol) 2-Trifluormethylbenzyliden-acetessigester unter Zusatz katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure unter Argon 40 h auf 160°C erhitzt Das Gemisch wird abgekühlt und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether / Essigester 7:3). Ausbeute: 110 mg (17%) Fp.: 233°C

Beispiel 4

4-(2-Benzyltωophenyl)-2-me yl-l-(2-mtrobenzyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4 -b]pyridin-3-carbonsäuremethylester

Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift für Beispiel 3 mit 2-Benzyl- thiobenzaldehyd. Ausbeute: 8% Fp.: 149°C

Beispiel 5 und Beispiel 6

2,6-Dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-l-(2-nitr obεnzyl)-4-(3-nitro- phenyl)- 1 ,4-dihydropyridin

2,6-I methyl-l-(2-nitrobenzyl)-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridi n-3,5-dicarbon- säureethylester

2,6 g (17 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd, 2,g (17 mmol) Acetessigsäuremethylester, 2,2 g (17 mmol) Acetessigsäureethylester und 3,2 g (17 mmol) 2-Nitrobenzylamin- hydrochlorid in 20 ml Pyridin 4 h werden am Rückfluß gekocht Es wird ananlog Beispiel 1 aufgearbeitet und chromatographiert Man erhält 740 mg (9%) der Verbindung aus Beispiel 5 (Fp.: 150°C).

Außerdem können hierbei 405 mg des symmetrischen Dimethylesters (Beispiel 1) und 240 mg (2,9%) des analogen Diethylesters (Beispiel 6) (Fp.: 139°C) erhalten werden.

Beispiel 7 und Beispiel 8

4-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 1 -(2-nitrobenzyl)- l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester

-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl- 1 -(2-nitrobenzyl)-l ,4-dihydropyridine- 3,5-dicarbonsäuremethylester

2,5 g (17 mmol) 2,l,3-Benzoxadiazol-4-carbaldehyd, 2,4 g (17 mmol) Acetessigsäureisopropylester, 2 g (17 mmol) Acetessigsäuermethylester und 3,2 g (17 mmol) 2-Nitrobenzylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Pyridin 4 h am Rückfluß gekocht und analog Beispiel 1 aufgearbeitet Mn erhält nach Chromato¬ graphie an Kieselgel (Petrolether /Essigester = 7:3) 350 mg (4,1%) (7) (Fp. 176"C) sowie 284 mg (3,5%) des entsprechenden Dimethylesters (8) (Fp. 192°C)

Beispiel 9

2,6-Dimethyl-5-nitro-l-(2-nitrobenzyl)-4-(2-trifluormethy lphenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäuremethylester

1,45 g (5,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 1,5 g (5,8 mmol) 2-Nitro-3- oxo-l-(2-trifluormethylphenyl)-propen-l werden analog umgesetzt, aufgearbeitet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält gelbe Kristalle. Fp.: 170°C