本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭� ��研究を重ねた結果、ベンゼン環上の複数の� ��ロゲン原子のうちの一つを位置選択的にハ� ��ゲン金属交換する方法を見出した。また、� ��製容易な新規有機金属化合物を中間体とし� ��経ることによりカップリング反応が円滑に� ��行すること、さらに、この方法によれば、� ��続する二つのカップリング反応を効率的な� ��ンポット反応として行うことが可能である� ��とを見出し、本発明を完成させた。本発明� ��、炭素-炭素結合形成を行う際に、スズなど の重金属および有機遷移金属錯体を使用せず に目的のスピロケタール誘導体を製造する方 法を提供する。スズなどの重金属および有機 遷移金属錯体を使用する方法では、不純物と して混入するおそれがある当該試薬を入念に 取り除く工程が必要になるのに対し、当該製 造方法はそのような工程を必要とせず、医薬 品原料の工業的製法として特に優れている。

 さらに、本発明者らは、式(I)で示される� ��合物の結晶形およびその製造方法、および� ��該結晶が、医薬品あるいは医薬品原料とし� ��優れた特性を有することを見出し、本発明� ��完成させた。

 すなわち、本発明の1つの側面によれば、 式(I):

[式中、nは0~3から選択される整数であり、mは 0~5から選択される整数であり;
 R ¹ およびR ² は、それぞれ独立に、1以上のRaにより置換さ れていてもよいC _1-10 アルキル、1以上のRaにより置換されていても よいC _3-10 シクロアルキル、1以上のRaにより置換されて いてもよいC _2-10 アルケニル、1以上のRaにより置換されていて もよいC _3-10 シクロアルケニル、1以上のRaにより置換され ていてもよいC _2-10 アルキニル、1以上のRaにより置換されていて もよいアリール、1以上のRaにより置換されて いてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和 のへテロシクリル、シアノ、ハロゲン原子、 ニトロ、メルカプト、-OR ³ 、-NR ⁴ R ⁵ 、-S(O) _p R ⁶ 、-S(O) _q NR ⁷ R ⁸ 、-C(=O)R ³⁵ 、-CR ³⁶ =NOR ³⁷ 、-C(=O)OR ⁹ 、-C(=O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、および-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ から選択され;nが2以上の場合、R ¹ はそれぞれ同一であっても、異なっていても よく;mが2以上の場合、R ² はそれぞれ同一であっても、異なっていても よく;または、隣接する炭素原子上に存在す� �2つのR ¹ は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ て、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテ ロ環を形成してもよく;隣接する炭素原子上� �存在する2つのR ² は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ て、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテ ロ環を形成してもよく;
 pは、0~2から選択される整数であり;qは、1お よび2から選択される整数であり;
 R ³ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、C _2-10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-Si R ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、または-C(=O)R ¹⁵ であり;
 R ⁴ およびR ⁵ は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ 、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _1-10 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、-Si R ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、および-C(=O)R ¹⁵ から選択され;
 R ⁶ は、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、アリール、またはヘテロア リールであり、ただし、pが0の場合、R ⁶ はさらに-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、または-C(=O)R ¹⁵ であってもよく;
 R ⁷ 、R ⁸ 、R ¹⁰ およびR ¹¹ は、それぞれ独立に、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、および-C(=O)R ¹⁵ から選択され;
 R ⁹ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、または-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ であり;
 Raは、それぞれ独立に、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、C _2-10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒ ドロキシ、ハロゲン原子、-NR ²¹ R ²² 、-OR ³⁸ 、-SR ²⁶ 、-S(O) ₂ R ²⁷ 、-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、カルボキシ、-C(O)NR ²⁸ R ²⁹ 、-C(=O)R ³⁰ 、-CR ³¹ =NOR ³² 、シアノ、および-S(O) _r NR ³³ R ³⁴ から選択され;
 rは、1および2から選択される整数であり;
 R ¹² 、R ¹³ 、R ¹⁴ 、R ²³ 、R ²⁴ 、およびR ²⁵ は、それぞれ独立に、C _1-10 アルキル、およびアリールから選択され;
 R ¹⁵ およびR ³⁰ は、それぞれ独立に、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _1-10 アルコキシ、C _1-10 アルキルアミノ、ジ(C _1-10 アルキル)アミノ、C _1-10 アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリ ールから選択され;
 R ²¹ 、R ²² 、R ²⁸ 、R ²⁹ 、R ³³ およびR ³⁴ は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ 、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _1-10 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、-Si R ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、および-C(=O)R ³⁰ から選択され;
 R ²⁶ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _1-10 アルコキシ、C _3-10 シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、C _3-10 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、-C(=O)R ³⁰ 、または-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ であり;
 R ²⁷ は、ヒドロキシ、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、または-C(=O)R ³⁰ であり;
 R ³¹ は、水素原子、C _1-10 アルキル、またはC _3-10 シクロアルキルであり;
 R ³² は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、または-C(=O)R ³⁰ であり;
 R ³⁵ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、C _2-10 アルキニル、C _1-10 アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリ ールであり;
 R ³⁶ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、またはC _2-10 アルキニルであり;
 R ³⁷ は、水素原子、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリー ル、-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、または-C(=O)R ¹⁵ であり;
 R ³⁸ は、C _1-10 アルキル、C _3-10 シクロアルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルケニル、C _2-10 アルキニル、C _1-10 アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、 -SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、または-C(=O)R ³⁰ である]
の化合物を製造する方法であって;
 工程a)式(II):

[式中、X ¹ およびX ² は、それぞれ独立して、臭素原子およびヨウ 素原子から選択され;
 P ¹ は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ 基の保護基であり;
 R ⁴¹ は、R ¹ として既に定義した基であり、ただし当該基 は1以上の保護基を有していてもよく;nは既に 定義したとおりである]
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、 式(III):

[式中、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、およびP ⁵ は、それぞれ独立に、ヒドロキシ基の保護基 から選択され;または、P ² およびP ³ 、P ³ およびP ⁴ 、ならびにP ⁴ およびP ⁵ は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ 2つのヒドロキシ基を保護して環を形成する2� ��の基であってもよい]
を反応させて、式(IVa):

[式中、R ⁴¹ 、n、X ² 、P ¹ 、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、およびP ⁵ は、既に定義したとおりであり;
 Xは、金属イオン、または水素原子である]
の化合物を得る工程;
 工程b)式(IVb):

[式中、R ⁴¹ 、n、X ² 、P ¹ 、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、およびP ⁵ は、既に定義したとおりであり;
 P ⁶ は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ 基の保護基である]
の化合物を、有機金属試薬で処理し、その後 、式(V):

[式中、R ⁴² は、R ² として既に定義した基であり、ただし当該基 は1以上の保護基を有していてもよく、mは既� ��定義したとおりである]
の化合物と反応させる工程;
を含み、さらに、上記工程中、および/また� �その前後の任意の段階において、保護基を� �入する工程、および/または保護基を除去す� ��工程を含んでいてもよい、前記製造方法が� ��供される。

 本発明の上記側面の1つの態様において、前 記製造方法は、
 工程c)式(VI):

[式中、R ⁴¹ 、R ⁴² 、m、n、P ¹ 、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、P ⁵ 、およびP ⁶ は、既に定義したとおりである]
の化合物を、以下の2段階
 段階(1):P ¹ が水素原子である式(VI)の化合物を、酸性条� �下で処理する工程(但し、P ¹ が保護基である場合は、当該処理前の脱保護 工程をさらに含む);および、
 段階(2):還元反応により、工程b)の反応によ� ��生じたヒドロキシ基を除去する工程;
(但し、いずれの段階を先に行ってもよい)に� ��し、式(VII): 

[式中、R ⁴¹ 、R ⁴² 、m、n、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、およびP ⁵ は、既に定義したとおりである]
の化合物を得る工程をさらに含む。

 本明細書において使用される用語「ハロ� ��ン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素� ��子、ヨウ素原子などを意味する。

 用語「C _1-10 アルキル」は、炭素数1~10の直鎖状または分� �鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチ� �、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチ� �、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル 、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチル ブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メ チルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチル� �ンチル、1-メチルペンチル、3-エチルブチル� ��2-エチルブチル、シクロプロピルメチル、� �よびシクロヘキシルメチルなどが含まれる� �C _1-10 アルキルには、さらに、直鎖状または分岐鎖 状のC _1-6 アルキル、およびC _1-4 アルキルが含まれる。

 用語「C _3-10 シクロアルキル」は、炭素数3~10の環状アル� �ル基を意味し、例えば、シクロプロピル、� �クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ� �ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メ� �ルシクロプロピルなどが含まれる。C _3-10 シクロアルキルには、さらに、C _3-8 シクロアルキル、およびC _3-7 シクロアルキルが含まれる。

 用語「C _2-10 アルケニル」は、炭素数2~10の直鎖または分� �鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エ� �ニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(� ��リル)、プロペン-2-イル、3-ブテニル(ホモア リル)、1,4-ペンタジエン-3-イルなどが含まれ� ��。C _2-10 アルケニルには、さらに、直鎖状または分岐 鎖状のC _2-6 アルケニル、およびC _2-4 アルケニルが含まれる。

 用語「C _3-10 シクロアルケニル」は、炭素数3~10の環状ア� �ケニル基を意味し、例えば、シクロペンテ� �ル、シクロヘキセニルなどが含まれ、C _5-10 シクロアルケニルなどが含まれる。

 用語「C _2-10 アルキニル」は、炭素数2~10の直鎖または分� �鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エ� �ニル、1-プロピニル、および2-プロピニルな� ��が含まれる。C _2-10 アルキニルには、さらに、直鎖状または分岐 鎖状のC _2-6 アルキニル、およびC _2-4 アルキニルが含まれる。

 用語「C _1-10 アルコキシ」は、アルキル部分として炭素数 1~10の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有� �るアルキルオキシ基を意味し、例えば、メ� �キシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキ� ��、n-ブトキシ、s-ブトキシ、i-ブトキシ、t-� �トキシ、n-ペントキシ、3-メチルブトキシ、2 -メチルブトキシ、1-メチルブトキシ、1-エチ� ��プロポキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペ ントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペ� �トキシ、1-メチルペントキシ、3-エチルブト� ��シ、および2-エチルブトキシなどが含まれ� �。C _1-10 アルコキシには、さらに、直鎖状または分岐 鎖状のC _1-6 アルコキシ、およびC _1-4 アルコキシが含まれる。

 用語「C _1-10 アルキルアミノ」は、アルキル部分として炭 素数1~10の直鎖または分岐鎖状のアルキル基� �有するアルキルアミノ基を意味し、例えば� �メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア ミノ、i-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、s- ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、t-ブチルア� �ノなどが含まれる。C _1-10 アルキルアミノには、さらに、直鎖状または 分岐鎖状のC _1-6 アルキルアミノ、およびC _1-4 アルキルアミノが含まれる。

 用語「ジ(C _1-10 アルキル)アミノ」は、アルキル部分として� �素数1~10の直鎖または分岐鎖状のアルキル基� ��有するジアルキルアミノ基を意味し、当該� ��ルキル部分は同一であっても異なっていて� ��よく、例えば、ジメチルアミノ、ジエチル� ��ミノ、ジ(n-プロピル)アミノ、ジ(i-プロピル )アミノ、ジ(n-ブチル)アミノ、ジ(s-ブチル)ア ミノ、ジ(i-ブチル)アミノ、ジ(t-ブチル)アミ� ��、エチル(メチル)アミノ、メチル(n-プロピ� �)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、n-ブチ� ��(メチル)アミノ、s-ブチル(メチル)アミノ、i -ブチル(メチル)アミノ、t-ブチル(メチル)ア� �ノなどが含まれる。ジ(C _1-10 アルキル)アミノには、さらに、直鎖状また� �分岐鎖状のジ(C _1-6 アルキル)アミノ、およびジ(C _1-4 アルキル)アミノが含まれる。

 用語「C _1-10 アルキルチオ」は、アルキル部分として炭素 数1~10の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を� �するアルキルチオ基を意味し、例えば、メ� �ルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プ� ��ピルチオ、n-ブチルチオ、s-ブチルチオ、i-� ��チルチオ、t-ブチルチオなどが含まれる。C _1-10 アルキルチオには、さらに、直鎖状または分 岐鎖状のC _1-6 アルキルチオ、およびC _1-4 アルキルチオが含まれる。

 本明細書において使用される用語「飽和� ��部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリ� ��」は、例えば、窒素原子、酸素原子および� ��黄原子から選択される1以上のヘテロ原子を 含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の4~1 0員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリ� �の例としては、ピリジル、ピリミジニル、� �ラジニル、トリアジニル、キノリル、キノ� �サリニル、キナゾリニル、フリル、チエニ� �、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、� �リアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、� �ペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラ� �ニルおよびモルホリニルなどが挙げられる� �

 また、用語「アリール」は、特に限定さ� ��ないが、炭素数6~14、例えば炭素数6~10の芳� �族炭化水素環を有するアリール基を意味し� �例えば、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフ� ��ルなどが含まれる。

 用語「ヘテロアリール」は、特には限定� ��れないが、例えば、窒素原子、酸素原子お� ��び硫黄原子から選択される1以上のヘテロ原 子を含む、4~10員の芳香族ヘテロ環式基を意� �する。ヘテロアリールの例としては、ピリ� �ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジ� �ル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリ� �ル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾ� �ル、イミダゾリル、およびトリアゾリルな� �が挙げられる。

 本明細書において使用される用語「炭素� ��」は、特に限定されないが、炭素数6~14、例 えば炭素数6~10の炭化水素環を意味し、例え� �、ベンゼン、ナフタレンなどが含まれる。

 本明細書において使用される用語「ヘテ� ��環」は、特に限定されないが、例えば、窒� ��原子、酸素原子および硫黄原子から選択さ� ��る1以上のヘテロ原子を含む、4~10員のヘテ� �環を意味する。ヘテロ環の例としては、ピ� �ジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン� �キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フ� �ン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、� �ミダゾール、およびトリアゾールなどが挙� �られる。

 本発明において、R ¹ およびR ² として定義される基が1以上の保護可能な基� �例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボ� �ル、アミノ、メルカプトなどを有する場合� �当該基は、保護基により保護されていても� �い。各基に導入する保護基の選択および脱� �操作は、例えば、「Greene and Wuts,“Protective� �Groups in Organic Synthesis”(第4版,John Wiley & ; Sons 2006年)」の記載に基づいて行うことが� ��きる。

 R ¹ および/またはR ² に含まれうるヒドロキシ基の保護基の例とし ては、1以上のR ⁵¹ により置換されていてもよいC _1-10 アルキル、1以上のR ⁵² により置換されていてもよい飽和、部分不飽 和、または不飽和のヘテロシクリル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ 、-C(=O)R ⁵⁴ 、-B(OR ⁵⁵ ) ₂ などの基が挙げられ;
 ここで、R ⁵¹ は、それぞれ独立に、1以上のR ⁵⁶ により置換されていてもよいアリール、1以� �のアリールにより置換されていてもよいC _1-10 アルコキシ、C _1-10 アルキルチオ、およびアリールセレニルから 選択され;
 R ⁵² は、それぞれ独立に、C _1-10 アルコキシから選択され;
 R ⁵³ およびR ⁵⁵ は、それぞれ独立に、C _1-10 アルキル、およびアリールから選択され;
 R ⁵⁴ は、水素原子、C _1-10 アルキル、1以上のC _1-10 アルコキシにより置換されていてもよいアリ ール、ヘテロアリール、1以上のR ⁵⁷ により置換されていてもよいアミノ、1以上� �アリールにより置換されていてもよいC _1-10 アルコキシ、または1以上のニトロにより置� �されていてもよいアリールオキシであり;
 R ⁵⁶ は、それぞれ独立に、C _1-10 アルキル、C _1-10 アルコキシ、アリール、およびヘテロアリー ルから選択され;
 R ⁵⁷ は、それぞれ独立に、C _1-10 アルキル、およびアリールから選択される。

 ヒドロキシの保護基の好ましい例として� ��、メチル、ベンジル、メトキシメチル、メ� ��ルチオメチル、2-メトキシエトキシメチル� �ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラ� �ル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒ� �ロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、1- エトキシエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル� ��t-ブチル、アリル、ビニル、トリフェニル� �チル(トリチル)、トリメチルシリル、トリエ チルシリル、t-ブチルジメチルシリル、イソ� ��ロピルジメチルシリル、t-ブチルジフェニ� �シリル、イソブチリル、ピバロイル、ベン� �イル、メトキシカルボニル、エトキシカル� �ニル、イソプロポキシカルボニル、ベンジ� �オキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルな どが挙げられる。

 R ¹ および/またはR ² に含まれうるアミノ基の保護基の例としては 、1以上のR ⁵¹ により置換されていてもよいC _1-10 アルキル、1以上のR ⁵² により置換されていてもよい飽和、部分不飽 和、または不飽和のヘテロシクリル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ 、-C(=O)R ⁵⁴ などが挙げられ、ここで、R ⁵¹ ~R ⁵⁴ は既に定義したとおりである。アミノ基の保 護基の好ましい例としては、ベンジルなどが 挙げられ、また、1級アミノ基は、フタル酸� �ミド基、コハク酸イミド基に変換して保護� �ることもできる。

 R ¹ および/またはR ² に含まれうるカルボキシ基の保護基の例とし ては、1以上のR ⁵¹ により置換していてもよいC _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ などのエステル形成基(ここで、R ⁵¹ およびR ⁵³ は既に定義したとおりである)、または-NR ⁵⁸ R ⁵⁹ などのアミド形成基(ここで、R ⁵⁸ およびR ⁵⁹ はそれぞれ独立して、1以上のR ⁵¹ により置換していてもよいC _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ から選択され、ここで、R ⁵¹ およびR ⁵³ は既に定義したとおりである)などが挙げら� �る。保護基の導入によるカルボキシの好ま� �い変換例としては、エチルエステル、ベン� �ルエステル、t-ブチルエステルなどが挙げら れる。

 R ¹ およびR ² として定義される基に1以上の保護基を導入� �て形成される基は、R ⁴¹ およびR ⁴² の定義に含まれる。

 本発明において定義されるR ¹ およびR ² は、特に限定はされないが、例えば、それぞ れ独立に、1以上のRaにより置換されていても よいC _1-10 アルキル、1以上のRaにより置換されていても よいC _3-10 シクロアルキル、1以上のRaにより置換されて いてもよいC _2-10 アルケニル、1以上のRaにより置換されていて もよいC _3-10 シクロアルケニル、1以上のRaにより置換され ていてもよいC _2-10 アルキニル、1以上のRaにより置換されていて もよいアリール、1以上のRaにより置換されて いてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和 のへテロシクリル、および-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ から選択される。より好ましくは、R ¹ およびR ² は、それぞれ独立に、C _1-6 アルキル、C _3-6 シクロアルキル、アリール、および-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ から選択される。本発明において、nまたはm� ��0の場合、ベンゼン環上にR ¹ またはR ² はそれぞれ存在しない。本発明の1つの態様� �おいて、nが0であり、mが0または1であり、R ² がC _1-4 アルキルである。

 R ¹ およびR ² として定義されるハロゲン原子は、好ましく は、フッ素原子または塩素原子である。

 P ¹ 、P ⁶ 、およびXにおいて定義される金属イオンと� �、アルコキシドイオンのカウンターイオン� �なる金属イオンを意味し、例えば、リチウ� �イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオ� �、セシウムイオン、マグネシウムイオンな� �のアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属� �オンなどが挙げられ、他の金属と錯体を形� �していてもよい。当該金属イオンには、例� �ば、本発明で使用する有機金属試薬をヒド� �キシ基に作用させて生じる金属イオン(たと� ��ば、リチウムイオン)なども含まれる。

 P ¹ ~P ⁶ の定義に含まれる「ヒドロキシ基の保護基」 は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用さ れる基であれば特に限定されない。ヒドロキ シ基に導入する保護基の選択および導入操作 は、例えば、「Greene and Wuts,“Protective Groups  in Organic Synthesis”(第4版,John Wiley & Sons  2006年)」の記載に基づいて行うことができ� �。ヒドロキシ基の保護基の例としては、1以� ��のR ⁵¹ により置換されていてもよいC _1-10 アルキル、1以上のR ⁵² により置換されていてもよい飽和、部分不飽 和、または不飽和のヘテロシクリル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ 、-C(=O)R ⁵⁴ 、-B(OR ⁵⁵ ) ₂ などの基が挙げられる。

 本明細書において使用される用語「2つのヒ ドロキシ基を保護して環を形成する2価の基� �は、2つのヒドロキシ基の酸素原子を連結す� ��2価の基、例えば、C _1-10 アルキレン基(例えば、メチレン、メチルメ� �レン、ジメチルメチレンなど)、およびカル� ��ニル基などを意味する。

 本発明で使用する有機金属試薬は、ベンゼ� ��環上でのハロゲン金属交換反応を行うのに� ��した有機金属試薬であれば特に限定されず� ��例えば、C _1-10 アルキルリチウム(例えば、n-ブチルリチウム 、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムなど)� ��アリールリチウム(例えば、フェニルリチウ ム、ナフチルリチウム、ジメトキシフェニル リチウムなど)、C _1-10 アルキルマグネシウムハライド(例えば、n-ブ チルマグネシウムクロリド、イソプロピルマ グネシウムクロリドなど)、ジ(C _1-10 アルキル)マグネシウム(例えば、ジ(n-ブチル) マグネシウムなど)などが含まれる。上記有� �金属試薬は、無機塩または有機塩(例えば、� ��チウムクロリド、リチウムブロミド、リチ� ��ムヨージド、リチウムフロリド、リチウム� ��リフレート、マグネシウムクロリド、マグ� ��シウムブロミド、マグネシウムトリフレー� ��など)の存在下に使用してもよく、無機塩ま たは有機塩との混合物として使用してもよい 。また、当該有機金属試薬には、例えば、WO2 001/057046の11頁から17頁に記載された、マグネ� ��ウム化合物と有機リチウム化合物との混合� ��または反応生成物、例えば、ブチルマグネ� ��ウムクロリドとブチルリチウム、イソプロ� ��ルマグネシウムブロミドとブチルリチウム� ��イソプロピルマグネシウムブロミドとリチ� ��ムクロリド、ジブチルマグネシウムとブチ� ��リチウム、ジブチルマグネシウムとエトキ� ��リチウム、ジブチルマグネシウムとt-ブト� �シリチウム、ジブチルマグネシウムとリチ� �ムヘキサメチルジシラジド、ブチルマグネ� �ウムブロミドとブチルリチウム、イソプロ� �ルマグネシウムブロミドとブチルリチウム� �リチウムクロリド、ブチルマグネシウムク� �リドとブチルリチウムとエトキシリチウム� �ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチ� �ムとリチウムヘキサメチルジシラジド、イ� �プロピルマグネシウムブロミドとブチルリ� �ウムとエトキシリチウム、塩化亜鉛とブチ� �リチウム、ジエチル亜鉛とブチルリチウム� �混合物または反応生成物、日本特許公開公� �2004-292328Aに記載の有機亜鉛錯体などが含ま� �る。

 例えば、本発明の工程a)および工程b)にお いては、有機金属試薬としてn-ブチルリチウ� ��が使用される。また、当該有機金属試薬は� ��2種類以上の試薬を順次反応させて金属錯体 を形成させ、それを使用してもよい。例えば 、式(II)で示される化合物をブチルリチウム� �処理した後、系中にブチルマグネシウムク� �リドとブチルリチウムを加え、その後、式(I II)で示される化合物と反応させてもよい。

 本明細書において式-SiR ¹² R ¹³ R ¹⁴ 、式-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ 、および式-Si(R ⁵³ ) ₃ などにより特定される置換シリル基は、特に は限定されず、例えば、トリメチルシリル、 トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル� ��イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジ� �ェニルシリルなどが含まれる。

 工程a)で用いる式(II)の化合物において、X ¹ およびX ² は、例えば、両方とも臭素原子である。また 、P ¹ の例としては、例えば、リチウムイオン、水 素原子、および例えば、C _1-6 アルコキシC _1-6 アルキル(例えば、メトキシメチル、エトキ� �メチル、1-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メ� ��ルエチルなど)、アリールメチルオキシC _1-6 アルキル(例えば、ベンジルオキシメチルな� �)、テトラヒドロピラニル、基-Si(R ⁵³ ) ₃ (例えば、トリメチルシリル、トリエチルシ� �ル、t-ブチルジメチルシリル、イソプロピル ジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル� ��ど)、アラルキル(例えば、ベンジル、4-メト キシベンジル、トリチルなど)、基-B(OR ⁵⁵ ) ₂ などの保護基が挙げられる。

 工程a)での式(II)の化合物の有機金属試薬に� ��る処理は、ハロゲン金属交換反応に適した� ��媒を使用して行うことができる。当該溶媒� ��例としては、エーテル類(例えば、テトラヒ ドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン� ��ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテ� �、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチ� �メチルエーテル、1,2-ジメトキシエタンなど) 、炭化水素類(例えば、ペンタン、ヘキサン� �ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど)、N,N-テ トラメチルエチレンジアミン、N,N-テトラメ� �ルプロパンジアミン、および2以上の前記溶� ��を含む混合溶媒が挙げられる。P ¹ が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属 試薬は、0.5~1.5当量、例えば、0.8~1.1当量を使� ��し、P ¹ が水素原子の場合、有機金属試薬は、1.5~3.0� �量、例えば、1.8~2.2当量を使用してもよい。

 また、反応の位置選択性向上の観点から� ��有機金属試薬は少しずつ添加してもよく、� ��えば、15分以上、好ましくは15~300分、より� �ましくは30~300分かけて滴下することにより� �加してもよい。また、有機金属試薬の添加� �断続的に行ってもよい。上記の添加時間は� �1回以上の中断時間を含んでもよく、例えば� ��1または2回の中断時間(例えば、5~300分間、� �ましくは15~120分間)を挟んで添加を2または3� �に分けて行ってもよい。

 また、反応の位置選択性向上の観点から� ��有機金属試薬の添加完了後、一定量(例えば 、当初から反応混合物に含まれる反応基質の 量に対して、0.05~0.5当量、好ましくは0.1~0.4当 量)のアリールハライドを反応混合物に添加� �てもよい。アリールハライドとしては、例� �ば、ヨードベンゼン、ジヨードトルエン、� �ブロモトルエン、および反応基質(例えば、2 ,4-ジブロモ-1-(1-メトキシ-1-メチルエトキシメ チル)ベンゼンなど)、好ましくは反応基質を� ��用することができる。

 反応の位置選択性向上の観点から、有機� ��属試薬は、例えば、-80~30℃、好ましくは-60~ 25℃、特に-15~0℃の温度で系中に少しずつ(例� ��ば、滴下して)加えることができる。試薬の 添加後、一定時間(例えば、0.1~5時間)、適当� �温度下、例えば、-80~0℃、好ましくは、-15~0� ��で撹拌して反応を完了させてもよい。

 反応の位置選択性向上の観点から、P ¹ が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属 試薬は、1当量未満、例えば0.4~0.9当量、好ま� ��くは0.8当量を添加して、適当な温度にて、� ��えば、-80~30℃、好ましくは-60~25℃、特に-15~ 0℃で、一定時間、例えば、0.1~5時間、好まし くは0.5~2時間、反応混合物を撹拌してもよく� ��その後さらに有機金属試薬を、例えば0.1~0.7 当量、好ましくは0.3当量追加し、例えば、-80 ~30℃、好ましくは-60~25℃、特に-15~0℃で、一� ��時間、例えば、0.1~5時間、好ましくは0.5~2時 間、反応混合物を撹拌してもよい。ここで、 当量数は、反応基質である式(II)の化合物に� �するモル当量を表す。なお、本明細書にお� �て「当量」は、特に言及がない限り、モル� �量を意味する。

 反応の位置選択性向上の観点から、P ¹ が水素原子の場合、有機金属試薬は、2当量� �満、例えば1.4~1.9当量、好ましくは1.8当量を� ��加して、適当な温度にて、例えば、-80~30℃� ��好ましくは-60~25℃、特に-15~0℃で、一定時� �、例えば、0.1~5時間、好ましくは0.5~2時間、� ��応混合物を撹拌してもよく、その後さらに� ��機金属試薬を、例えば0.1~0.7当量、好ましく は0.3当量追加し、例えば、-80~30℃、好ましく は-60~25℃、特に-15~0℃で、一定時間、例えば� ��0.1~5時間、好ましくは0.5~2時間、反応混合物 を撹拌してもよい。ここで、当量数は、反応 基質である式(II)の化合物に対するモル当量� �表す。

 工程a)の反応では、複数の反応点を有する� �(II)の化合物のX ¹ において優先的にハロゲン金属交換反応が起 こり、その結果、X ² におけるハロゲン金属交換反応に由来する副 生成物を上回る量の目的の式(IVa)の化合物を� ��える。この点において、当該反応は位置選� ��的反応である。工程a)の位置選択性は特に� �限定されないが、例えば、目的物:副生成物� ��比が、10:1以上、好ましくは30:1以上である� �

 また、C _1-10 アルキルリチウム(例えば、n-ブチルリチウム 、s-ブチルリチウム、またはt-ブチルリチウ� �など)、アリールリチウム(例えば、フェニル リチウム、ナフチルリチウム、ジメトキシフ ェニルリチウムなど)を用いて行われたハロ� �ン金属交換反応の後に、別種の有機金属試� �(例えば、n-ブチルマグネシウムクロリドとn- ブチルリチウム、またはジブチルマグネシウ ムなど)を加え、適当な温度にて、例えば、-8 0~30℃、好ましくは-60~25℃、特に-15~0℃で、一 定時間、例えば、0.1~5時間、好ましくは0.5~2� �間、反応混合物を撹拌した後、錯体を形成� �せてもよい。

 本発明の1つの態様において、工程a)でP ¹ が水素原子である式(II)の化合物が使用され� �。

 工程a)で用いる式(III)の化合物において、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、およびP ⁵ の例としては、例えば、C _1-6 アルコキシC _1-6 アルキル(例えば、メトキシメチル、エトキ� �メチル、1-メトキシエチル、1-メトキシ-1-メ� ��ルエチルなど)、アリールメチルオキシC _1-6 アルキル(例えば、ベンジルオキシメチルな� �)、テトラヒドロピラニル、基-Si(R ⁵³ ) ₃ (例えば、トリメチルシリル、トリエチルシ� �ル、t-ブチルジメチルシリル、イソプロピル ジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル� ��ど)、アラルキル(例えば、ベンジル、4-メト キシベンジル、トリフェニルメチルなど)、� �-B(OR ⁵⁵ ) ₂ 、C _1-6 アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プ� �ピオニル、ピバロイルなど)、C _1-6 アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカ� �ボニル、イソプロピルオキシカルボニル、t- ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニルなど)、t-ブチルなどの保護基が挙げられ る。また、P ⁴ およびP ⁵ は一緒になって、2つのヒドロキシ基を保護� �て環を形成する2価の基(例えば、-CH ₂ -、-CH(CH ₃ )-、-C(CH ₃ ) ₂ -、-CHPh-など)であってもよい。

 有機金属試薬で処理した式(II)の化合物の 式(III)の化合物との反応は、例えば、適当な� ��媒中の式(II)の化合物の溶液を、適当な温度 下、例えば、-100~0℃、好ましくは-90~-30℃、� �に-80~-40℃で、式(III)の化合物(例えば、1.0~1.1 当量)を含む反応混合物中に少しずつ(例えば� ��滴下して)加えることにより行うことができ る。適当な溶媒の例としては、例えば、エー テル類(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メ チルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル 、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピル� ��ーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1 ,2-ジメトキシエタンなど)、炭化水素類(例え� ��、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ� ��など)など、および2以上の前記溶媒を含む� �合溶媒などが挙げられる。式(II)の化合物の� ��加後、一定時間(例えば、0.5~5時間)、適当な 温度下、例えば、-80~-40℃で撹拌して反応を� �了させてもよい。

 本反応は慣用の手法により後処理を行う� ��とができ、得られる生成物は慣用の手法に� ��り精製することにより式(IVa)の化合物を得� �ことができるが、製造工程の簡略化、使用� �る溶媒量の抑制、製造コストの抑制などの� �点から、本反応の後処理を行うことなく次� �工程を行うことが好ましい。

 本発明の製造方法は、式(IVa)の化合物に保� �基を導入して、P ⁶ がヒドロキシ基の保護基である式(IVb)の化合� ��を得る工程を含んでいてもよい。当該工程� ��おける保護基の導入は、例えば、式(III)の� �合物に有機金属試薬で処理した式(II)の化合� ��を添加した後の反応混合物に、保護基を導� ��するための試薬(例えば、1.0~2.0当量)、およ� ��必要に応じて適量(例えば、0.1~1.0当量)の塩� ��、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモ� �ホリン、エチルジイソプロピルアミンなど� �、適当な温度下、例えば、-100~0℃、好まし� �は-90~-60℃、特に-80~-75℃で加えることにより 行うことができる。試薬の添加後または試薬 添加に続く昇温後、一定時間(例えば、0.1~5時 間)撹拌して反応を完了させてもよい。

 保護基を導入するための試薬としては、例� ��ば、トリメチルシリルクロリド、トリエチ� ��シリルクロリド、t-ブチルジメチルシリル� �ロリド、イソプロピルジメチルシリルクロ� �ド、t-ブチルジフェニルシリルクロリドなど のシリル化剤、ヨウ化メチル、ベンジルブロ ミドなどのアルキルハライド、ピバロイルク ロリドなどの酸ハライド、メトキシメチルク ロリド、エトキシメチルクロリドなどのC _1-6 アルコキシC _1-6 アルキルハライドなどが挙げられる。式(IVa)� ��化合物のP ¹ が金属イオンまたは水素原子の場合には、当 該工程において適当な試薬の量を使用するこ とにより、当該箇所に保護基を導入してP ¹ がヒドロキシ基の保護基である式(IVb)の化合� ��を得ることもできる。したがって、本発明� ��1つの態様において、工程b)において、P ⁶ がヒドロキシ基の保護基である(IVb)の化合物� ��使用される。 

 この保護基導入反応は慣用の手法により� ��処理を行うことができ、得られる生成物は� ��用の手法により精製することにより式(IVb)� �化合物を得ることができる。しかし、製造� �程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造� �ストの抑制などの観点から、この反応につ� �ても後処理を行うことなく次の工程を行う� �とが好ましい。

 工程b)での式(IVb)の化合物の有機金属試薬 による処理は、ハロゲン金属交換反応に適し た溶媒を使用して行ってもよい。当該溶媒の 例としては、エーテル類(例えば、テトラヒ� �ロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、 ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル� ��ジイソプロピルエーテル、シクロペンチル� ��チルエーテル、1,2-ジメトキシエタンなど)� �炭化水素類(例えば、ペンタン、ヘキサン、� ��プタン、ベンゼン、トルエンなど)など、お よび2以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げ� �れる。前工程で後処理を行わない場合は、� �工程の溶媒をそのまま使用することができ� �。

 有機金属試薬は、0.3~4.0当量、例えば、1.0 ~3.0当量、好ましくは1.1~2.1当量を使用するこ� ��ができる。

 当該有機金属試薬は、例えば、-100~30℃、 好ましくは-90~-10℃、特に-90~-70℃の温度下で� ��中に少しずつ(例えば、滴下して)加えるこ� �ができる。有機金属試薬の添加後、適当な� �度下、例えば、-100~30℃、好ましくは-90~-10℃ 、特に-90~-70℃で、一定時間、例えば、0.1~5時 間、好ましくは0.5~2時間、反応を撹拌しても� ��い。

 有機金属試薬で処理した式(IVb)の化合物� �式(V)の化合物の反応は、例えば、適当な溶� �中の式(V)の化合物の溶液を、適当な温度下� �例えば、-100~30℃、好ましくは-90~-10℃、特に -80~-70℃で、式(IVb)の化合物を含む反応混合物 中に加えることにより行うことができる。こ こで、式(V)の化合物は、1.0~15.0当量、例えば� ��1.0~5.0当量、好ましくは1.1~2.2当量を使用す� �ことができる。適当な溶媒の例としては、� �えば、エーテル類(例えば、テトラヒドロフ� ��ン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジエ� �ルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイ ソプロピルエーテル、シクロペンチルメチル エーテル、1,2-ジメトキシエタンなど)、炭化� ��素類(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ ン、ベンゼン、トルエンなど)など、および2� ��上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる� ��式(V)の添加後、一定時間(例えば、0.1~5時間) 、適当な温度下、例えば、-90~0℃で撹拌して� ��応を完了させてもよい。

 工程b)の反応は慣用の手法により後処理� �行うことができ、得られる生成物を慣用の� �法により精製して式(VI)の化合物を得ること� ��できる。製造工程の簡略化、使用する溶媒� ��の抑制、製造コストの抑制などの観点から� ��後処理をして得られる粗生成物を特に精製� ��ることなく次の工程を行うことが好ましい� �� 

 式(VI)の化合物においてP ¹ がヒドロキシ基の保護基である場合は、工程 c)の段階(1)の前に脱保護を行うことにより、P ¹ が水素原子である化合物に変換される。本発 明の1つの態様において、当該脱保護により� �P ² ~P ⁶ として導入されている保護基も除去される。 脱保護は、当該技術分野において知られた方 法により行うことができ、例えば、塩酸、硫 酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンス� ��ホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル� ��体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などの、� ��またはルイス酸;水酸化ナトリウム、水酸化 リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムな どの塩基;ブチルリチウム、グリニャール試� �などの有機金属試薬;水素化リチウムアルミ� ��ウム、水素化リチウムホウ素、水素化ジイ� ��ブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試� ��;三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体-エ� �ンチオール、ハロゲン化アルミニウム-ヨウ� ��ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム-チオ ール、ハロゲン化アルミニウム-スルフィド� �どのルイス酸と求核試剤を組み合わせた試� �;炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジ� ��ム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系ロ� ��ウム錯体などの触媒を使用する水素添加な� ��を使用して行うことができる。

 段階(1)の処理により、スピロ環構造が形� ��する。段階(1)の反応は、適当な溶媒、例え� ��、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラ� �ドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、アセト� ��トリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチ ルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド� �N-メチルピロリドン、アセトン、酢酸エステ ル(例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸� �ソプロピルなど)、塩化メチレン、クロロホ� ��ム、ジクロロエタン、水、または2以上の前 記溶媒を含む混合溶媒中で、適当な温度下、 例えば、-20~100℃、好ましくは0~80℃、特に20~3 0℃で行うことができる。反応時間は適宜設� �することができるが、例えば、0.5~15時間、� �ましくは2~10時間程度である。使用できる酸� ��特に限定されず、ルイス酸を使用してもよ� ��。その具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸� ��トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸� �三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三� �化ホウ素、三臭化ホウ素などが挙げられる� �

 本発明の1つの態様において、段階(1)の酸性 条件下での処理により、P ¹ ~P ⁶ として導入された保護基の除去と、スピロ環 の形成を同時に行うことができる。

 工程c)の段階(2)の還元反応は、適当な溶� �、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチル テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン� �メタノール、エタノール、イソプロパノー� �、酢酸エステル(例えば、酢酸エチル、酢酸� ��チル、酢酸イソプロピルなど)、アセトン、 水、または2以上の前記溶媒を含む混合溶媒� �で、適当な温度下、例えば、-80~80℃、好ま� �くは-30~70℃、特に-20~60℃で行うことができ� �。反応時間は適宜設定することができるが� �例えば、0.5~24時間、好ましくは5~15時間程度� ��ある。当該還元反応は、式(VI)の化合物の2� �のベンゼン環を連結する炭素原子上のヒド� �キシ基を除去するために適当な還元剤およ� �/または触媒を使用するものであれば特に限� ��されず、例えば、水素雰囲気下での金属触� ��(例えば、炭素担持パラジウム、白金、均一 系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、 均一系ロジウム錯体);ルイス酸と組み合わせ� ��ヒドリド型還元剤(例えば、塩化アルミニウ ム-水素化ホウ素ナトリウム、トリフルオロ� �酸-トリエチルシラン)などを使用することが できる。

 本発明の1つの態様において、段階(2)の還元 反応により、P ¹ ~P ⁶ に導入された保護基の除去と、ヒドロキシ基 の除去を同時に行うことができる。工程c)の� ��階(1)および(2)はいずれを先に行ってもよく� ��また、P ¹ またはP ¹ ~P ⁶ の脱保護を行う場合は、段階(1)より前の任意 の段階で行うことができる。

 本発明の製造方法は、工程c)で得られた� �合物に含まれる任意の保護基を除去する工� �をさらに含んでいてもよく、また、本発明� �製造方法により得られる式(I)の化合物を、� �(I)の別の化合物に変換する工程をさらに含� �でいてもよい。

 本発明の1つの態様において、工程a)およ� ��b)はいわゆるワンポット反応、すなわち、� �処理や精製を行うことなく必要な試薬など� �順次加えていくことにより行うことができ� �。したがって、本発明の製造方法は、良好� �収率で目的物を得ることができることに加� �、ワンポット反応を行うことにより、製造� �程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造� �ストの抑制などを図ることができる点にお� �ても非常に優れている。

 本発明の別の側面によれば、高純度の本明� ��書に記載した式(I)の化合物の製造方法であ� ��て;
 工程d)式(I)の化合物を、式(X):

[式中、R ⁴¹ 、R ⁴² 、m、およびnは、本明細書において定義した� ��おりであり、P ⁷ は、ヒドロキシ基の保護基である]
の化合物に変換する工程;
 工程e)式(X)の化合物を結晶化し、再結晶に� �り精製する工程;
 工程f)式(X)の化合物から保護基を除去し、� �純度の式(I)の化合物を得る工程;
を含む、前記製造方法が提供される。

 上記式(X)の化合物には、例えば、式(Xa)お よび(Xb)の化合物が含まれる:

 P ⁷ として定義される「ヒドロキシ基の保護基」 は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用さ れる基であれば特に限定されず、例えば、「 Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthe sis”(第4版,John Wiley & Sons 2006年)」に記� �された保護基が含まれる。ヒドロキシ基の� �護基の例としては、1以上のR ⁵¹ により置換されていてもよいC _1-10 アルキル、1以上のR ⁵² により置換されていてもよい飽和、部分不飽 和、または不飽和のヘテロシクリル、C _2-10 アルケニル、-Si(R ⁵³ ) ₃ 、-C(=O)R ⁵⁴ 、-B(OR ⁵⁵ ) ₂ など基が挙げられ、R ⁵¹ ~R ⁵⁵ は既に定義したとおりである。

 本発明の1つの態様において、P ⁷ が、C _1-6 アルキルカルボニル、C _1-6 アルコキシカルボニル、-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ から選択され、R ²³ 、R ²⁴ 、およびR ²⁵ は、既に定義したとおりである。

 工程d)の保護基導入反応は、当該技術分� �で知られた方法により行うことができ、例� �ば、「Greene and Wuts,“Protective Groups in Organ ic Synthesis”(第4版,John Wiley & Sons 2006年)� ��に記載の試薬および反応条件を使用するこ� ��ができる。反応で使用する溶媒の例として� ��、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン (THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジエチル� ��ーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソ� �ロピルエーテル、シクロペンチルメチルエ� �テル、1,2-ジメトキシエタンなど)、炭化水素 類(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、アセ� ��ニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-� �メチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、 アセトン、酢酸エステル(例えば、酢酸エチ� �、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど)、塩� ��メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン� ��水など、および2以上の前記溶媒を含む混合 溶媒が挙げられる。

 導入する保護基に応じて、保護基導入のた� ��の試薬を選択することができ、例えば、C _1-6 アルキルカルボニルクロリド、C _1-6 アルコキシカルボニルクロリド、Cl-SiR ²³ R ²⁴ R ²⁵ などを、水酸基に対して1.0~4.0当量、好まし� �は1.0~3.0当量を使用することができ、必要に� ��じて、塩基を使用してもよい。塩基の例と� ��ては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジ メチルアニリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジ� �、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、エ チルジイソプロピルアミン、ルチジン、モル ホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好まし くは、1-メチルイミダゾールを使用してもよ� ��。反応温度は特には限定されないが、例え� ��、-20~50℃、好ましくは-10~25℃であり、一定� ��間、例えば、1~10時間、好ましくは2~4時間、 反応を撹拌してもよい。

 工程e)における結晶化は、適当な溶媒、� �えば、メタノール、エタノール、プロパノ� �ル、イソプロパノール、ブタノール、エチ� �ングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロ� �ル、テトラヒドロフラン、t-ブチルメチルエ ーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2 -ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテ� �、アセトニトリル、アセトン、ジメチルス� �ホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ メチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、� ��プタン、トルエン、もしくは水、または2以 上の前記溶媒を含む混合溶媒を使用して行う ことができる。また当該工程の再結晶は、適 当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール 、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、エチレングリコール、酢酸エチル、酢 酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、t-ブ� ��ルメチルエーテル、シクロペンチルメチル� ��ーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロ ピルエーテル、アセトニトリル、アセトン、 ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルム� �ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル� �ロリドン、ヘプタン、トルエン、もしくは� �、または2以上の前記溶媒を含む混合溶媒を� ��用して、当該技術分野で知られた方法によ� ��行うことができる。

 脱保護は、除去する保護基により当該技� ��分野において知られた方法を選択して行う� ��とができ、例えば、「Greene and Wuts,“Protect ive Groups in Organic Synthesis”(第4版,John Wiley  & Sons 2006年)」に記載の試薬および反応条 件を使用することができる。例えば、塩酸、 硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエン� ��ルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ� ��錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などの� ��またはルイス酸;水酸化ナトリウム、水酸化 リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムな どの塩基;ブチルリチウム、グリニャール試� �などの有機金属試薬;水素化リチウムアルミ� ��ウム、水素化リチウムホウ素、水素化ジイ� ��ブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試� ��;三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体-エ� �ンチオール、ハロゲン化アルミニウム-ヨウ� ��ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム-チオ ール、ハロゲン化アルミニウム-スルフィド� �どのルイス酸と求核試薬の組み合わせた試� �;炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジ� ��ム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系ロ� ��ウム錯体などの触媒を使用する水素添加な� ��を使用して行うことができる。

 本発明の1つの態様において、工程d)にお� ��る式(I)の化合物として、本明細書で定義し� ��工程a)~c)を含む製造方法により得られる粗� �成物が使用される。前記の工程a)~c)は、精製 を行うことなく目的物を製造することが可能 であることから、高度の精製を行うことがで きる工程d)~f)を組み合わせることは、製造の� ��率化の観点から非常に有利である。また、� ��程d)~f)は、式(I)の化合物のその他の製造方� �と組み合わせてもよい。

 本発明において「高純度」とは、工程d)� �原料として使用する式(I)の化合物よりも純� �が向上していることを意味する。高純度の� �(I)の化合物としては、例えば、純度が90.0重� ��%以上、好ましくは97.0重量%以上の式(I)の化� ��物が挙げられる。

 本発明の1つの態様において、本発明の製 造方法は、工程f)で得られる高純度の式(I)の� ��合物をさらに結晶化する工程を含む。結晶� ��において使用される溶媒としては、例えば� ��水、アルコール類(例えば、メタノール、エ タノール、プロパノール、イソプロパノール 、ブタノール、エチレングリコール、1-ヘキ� ��ノール)、エーテル類(例えば、テトラヒド� �フラン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペ ンチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタ� �、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例 えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキ シル)、アミド類(例えば、N,N-ジメチルホルム アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル ピロリドン、N,N-ジブチルホルムアミド)、ハ� ��ゲン化炭化水素(例えば、1-クロロヘキサン) 、炭化水素類(例えば、n-プロピルベンゼン、 ヘキシルベンゼン、ヘプタン、トルエン)、� �トン類(例えば、アセトン、2-ブタノン、2-ヘ プタノン)、アセトニトリル、およびジメチ� �スルホキシドから選択される溶媒、または� �の混合液が挙げられる。

 得られた式(I)の化合物は再結晶によりさ� ��に精製してもよい。再結晶に使用できる溶� ��としては、例えば水、アルコール類(例えば 、メタノール、エタノール、プロパノール、 イソプロパノール、ブタノール、エチレング リコール、または1-ヘキサノール)、エーテル 類(例えば、テトラヒドロフラン、t-ブチルメ チルエーテル、シクロペンチルメチルエーテ ル、1,2-ジメトキシエタン、またはジイソプ� �ピルエーテル)、エステル類(例えば、酢酸エ チル、酢酸プロピル、または酢酸ヘキシル)� �アミド類(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド 、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリ ドン、またはN,N-ジブチルホルムアミド)、ハ� ��ゲン類(例えば、1-クロロヘキサン)、炭化水 素類(例えば、n-プロピルベンゼン、ヘキシル ベンゼン、ヘプタン、またはトルエン)、ケ� �ン類(例えば、アセトン、2-ブタノン、2-ヘプ タノン)、アセトニトリル、およびジメチル� �ルホキシドから選択される溶媒、または2以� ��の前記溶媒を含む混合溶媒などが挙げられ� ��。

 本発明の別の態様において、nが0であり、m� ��0または1であり、R ² はC _1-4 アルキルである高純度の式(I)の化合物が製造 される。また、本発明の別の態様において、 nが0であり、mが0または1であり、R ² はC _1-4 アルキルである高純度の式(I)の化合物の結晶 が製造される。

 上記工程d)~f)を含む本発明の製造方法は� �操作が煩雑で、多量の溶媒および吸着剤が� �要となるカラムクロマトグラフィーなどの� �製方法を行うことなく、高純度の式(I)の化� �物を製造でき、製造方法の効率化、製造コ� �トの抑制の観点から有用である。また、医� �品として使用される化合物から不純物を効� �的に除去する方法は非常に重要であり、本� �明の製造方法は安全な医薬品を安定して提� �するためにも有用である。

 本発明のさらに別の側面によれば、式(IVb ):

[式中、R ⁴¹ 、n、X ² 、P ¹ 、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、P ⁵ 、およびP ⁶ は、既に定義したとおりである]
の化合物が提供される。当該化合物は、式(I) の化合物の合成中間体として有用である。

 本発明のさらに別の側面によれば、式(VI) :

[式中、R ⁴¹ 、R ⁴² 、m、n、P ¹ 、P ² 、P ³ 、P ⁴ 、P ⁵ 、およびP ⁶ は、既に定義したとおりである]
の化合物が提供される。当該化合物もまた、 式(I)の化合物の合成中間体として有用である 。

 本発明のさらに別の側面によれば、式(XI) :

の化合物の結晶が提供される。本発明の1つ� �態様において、当該結晶は1水和物である。� ��こで、1水和物とは、医薬品が通常保存・使 用される環境下(温度、相対湿度など)で、安� ��して約1当量の水分を保持する結晶であれば 特に限定されない。上記側面の1つの態様に� �いて、当該結晶は酢酸ナトリウム共結晶ま� �は酢酸カリウム共結晶として提供される。� �た、本発明のさらに別の側面によれば、高� �度の式(XI)の化合物の1水和物結晶が提供され る。

 本発明の1水和物結晶は、粉末X線回折パ� �ーンにおいて、3.5°、6.9°、および13.8°付近� ��具体的には、3.5°、6.9°、13.8°、16.0°、17.2° 、および18.4°付近、より具体的には3.5°、6.9� �、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21 .4°、および24.4°付近の回折角(2θ)にピークを 有することを特徴とする。本発明の酢酸ナト リウム共結晶は粉末X線回折パターンにおい� �、4.9°、14.7°、16.0°、17.1°、および19.6°付近 、より具体的には4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12. 9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、 および22.0°付近の回折角(2θ)にピークを有す� ��ことを特徴とする。本発明の酢酸カリウム� ��結晶は粉末X線回折パターンにおいて、5.0°� ��15.1°、19.0°、20.1°および25.2°付近、より具� ��的には5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1� �、19.0°、20.1°、21.4°、および25.2°付近の回� �角(2θ)にピークを有することを特徴とする。 ここで、粉末X線回折パターンは通常の方法� �より測定することができる。また、本発明� �結晶の粉末X線回折ピークの回折角の値は、� ��定条件および試料の状態によって、誤差が� ��込まれる。例えば±0.2程度の誤差が見込ま� �る。

 本発明の1水和物結晶は、水、メタノール と水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒 、アセトンと水の混合溶媒、および1,2-ジメ� �キシエタンと水の混合溶媒などの溶媒から� �晶化することにより得ることができる。当� �結晶化は、例えば、アセトンと水の混合溶� �を使用して行うことができ、好ましくはア� �トンと水の容積比は、アセトン:水=1:3.5から1 :7、より好ましくはアセトン:水=1:4から1:7、� �ある。

 本発明の酢酸ナトリウム共結晶は、例え� ��、メタノール、イソプロパノール、1-ヘキ� �ノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢� �プロピル、酢酸ヘキシル、2-ブタノン、2-ヘ� ��タノン、n-プロピルベンゼン、ヘキシルベ� �ゼン、および1-クロロヘキサンから選択され る溶媒から、または2以上の当該溶媒の混合� �媒から、好ましくはメタノールとイソプロ� �ノールの混合溶媒から結晶化することによ� �得ることができる。本発明の酢酸カリウム� �結晶は、例えば、メタノール、イソプロパ� �ール、1-ヘキサノール、アセトニトリル、酢 酸エチル、N,N-ジブチルホルムアミド、アセ� �ン、およびジイソプロピルエーテルから選� �される溶媒から、または2以上の当該溶媒の� ��合溶媒から、好ましくはメタノールとイソ� ��ロパノールの混合溶媒から得ることができ� ��。

 本発明の1水和物結晶は、一定範囲の相対 湿度下で含水量がほぼ一定となる性質を有し 、製剤工程での当該化合物の取り扱いが容易 である。また、本発明の1水和物結晶、酢酸� �トリウム共結晶、および酢酸カリウム共結� �は、良好な保存安定性を有する医薬製剤を� �造するために有用である。また、本発明の1� ��和物結晶、酢酸ナトリウム共結晶、および� ��酸カリウム共結晶は、式(XI)の化合物を効率 的かつ高度に精製するために使用することが でき、当該化合物を含む医薬品の効率的な製 造の観点からも有用である。