| WO2002041828A2 | 2002-05-30 |
| CN1647794A | 2005-08-03 |
ZHANG XIUYUAN ET AL.: "Synthesis ofneohouttuynin sodium.", QILU PHARMACEUTICAL AFFAIRS (CHINESE)., vol. 25, no. 8, 2006, pages 492 - 493
CHEN LIMIN ET AL.: "Improving Synthesis of Sodium Lauroyl-a-hydroxyethyl Sulfonate.", GUANGDONG CHEMICAL INDUSTRY, vol. 36, no. 9, 2009, CHINESE, pages 147, 161
WU NAIYUAN ET AL.: "The Stuby of the Inhibition of Transplantable Hepatocarcinoma of Mice by Neo-houttuyninum.", ACTA ACADEMIAE MEDICINE ZHONG SHAN, vol. 5, no. 2, 1984, CHINESE, pages 34 - 39
中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 (CN)
| 权利要求 1. 一种烷基酰乙醛亚硫酸盐的水合物， 其分子式为 CnH2n+1C(0)CH2CH(OH)S03M mH20， 其中 n=8-14， m=0.2 ~ 1.5, 并且 M =NH4+、 Na+、 K+、 药学上可接受的金属离子或有 2. 根据权利要求 1所述的水合物， 其中 m=0.25 ~ 1.5。 3. 根据权利要求 1 所述的水合物， 其中 n=10， m=0.25， 并且 M= Na+。 4. 根据权利要求 1所述的水合物， 其中 n=10， m=1.0， 并且 M= Na+。 5. 根据权利要求 1所述的水合物， 其中 n=12， m=1.0, 并且 M= Na+。 6. 一种制备权利要求 1的水合物的方法， 该方法为： 方法 A: 在反应容器中， 加 C7-C15的烷基曱基酮， 以 C5-C10 的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚、 C1-C6醇、 C2-C8醚和 C6-C12 的芳香烃中的一种或几种为溶剂，加金属钠，搅拌，加甲酸的 C1-C7 烷基酯， 70°C以下搅拌 l-5h， 加水， 分去有机层， 剩余物中加亚硫 酸盐、 亚硫酸氢盐、 偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液， 搅 拌， 使温度在 60。C以内， 待固体析出， 放置 l-8h， 过滤， 固体物用 水、 或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤代 C1-C6烃中的一种或 几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二曱基甲酰胺二曱基甲酰 胺、二曱基乙酰胺、四氢呋喃、 DMSO、 C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8 酯和卤代 C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结 晶， 过滤， 干燥得所述水合物； 或者方法 B: 在反应容器中， 以 C5-C10的直链或支链烷烃或环 烷烃、 C1-C6醇、 C2-C8醚和 C6-C12的芳香烃等中的一种或几种 为溶剂， 加金属钠， 0-90。C之间搅拌， 加 C7-C15的烷基曱基酮、 甲 酸的 C1-C7烷基酯， 0-90°C之间搅拌， 放冷， 加 C1-C6酸， 分离水 层， 水层再用 C2-C8酯、 C2-C8醚、 卤代 C1-C6烃中一种或几种提 取， 合并有机层， 减压蒸去有机层， 搅拌， 在剩余物中滴加亚硫酸 盐、 亚硫酸氢盐和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液，搅拌， 使温度控制在 70。C以内， 待固体充分析出， 过滤， 固体物用水、 或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤代 C1-C6烃中一种或几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二甲基曱酰胺、 二曱基乙酰胺、 四氢 呋喃、 DMSO、 C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯和卤代 C1-C6烃中 的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶， 过滤， 干燥得所 述水合物； 或者方法 C: 在反应容器中， 加 C8-C14烷基酰乙醛， 以水、 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚 和 C6-C12 的芳香烃中的一种或几种为溶剂， 搅拌， 加亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液， 10-90。C之 间搅拌， 反应 1 ~ 4小时后， 加入少量的 C2-C8酯， 待固体充分析 出后， 过滤， 固体物用水、 或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤 代 C1-C6烃中一种或几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二曱 基曱酰胺、 二曱基乙酰胺、 四氢呋喃、 二氧环己烷、 DMSO、 C1-C6 醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯和卤代 C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶 剂进行一次或多次重结晶， 过滤， 干燥得所述水合物。 7. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 5任一项的水合物， 以及至少一种药学上可接受的盐。 8. 根据权利要求 7 的药物组合物， 其被制备成注射用冻干粉针 制剂、 注射剂、 片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 混悬剂、 散剂、 滴丸剂、 经阴道或者直肠给药的栓剂或软膏或凝胶剂。 9. 权利要求 1至 5任一项的水合物在制备用于治疗感染性疾病 的药物中的用途， 其中所述感染性疾病为由对所述水合物敏感的细 菌、 病毒、 衣原体、 支原体、 真菌所致的人或动物的感染。 10. 权利要求 1至 5任一项的水合物在制备用于增强人或动物的 免疫力的药物中的用途。 11. 权利要求 1至 5任一项的水合物在制备用于治疗肝癌疾病的 药物中的用途。 |
及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域， 具体地说涉及烷基酰乙醛亚硫酸盐 的结晶水合物及其制备方法和用途。 背景技术
到目前为止， 公开的文献仅报道了葵酰乙醛亚硫酸钠 (鱼腥草 素钠， sodium houttuyfonate，C 12 H 23 Na0 5 S， 分子量： 302.36 )和十二 酰乙醛亚疏酸钠 （新鱼腥草素钠， Sodium lauroyl-a-hydroxyethyl sulfonate, C 14 H 27 Na0 5 S，分子量： 330.42 )等。 文献下列等对其从不 同方面进行阐述： 彭晶琪， 新鱼腥草素钠治疗进行期银屑病 28例疗 效观察实用全科医学 2005， 5: 439-40; 邱翠琴等，新医学， 1979, 12: 601-602; 杜爱芳 等， 合成鱼腥草素治疗奶牛临床型乳房炎的研究， 浙江农业学报，1997， 3: 165-8; 新鱼腥草素钠佐治小儿常见急性感染 性疾病疗效观察， 中华中西医学杂志， 2005， 11: 76； 赵志刚 等， 盐酸小檗碱、 鱼腥草素钠和大蒜素的体外抗菌活性， 中国临床药理 学杂志， 2005, 3: 119-121； 袁吕江， 等， 鱼腥草素同系物的表面 活性与抗菌能力的关系研究， 中医药学报； 2004, 6: 7-9; 张志斌， 等， 反相离子对色谱法测定鱼腥草素钠的含量， 中成药， 2006， 6: 895-6； 新鱼腥草素原料药含量的 HPLC法测定， 中药材， 2001， 8: 595-6； 吴乃允， 等， 新鱼腥草素钠对小鼠移植型肝癌抑制作用的研 究， 中山医学院学寺艮， 1984， 2: 35-39； 袁吕江， 等， 鱼腥草素同 系物对小鼠免疫影响的研究， 中医药学报， 2004， 5: 25-28; 但却 尚没有报道它们的结晶水合物及其制备方法和 用途。 发明内容
第一方面， 本发明涉及一种烷基酰乙醛亚硫酸盐的水合物 ， 其 分子式为 C n H 2n+1 C(0)CH 2 CH(OH)S0 3 M' mH 2 0， 其中 n=8-14， m=0.2 ~ 1.5, 并且 M =NH 4 +、 Na+、 K+、 药学上可接受的金属离子 或有机碱。 优选地， 所述盐为药学上可接受的盐。
在该方面的一个实施方案中， m=0.2 ~ 1.5。
在该方面的另一个实施方案中， n=10, m=0.25, 并且 M= Na+。 在该方面的另一个实施方案中， n=10， m=1.0， 并且 M= Na + 。 在该方面的另一个实施方案中， n=12， m=1.0, 并且 M= Na+。 第二方面， 本发明提供具有粉末 X射线衍射特征的烷基酰乙醛 亚硫 酸盐 的 结 晶 水合物 ， 该 水合物 的 分子 式 为 C n H 2n+1 C(0)CH 2 CH(OH)S0 3 M mH 2 0, 其中 n=8-14， m=0.2 ~ 1.5， 并且 M =NH 4 +、 Na+、 K+、 药学上可接受的金属离子或有机碱。
在该方面的一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在 衍射角 2Θ ( 3-60。 )测量范围内， 本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠 1 7 合 物可以在包括如下 2Θ值的位置具有相应的特征值：约 3.0, 8.4， 11.2， 14.0， 16.9, 19.7, 22.6, 25.5, 28.3, 31.2, 37.1, 40.1, 43.1, 52.3, 55.4。
在该方面的另一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。 )测量范围内， 本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠 0.25 水合物可以在包括如下 2Θ值的位置具有相应的特征值（见附图 5 ): 約 3.3, 6.0, 9.0, 11.2， 12.0， 14.0, 16.9, 18.0, 19.7, 21.1， 22.6, 24.1， 25.5， 27.2, 30.3, 36.5, 39.7, 43.0, 52.3, 52.7， 56.1。
在该方面的另一个实施方案中， 利用粉末 X射线衍射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。）测量范围内， 本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠 1水 合物可以在包括如下 2Θ值的位置具有相应的特征值（见附图 4 ): 約 3.3, 5.6, 8.4, 8.9, 11.2, 11.3, 14.0, 16.8, 17.9, 19.7, 21.0, 22.5, 24.0, 25.4， 27.1， 28.3, 31.2, 37.1, 40.1, 43.0， 52.3.
在该方面的另一个实施方案中， 利用粉末 X射线 射法测量， 在衍射角 2Θ ( 3-60。）测量范围内， 本发明的十二酰乙醛亚硫酸钠 1 7J合物可以在包括如下 2Θ值的位置具有相应的特征值（见附图 6 ): 约 5.0， 7.5, 10.0, 12.6, 15.1 , 17.6, 20.2, 22.8, 27.9， 30.5, 38.5, 41.2, 43.9, 52.2, 54. 9.
本发明还提供了不同晶形的葵酰乙醛亚硫酸钠 1 7J合物和不同 晶形的十二酰乙醛亚硫酸钠 1 7j合物。
第三方面， 本发明涉及一种制备烷基酰乙醛亚硫酸盐的结 晶水 合 物 的 方 法 ， 其 中 所 水 合 物 的 分 子 式 为
C n H 2n+1 C(0)CH 2 CH(OH)S0 3 M- mH 2 0, 其中 n=8-14， m=0.2 ~ 1.5, 并且 M =NH 4 +、 Na+、 K+、 药学上可接受的金属离子或有积减， 该 方法为：
方法 Α: 在反应容器中， 加 C7-C15的烷基曱基酮， 以 C5-C10 的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚、 C1-C6醇、 C2-C8醚和 C6-C12 的芳香烃中的一种或几种为溶剂，加金属钠， 搅拌，加甲酸的 C1-C7 烷基酯， 70°C以下搅拌 l-5h， 加水， 分去有机层， 剩余物中加亚硫 酸盐、 亚硫酸氢盐、 偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液， 搅 拌， 使温度在 60。C以内， 待固体析出， 放置 l-8h， 过滤， 固体物用 水、 或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤代 C1-C6烃中的一种或 几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二甲基曱酰胺二甲基甲酰 胺、二曱基乙酰胺、四氢呋喃、 DMSO、 C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8 酯和鹵代 C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或 次重结 晶， 过滤， 干燥得所述水合物； 或者
方法 B:在反应容器中，以 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、 C1-C6醇、 C2-C8醚和 C6-C12的芳香烃等中的一种或几种为溶剂， 加金属钠， 0-90°C之间搅拌，加 C7-C15的烷基曱基酮、曱酸的 C1-C7 烷基酯， 0-90。C之间搅拌， 放冷， 加 C1-C6酸， 分离水层， 7J层再 用 C2-C8酯、 C2-C8醚、 卤代 C1-C6烃中一种或几种提取， 合并有 机层， 减压蒸去有机层， 搅拌， 在剩余物中滴加亚硫酸盐、 亚硫酸 氢盐和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶 液， 搅拌， 使温度控 制在 70。C以内，待固体充分析出，过滤， 固体物用水、或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤代 C1-C6烃中一种或几种润洗， 抽干， 所 得固体用水与乙腈、 二曱基曱酰胺、 二甲基乙酰胺、 四氢呋喃、 DMSO> C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯和卤代 C1-C6烃中的一种 或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶， 过滤， 干燥得所述水合 物； 或者
方法 C: 在反应容器中， 加 C8-C14烷基酰乙醛， 以水、 C1-C6 醇、 C2-C8酯、 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚和 C6-C12 的芳香烃中的一种或几种为溶剂， 搅拌， 加亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐 和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液， 10-90。C之间搅拌， 反 应 1 ~ 4小时后， 加入少量的 C2-C8酯， 待固体充分析出后， 过滤， 固体物用水、 或 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚和卤代 C1-C6烃中 一种或几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二甲基甲酰胺、 二 曱基乙酰胺、 四氢呋喃、 二氧环己烷、 DMSO、 C1-C6 醇、 C2-C8 醚、 C2-C8酯和卤代 C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次 或多次重结晶， 过滤， 干燥得所述水合物。
第四方面， 本发明涉及一种药物组合物， 其包含上述第一和第 二方面任一实施方案的水合物， 以及至少一种药学上可接受的盐。
在该方面的一个实施方案中， 所述药物组合物被制备成注射用 冻干粉针制剂、 注射剂、 片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 混悬剂、 散剂、 滴丸剂、 经阴道或者直肠给药的栓剂或凝胶剂。
第五方面， 本发明涉及上述第一和第二方面任一实施方案 的水 合物在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用 途， 其中所述感染性 疾病为由对所述结晶水合物敏感的细菌、 病毒、 衣原体、 支原体、 真菌所致的人或动物的感染。
或者， 本发明涉及一种治疗人或动物中的感染性疾病 的方法， 该方法包括将治疗所述感染性疾病有效量的上 述第一和第二方面任 一实施方案的水合物给予所述人或动物， 其中所述感染性疾病由对 所述水合物敏感的细菌、 病毒、 衣原体、 支原体、 真菌所致。
第六方面， 本发明涉及上述笫一和第二方面任一实施方案 的水 合物在制备用于人或动物免疫力的药物中的用 途。
或者， 本发明涉及一种增强人或动物免疫力的方法， 该方法包 括将增强免疫力有效量的上述第一和第二方面 任一实施方案的结晶 7 合物给予所述人或动物，
令人意外的是， 作为特征性的， 本发明的水合物的热分析
(TG-DSC 或者 TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰， 热 分析图谱显示出辛酰乙醛亚硫酸钠 0.5 7j合物、 葵酰乙醛亚硫酸钠
0.25水合物、 鱼腥草素钠 0.75水合物、 葵酰乙醛亚硫酸钠 1 7 合物 ( Ci 0 H2oC(0)CH 2 CH(OH)S0 3 Na- H 2 0 )、 十二酰乙醛亚硫酸钠 1水 合物等。
本发明中的 C1-C6醇（即： 1-6个碳原子的醇）可以是如曱醇、 乙醇、 异丙醇等； C2-C8醚可以是如乙醚、 丁醚等； 卤代 C1-C6烃 包括二氯曱烷、 二氯乙烷、 氯仿等； C2-C8酯， 除非特别指明为曱 酸 C1-C7烷基酯， 否则包括醋酸丁酯、 乙酸乙酯等； C5-C10的直 链或支链烷烃或环烷烃包括戊烷、 正己烷、 环己烷、 石油醚等； C6-C12的芳香烃包括苯， 甲苯等； C1-C6酸为 1-6个碳原子的有机 酸， 包括甲酸、 乙酸、 丙酸等。
可以通过如下方法中的任意一种制备本发明的 烷基酰乙醛亚硫 酸盐的结晶水合物。
方法 A. 在反应容器中， 加 C7-C15的烷基曱基酮（C7-C15, 包 括 2-八垸酮、 曱壬酮、 甲基十一基酮等）， 以 C5-C10的直链或支链 烷烃或环烷烃， 包括戊烷、 正己烷、 石油醚、 环己烷等， C1-C6醇、 C2-C8醚、 C6-C12的芳香烃， 其中包括苯， 甲苯等中的一种或几种 为溶剂， 加金属钠， 10-110°C之间搅拌； 加曱酸的 C1-C7烷基酯， 选自甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 曱酸丙酯、 曱酸丁酯等的一种或几种， 70。C以下搅拌， 放冷， 加水， 分去有机层， 剩余物中加亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠中的一种或几种或其水溶液或者 这三者 的其它盐的一种或几种或其水溶液， 搅拌， 使温度在 70°C以内， 待 固体充分析出， 过滤， 固体物用水、 或有机溶剂 C1-C6醇， 包括曱 醇、 乙醇、 异丙醇等， C2-C8酯、 C2-C8醚， 包括乙醚、 甲乙醚、 异丙醚等， 卤代 C1-C6烃中一种或几种润洗， 抽干， 所得固体用水 与乙腈、 二曱基曱酰胺、 二曱基乙酰胺、 四氢呋喃、 DMSO、 C1-C6 醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯、 卤代 C1-C6烃， 包括二氯甲烷、 二氯乙 烷、 氯仿中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多 次重结晶， 过滤， 千燥得烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它 烷基酰乙醛亚硫酸盐 结晶水合物； 当将亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠替换为亚 硫酸钾、 亚硫酸氢钾、 偏重亚硫酸钟中的一种或几种或其水溶液， 重复上述制备过程得烷基酰乙醛亚硫酸钾衍生 物；
其中， 反应中所使用的烷基甲基酮： 甲酸的 C1-C7烷基酯： 金 属钠： C6-C12的芳香烃或 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃的重 量比一般可为 1: 0.3-1.5: 0.1-0.4: 3-30
方法 B. 在反应容器中，以 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃， 包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等， C1-C6醇、 C2-C8醚、 C6-C12 的芳香烃， 其中包括苯， 曱苯等中的一种或几种为溶剂， 加金属钠， 0-90°C之间搅拌， 加 C7-C15的烷基甲基酮 （C7-C15, 包括 2-八烷 酮、 曱壬酮、 曱基十一基酮等）， 加曱酸的 烷基酯， 选自甲 酸甲酯、 曱酸乙酯、 甲酸丙酯、 曱酸丁酯等的一种或几种， O-90'C 之间搅拌， 放冷， 分离水层， 7J层再用 C2-C8酯、 C2-C8醚、 卤代 C1-C6烃中一种或几种提取， 合并有机层， 减压蒸去有机层， 搅拌， 在剩余物中滴加亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠中的一种或 几种或其水溶液或者这三者的其它盐的一种或 几种或其水溶液， 搅 拌， 使温度在 70。C以内， 待固体充分析出， 过滤， 固体物用水、 或 有机溶剂 C1-C6醇， 包括曱醇、 乙醇、异丙醇等， C2-C8酯、 C2-C8 醚， 包括乙醚、 曱乙醚、 异丙醚等， 卤代 C1-C6烃中一种或几种润 洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二甲基曱酰胺、 二曱基乙酰胺、 四氢呋喃、 DMSO、 C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯、 卤代 C1-C6 烃， 包括二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿中的一种或几种为结晶溶剂进 行一次或多次重结晶， 过滤， 干燥得烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合 物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物； 当将亚硫酸钠、 亚硫酸 氢钠、 偏重亚硫酸钠替换为亚硫酸钾、 亚硫酸氢钾、 偏重亚硫酸钾 中的一种或几种或其水溶液， 重复上述制备过程得烷基酰乙醛亚硫 酸钟衍生物；
其中， 反应中所使用的烷基甲基酮 （C7-C15 ): 甲酸的 C1-C7 烷基酯： 金属钠： C6-C12的芳香烃或 C5-C10的直链或支链烷烃或 环烷烃的重量比一般可为 1: 0.3-1.5: 0.1-0.4: 3-30.
方法 C. 在反应容器中， 加烷基酰乙醛（C8-C16 ), 可以是癸酰 乙醛、 十二酰乙醛等的一种， 以水、 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C5-C10 的直链或支链烷烃或环烷烃， 包括戊烷、 正己烷、 环己烷、 石油醚 等， C6-C12的芳香烃，其中包括苯， 曱苯等中的一种或几种为溶剂， 10-90。C之间搅拌， 加亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠中的一 种或几种或其水溶液或者这三者的其它盐的一 种或几种或其水溶液 (其中可含有少量的 C1-C6酸的溶液）， 10-90°C之间搅拌，反应 1 ~ 4小时后， 加入少量的 C2-C8酯， 待固体充分析出后， 过滤， 固体 物用水、 或有机溶剂 C1-C6醇、 C2-C8酯、 C2-C8醚、 卤代 C1-C6 烃中一种或几种润洗， 抽干， 所得固体用水与乙腈、 二曱基甲酰胺、 二曱基乙酰胺、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷（包括 1， 4-二氧杂环己烷 等）、 DMSO、 C1-C6醇、 C2-C8醚、 C2-C8酯、 卤代 C1-C6经中 的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结 晶， 过滤， 干燥得烷 基酰乙醛亚硫酸钠结晶 7j合物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶 7J合 物； 当将亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 偏重亚硫酸钠替换为亚硫酸钾、 亚硫酸氢钾、 偏重亚硫酸钟中的一种或几种或其水溶液， 重复上述 制备过程得烷基酰乙醛亚硫酸钟衍生物。
其中， 反应中所使用的烷基酰乙醛（C8-C14 ): 亚硫酸盐、 亚硫 酸氢盐、 偏重亚硫酸盐的重量比一般可为 1: 0.4-2。
在制备本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶 7 合物过程中所使用 的结晶的溶剂的体积与固体物的重量体积比为 lg: 8-100ml( W: V ), 较优选的重量体积比为 lg: 20-80ml ( W: V ), 重结晶过程的温度 在 105°C以内。
烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它烷基酰 乙醛亚硫酸盐结 晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺、 C1-C6醇， 包括甲醇、 乙醇、 异丙醇等； C2-C8酯， 包括醋 酸丁酯、 乙酸乙酯、 曱酸乙酯等； 卤代 C1-C6烃， 包括二氯甲烷、 二氯乙烷、氯仿等； C2-C8醚，包括乙醚、曱乙醚，异丙醚等； C5-C10 的直链或支链烷烃或环烷烃， 包括戊烷、 正己烷、 石油醚、 环己烷 等； 二氧杂环己烷、 C6-C12的芳香烃， 包括苯， 甲苯等中的一种或 几种； 烷基酰乙醛亚硫酸钠衍生物的结晶或重结晶溶 剂， 优选水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇， 四氢呋喃、 二曱基甲酰胺、 1， 4-二氧杂环己 烷、 乙酸乙酯、 二氯曱烷、 氯仿、 乙醚、 异丙醚、 苯中的一种或几 种。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（ 如 20-90。C )、 千 燥时间 （0.5小时到数日）、 或附有其它干燥剂 （包括硅胶， 五氧化 二磷、 无水氯化钙、 无水硫酸钠等） 的环境条件下、 或使用常压或 减压的方式对最后的产物进行干燥。 其干燥温度优选在 40-80。C。
可以使用本领域中的常规方法， 将本发明的烷基酰乙醛亚硫酸 盐水合物制备成固体制剂、 注射剂、 经阴道或者直肠给药的栓剂或 阴道凝胶， 其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、 无菌分装粉针制 剂、 片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 干混悬剂、 滴丸剂、 栓剂等； 并可用 于制备烷基酰乙醛亚硫酸钠无水物（含水量小 于 1% )。 无水物的制 备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法 获得， 其制备可在不 同温度（如 60-100。C )、 干燥时间 （数小时到数日）、 或附有其它干 燥剂 （包括硅胶， 分子筛、 五氧化二磷、 氢氧化钠、 无水碳酸钠、 无水氯化钙、 无水硫酸钠、 无水硫酸镁等） 的环境条件下、 或并使 用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥， 也可先由苯蒸馏带水 的方法， 并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得 。
用于经肠道给药的片剂、 胶囊、 颗粒剂、 干混悬剂、 滴丸剂中 可含有药学上可接受的填充剂， 如淀粉、 变性淀粉、 乳糖、 微晶纤 维素、 环糊精、 山梨醇、 甘露醇、 磷酸钙、 氨基酸等； 药学上可接 受的崩解剂， 如淀粉、 变性淀粉、 微晶纤维素、 羧曱基淀粉钠、 交 联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基纤维素、 表面活性剂 （十二烷基 硫酸钠等）； 药学上可接受的润湿剂和粘合剂， 如胶化淀粉、 曱基纤 维素、 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸及 其盐； 药学上可接受的润滑剂和助流剂， 如硬脂酸、 硬脂酸镁、 聚 乙二醇 4000 - 8000、 滑石粉、 微粉硅胶、 十二烷基硫酸镁等； 药学 上可接受的甜味剂和香精， 如阿斯巴甜、 甜蜜素、 糖精钠、 三氯蔗 糖、 食用香精等； 颗粒剂或干混悬剂中可含有药学上可接受的助 悬 剂， 如黄原胶、 西黄蓍胶、 阿拉伯胶、 瓜尔胶、 曱基纤维素、 羟丙 基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡 烷酮等； 滴丸剂的基盾可 为硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 硬盾醇、 鲸蜡醇、 甘油、 甘油明胶、 泊洛沙姆、 半合成硬脂肪酸脂、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇 2000 - 20000 等。 滴丸剂的制备过程中使用液体石蜡、 二曱基硅油或植物 油等为冷凝液。
本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐的结晶水合物， 适用于： 用于制 备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、 病毒、 衣原体、 支原体、 真菌 所致的人或动物的呼吸道感染、 泌尿生殖系统感染、 胃肠道细菌感 染、 腹腔、 盆腔、 胆道、 伤寒感染、 骨和关节感染、 皮肤软组织感 染、 败血症、 支气管炎、 肺炎、 肺结核、 扁桃腺炎、 咽喉炎、 宫颈 炎、 盆腔炎、 附件炎、 鼻窦炎、 副鼻窦炎、 中耳炎、 眼睑炎、 结膜 炎、 4艮屑病等疾病以及增强免疫力、 肝癌的治疗或预防的药物中的 应用。
用量用法： 一般情况下， 对于烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物， 于成人， 肌内注射： 2-10mg/次， 一日 1-2 次。 静脉注射： 2-40mg/ 次， 以 25%葡萄糖注射液 20ml稀释。 静脉滴注： 2-40mg， 以 5% 葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液 250 ~ 500ml稀释，一日 1-2次。 儿童减半量以上使用。 经胃肠道给药用量用法： 10 ~ 70 kg体重的人 或动物， 一般情况下 20-400mg/天， 分 1-4次给药； 儿童减半量以上 使用； 栓剂一天 1-2次给药。
本发明人通过实验令人意外地证明， 本发明含结晶水的烷基酰 乙醛亚硫酸盐引湿性远低于烷基酰乙醛亚硫酸 盐无水物， 因此更能 稳定的存在， 便于储存和运输， 易于制成制剂。
此外， 本发明的结晶水合物具有良好的滑动性， 从而改善了制 剂的可操作性， 并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能， 容易被 吸收进入血液循环， 改善生物利用度， 并有利于快速发挥其作用； 并且可以防止在进行无菌分装时出现因为吸潮 而产生堵塞使得装量 发生差异的问题； 或者可以防止在分装时出现因为吸潮而导致整 个 生产线被迫暂停， 严重降低设备的生产能力， 大大增加工时费用等 问题。
本发明的水合物的理化性质与烷基酰乙醛亚硫 酸盐有明显的区 别， 如本发明的新鱼腥草素钠结晶水合物不能易溶 解于热水， 不同 于中国国家药品标准中描述的新鱼腥草素钠易 溶于热水的性质。 附图说明
图 1为葵酰乙醛亚硫酸钠 1 7J合物的热分析图谱（实施例 2 )。 图 2为葵酰乙醛亚硫酸钠 0.25 7j合物的热分析图 i#(实施例 3 )。 图 3为十二酰乙醛亚硫酸钠 1水合物的热分析图 i#(实施例 4 )。 图 4为葵酰乙醛亚硫酸钠 1 7 合物的粉末 X衍射图（实施例 2 )。 图 5为葵酰乙醛亚硫酸钠 0.25水合物的粉末 X衍射图（实施例
3 )。
图 6为十二酰乙醛亚硫酸钠 1 7 合物的粉末 X衍射图 （实施例
4 )。
图 7为十二酰乙醛亚硫酸钠 1 7J合物的粉末 X衍射图 （实施例
5 )。 具体实施方式
1. 热分析方法
测试条件： Setaram公司 Setsys 16， 样品量 5mg左右， 升温速 度： ΙΟΚ/min, N 2 流速： 50ml/min， 温度： 室温 ~ 400°C左右。
2. 粉末 X衍射法
在武汉理工大学材料测试中心利用 D/MX-m A X射线衍射仪， 衍射角 2Θ， 扫描范围 3-60°, 测定了烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合 物的粉末 X射线衍射图。 3. 引湿性试验
将本发明的烷基酰乙醛亚硫酸钠水合物和无水 物样品分别密闭 于西林瓶中， 进行如下引湿性试验。
取鱼腥草素钠、 新鱼腥草素钠无水物和本发明的水合物约 5 g ， 置于干燥恒重的表面皿中， 精密称重， 25。C、 相对湿度为 70 % , 分 别于试验 Oh和 48h取样， 计算引湿增重的百分率， 结果显示， 无水 物引湿性比本发明的水合物都高得多， 本发明的烷基酰乙醛亚硫酸 钠的结晶水合物能更好地稳定存储； 在 RH75%、 40'C条件下， 将 烷基酰乙醛亚硫酸钠的结晶水合物和的无水物 样品分别密闭与西林 瓶中进行 6个月的加速稳定性试猃，其中新鱼腥草素钠 色谱条件： 参照国家药品标准的新鱼腥草素钠 HPLC 法测定含量与纯度的条 件： C18(200mmx4.6mm, 5μιη)曱醇 -7j -四丁基氢氧化铵（ 70: 30: 0.3 )为流动相； 检测波长为 286nm, 柱温为 45°C， 流速 lml/min, 测定有关物质增加的幅度。 鱼腥草素钠的检测波长为 283nm, 其它 同新鱼腥草素钠的色谱条件， 两者的纯度测定釆用面积归一化法确 定。 试验结果说明本发明的烷基酰乙醛亚硫酸钠结 晶水合物具有更 好的存储稳定性。 结果见表 1 ~ 2。
表 1. 引湿试验结果
取样时间（48小时) 与 0小时相比， 增重％
新鱼腥草素钠 1 7J合物 （实
0.58
施例 4法）
新鱼腥草素钠 1 7J合物
0.49
(实施例 5法）
新鱼腥草素钠无水物 3.66
鱼腥草素钠 i水合物 0.72
鱼腥草素钠 0.25 7 合物 3.21
鱼腥草素钠无水物 5.87 表 2.加速稳定性试验结果
取样时间 (6月) 与 0月相比， 有关物质的倍数
鱼腥草素钠 i水合物 0.76
鱼腥草素钠 0.25 7J合物 0.73
鱼腥草素钠无水物 1.35.
新鱼腥草素钠 1 水合物
0.92
(实施例 4法 )
新鱼腥草素钠 1 水合物
0.89
(实施例 5法）
新鱼腥草素钠无水物 3.41 实施例 1: 葵酰乙醛亚硫酸钠 1水合物
C,nH ? nC(0 CH ? CH(OH)SO.Na» H，0的制备 将癸酰乙醛 28克置于 250ml的茄型烧瓶中，搅袢使溶解，加亚 硫酸氢钠 30g的饱和水溶液， 控制温度 20-60°C之间， 搅拌反应 1-4 小时， 降温， 放置、 剩余物用乙醇 500ml、 水 100ml、 曱醇 20ml进 行结晶， 冷却到 15°C以下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 水和乙 酸乙酯洗， 抽滤， 干燥， 固体物用乙醇 /水（体积比约 0.5: 1 ) 约 400-600ml和 1， 4-二氧杂环己烷约 5ml进行重结晶，冷却到 15。C以 下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 干燥， 得固体， 固体 42°C左右 干燥 6 小时左右， 得类白色结晶 22g， 熔点： 165'C分解 ( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, 未校 正）。
鉴别：
1、取结晶物 O.lg,加 80%乙醇 5ml，置水浴上温热，取上清液， 滴加三氯化铁试液 2滴， 即显血红色。 2、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加稀盐酸约 lml, 滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。
3、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加二硝基苯 肼试液 lml, 即生成橙红色沉淀。
紫外： 取结晶物约 20mg， 置 100ml量瓶中， 加 0.01mol/L氢氧 化钠溶液使溶解并稀幹至刻度， 在波长 283nm处有最大吸收。
HPLC: 99.0%。
红外光谱： v KBr max cm 1 3648、 3563、 3486、 3361、 2958、 2923、 2852、 1716、 1644、 1465、 1412、 1297、 1227、 1152、 1094、 1033、 1001、 890、 721、 688、 611。
ESI-MS: m/z: 279。
卡氏法测定水分为 5.36 %。
热分析：平台失重约 5.8 %，这与样品含有 1个结晶水的结果（理 论值 5.63 % )在误差范围内。
核磁共振碳谱 ( 13 C-NMR， 600MHz, DMSO-D 6 ) δ: 209.3 , 80.3 , 46.4, 43.3 , 31.9 , 29.5 , 29.4 , 29.3 , 29.2 , 23.6, 22.7, 14.6 ( -CH3 ) . DMSO-D 6 ) 6:5.52(d,lH), 4.28(m，lH)， 3J3(7j峰， 单峰， D20 交换后消失）， 2.71-2.74(m，lH)， 2.56-2.60(m，lH)， 2.39-2.43(m,2H) , 1.41-1.45(m，2H)， 1.24-1.28(m，12H) , 0.86(t,3H);
元素分析： 理论值： C 44.99% , H7.87% , SIO.01% , Na7.18%; 实测值: C 44.86% , H7.97% , S9.90% , Na7.07%。 实施例 2: 葵酰乙醛亚硫酸钠 1水合物
将甲基壬基曱酮 22g 置于 500ml 的茄形瓶中， 加入无水乙醚 30ml, 无水乙醇 16ml、 苯 80ml、 搅拌下加金属钠 3.6g， 加热， 搅 袢使溶解， 控制温度 20-60Ό之间， 加干燥的甲酸乙酯 19ml， 搅拌 反应 4小时， 加醋酸使成酸性， 分离水层， 再用乙醚和苯提取， 合 并有机层， 减压蒸去有机层， 滴加亚硫酸氢钠 20g的饱和水溶液， 搅拌 lh，将反应物冷却到 15 C以下，放置，待固体充分析出，抽滤， 水和乙酸乙酯洗，抽滤，固体物用乙醇 /水（体积比 4: 1 )约 400-600ml 和 1 4-二氧杂环己烷约 5ml进行重结晶， 冷却到 15°C以下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 干燥， 得固体， 固体 60°C左右干燥 4小时 左 右 ， 得 类 白 色 结 晶 10g ， 熔 点 ： 165-168 e C 分解 ( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, 未校 正）。
鉴别：
1、取结晶物 0.1g，加 80%乙醇 5ml，置水浴上温热，取上清液， 滴加三氯化铁试液 2滴， 即显血红色。
2、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加稀盐酸约 lml, 滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。
3、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加二硝基苯 肼试液 lml, 即生成橙红色沉淀。
紫外： 取结晶物约 20mg， 置 100ml量瓶中， 加 0.01mol/L氢氧 化钠溶液使溶解并稀释至刻度， 在波长 283nm处有最大吸收。
HPLC纯度： 99.4% (面积归一化法）。
红外光谱: v KBr cm 1 3564, 3486 3357 2958 2923 2852 1717 1644 1465 1412 1297 1226 1152 1094 1033 1001 890 721 687 611
卡氏法测定水分为 6.01 %
热分析：平台失重约 4.99 % (见附图 1，粉末 X衍射图见图 4 这与样品含有 1个结晶水的结果（理论值 5.63 % )在误差范围内。
核磁共振碳谱 ( 13 C-NMR 600MHz, DMSO-D 6 ) δ: 209.3, 80.3, 46.4, 43.3, 31.9, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 23.6, 22.7, 14.6 ( -CH3 ) . DMSO-D 6 ) S:5.52(d，lH)， 4.28(m，lH)， 3·33(? 峰， 单峰， D20 交换后消失）， 2.71-2.74(m,lH) , 2.56-2.60(m，lH)， 2.39-2.43(m,2H), 1.41-1.45(m，2H), 1.24-1.28(m，12H)， 0.86(t，3H)。
元素分析： 理论值： C 46.29%, H7.77%, SIO.30%, Na7.38%; 实测值： C 46.36%, H7.85%, SIO.22%, Na7.30%. 参照例 1: 鱼腥草素钠无水物的制备
取少量实施例 2的固体产物在 82。C左右、 五氧化二磷存在下， 真空干燥 12h以上， 放冷， 放置 12h， 得鱼腥草素钠无水物。
卡氏法测定该无水物的含水量小于 1%。 实施例 3: 葵酰乙醛亚硫酸钠 0.25 7J合物
( C"H"NaOsS' 0.25H，O ) 的制备
将曱基壬基曱酮 22 g 置于 500ml 的茄形瓶中， 加入无水曱醇 lOmK 苯 80ml、 搅拌下加金属钠 3.6g， 加热， 搅拌使溶解， 控制温 度 20-60。C之间， 加干燥的曱酸乙酯 20ml， 搅拌反应 2小时， 加醋 酸使成酸性， 分离水层， 再用乙醚和苯提取， 合并有机层， 减压蒸 去有机层， 滴加亚硫酸氢钠 20g的饱和水溶液， 搅拌 lh， 将反应物 冷却到 15。C以下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 水和乙酸乙酯洗， 抽滤， 固体物用乙醇 /水（体积比 9: 1 )约 500-700ml和乙腈约 20ml 进行重结晶， 冷却到 15。C以下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 干 燥，得固体，固体 60 °C左右真空干燥 5小时左右，得类白色结晶 9.2 g ， 熔点： 165-168。C分解（ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, 未校正）。
鉴别：
1、取结晶物 O.lg,加 80%乙醇 5ml，置水浴上温热，取上清液， 滴加三氯化铁试液 2滴， 即显血红色。
2、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加稀盐酸约 lml, 滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。
3、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加二硝基苯 肼试液 lml, 即生成橙红色沉淀。
紫外： 取结晶物约 20mg， 置 100ml量瓶中， 加 0.01moI/L氢氧 化钠溶液使溶解并稀释至刻度， 在波长 283nm处有最大吸收。
HPLC纯度： 99.2% (面积归一化法）。
红外光谱: v KBr max cm ^SeS , 3486、 3325、 2958、 2923、 2852、 1717、 1644、 1465、 1412、 1230、 1226、 1151、 1120、 1095、 1035、 1001、 890、 807、 720、 690、 610。
ESI-MS: m/z: 279。
卡氏法测定水分为 1.59 %。
热分析：平台失重约 1.45 % (见附图 2，粉末 X衍射图见图 5 )， 这与样品含有 0.25个结晶水的结果（理论值 1.47 % )在误差范围内。
核磁共振碳谱 ( 13 C-NMR, 600MHz, DMSO-D 6 ) δ: 209.3, 80.3, 46.4, 43.3, 31.9, 29.5， 29.4, 29.3, 29.2, 23.6, 22.7, 14.6 ( -CH3 ) .
单峰， D20 交换后消失）， 2.71-2.74(m,lH) , 2.56-2.60(m,lH) , 2.39-2.43(m,2H), 1.41-1.45(m,2H), 1.24-1.28(m,12H), 0.86(t，3H)。
元素分析： 理论值： C 46.29%, H7.77%, SIO.30%, Na7.38%; 实测值： C 46.36%, H7.85%, SIO.22%, Na7.30%. 实施例 4: 十二酰乙酪亚硫酸钠 1 7j合物
向 500ml的烧瓶中，加入无水曱苯 150ml、搅拌下加金属钠 4.2g, 加热， 搅拌使溶解， 控制温度 20-60Ό之间， 将曱基十一酮 3(^的苯 溶液滴加反应瓶中， 搅拌， 滴加干燥的曱酸乙酯 22ml， 搅拌反应 4 小时， 将反应物冷却到 15。C以下， 放置， 加醋酸使呈酸性、 分去水 层， 再用甲苯提取， 合并有机层， 减压蒸去溶剂， 剩余物中滴加亚 硫酸氢钠 30g的水溶液 100ml， 加毕， 50。C左右搅拌 0.5h， 放置， 降温至 20。C以内， 待固体充分析出， 抽滤， 水和二氯甲烷洗， 抽滤， 将固体物用乙醇 200ml、 水 150-250ml、 乙腈 20ml进行重结晶， 冷 却到 15°C以下， 放置， 待固体充分析出， 抽滤， 所得的结晶在 50°C 左右干燥 4小时左右， 得新鱼腥草素钠 1结晶水合物约 18g, 熔点： 164-168°C 分解 （ ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, 未校正）。
鉴别：
1、 取结晶物 0.1g， 加乙醇 5ml， 置水浴上温热， 取上清液， 滴 加三氯化铁试液 2滴， 即显红色。
2、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加稀盐酸约 lml, 滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。
3、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加二硝基苯 肼试液 lml， 即生成橙红色沉淀。
HPLC纯度： 99.5%。
红外光谱： v KBr max cm 1 3560, 3477 (宽）、 2956、 2920、 2850、 1715、 1640、 1464、 1412、 1222、 1165、 1152、 1098、 1040、 999、 721、 687 > 610。
ESI-MS: m/z307, 283, 255， 225。
卡氏法测定水分为 5.43%。
热分析：平台失重约 5.32% (见附图 3,粉末 X衍射图见图 6)， 这与样品含有 1个结晶水的结果（理论值 5.17% )在误差范围内。
核磁共振碳谱 ( 13 C-NMR， 600MHz, DMSO-D 6 ) δ: 209.4, 80.3, 46.5, 43.3, 31.9, 29.67, 29.66， 29.59， 29.56, 29.35, 29.23, 23.67, 22.73, 14.59 ( -CH3 ) . DMSO-D 6 ) δ:5.46(1Η), 4·27(1Η)， 3·32(水峰， 单峰， D20交换后消失)， 2.70-2.73(m,lH), 2.55-2.59(m,lH), 2.38-2.45(m,2H), 1.42(m,2H), 1.237-1.271(m,16H), 0.86(t,3H);
元素分析: 理论值： C 48.26%, H8.39%, S9.20%, Na6.60%; 实测值： C 48.20%, H8.47%, S9.14%, Na6.67%. 实施例 5: 十二酰乙醛亚硫酸钠 1水合物的制备 将十二酰乙醛 20克置于 250ml的茄型烧瓶中，搅拌使溶解，加 偏重亚硫酸钠 lg 和亚硫酸氢钠 20g 的水溶液 100ml, 控制温度 20-60。C之间， 搅拌反应 2-5小时， 降温， 放置、 待固体充分析出， 过滤、 水和氯仿洗， 抽滤， 固体用曱醇 10ml、 乙酸乙酯 6ml、 乙醇 200ml, 水 200ml进行结晶， 将反应物冷却到 15°C以下， 放置， 待 固体充分析出， 抽滤， 所得的结晶在 50°C左右干燥 4小时左右， 得 新鱼腥草素钠 1 结晶水合物约 15 g ， 熔点： 164-168°C 分解 ( ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS, 未校 正）。
鉴别：
1、 取结晶物 0.1g， 加乙醇 5ml， 置水浴上温热， 取上清液， 滴 加三氯化铁试液 2滴， 即显红色。
2、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加稀盐酸约 lml, 滴加砩试液数滴， 显示的黄色即消失。
3、 取结晶物 50mg， 加氢氧化钠试液 lml溶解后， 加二硝基苯 肼试液 lml, 即生成橙红色沉淀；。
HPLC纯度： 99.6% (面积归一化法）。
红外光谱： v KBr max cm ^SST, 3477、 3361、 2956、 2920、 2850、 1715、 1640、 1464、 1412、 1222、 1165、 1152、 1098、 1040、 999、 722、 687、 610ο
ESI-MS: m/z 307, 255， 225。
卡氏法测定水分为 5.33 %。
热分析： 平台失重约 5.23 %， 这与样品含有 1个结晶水的结果 (理论值 5.17 % )在误差范围内。 粉末 X衍射图见图 7。
核磁共振碳谱 ( 13 C-NMR， 600MHz, DMSO-D 6 ) δ: 209.4, 80.3, 46.5, 43.3, 31.9, 29.67, 29.66, 29.59, 29.56， 29.35, 29.23, 23.67, 22.73, 14.59 ( -CH3 ) H-NMR^OOMHz, DMSO-D 6 ) δ:5.46(1Η), 4·27(1Η)， 3.32(7j峰， 单峰， D20交换后消失)， 2.70-2.73(m，lH)， 2.55-2.59(m,lH), 2.38-2.45(m,2H), 1.42(m,2H), 1.24-1.27(m,16H), 0.86(t,3H);
元素分析： 理论值 C 48.26%， H8.39%, S9.20%, Na6.60%, 实测值: C 48.32%, H8.45%, S9.15%, Na6.70%. 参照例 2: 新鱼腥草素钠无水物的制备
取少量实施例 5的固体产物在 80°C左右、 五氧化二碑存在下， 真空干燥 24h以上， 放冷， 放置 12h左右， 得新鱼腥草素钠无水物。
卡氏法测定该无水物的含水量小于 1%。 实施例 6: 本发明水合物冻干粉针的制备 取 3-羟丙基 β-环糊精 10g、 甘露醇 5g， 亚硫酸氢钠 lg， EDTA 二钠 O.Olg, 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 50 g ， 加注射用水 800ml左 右， 搅拌使溶， 加发明水合物 2 g ， 搅拌使溶， 用 1-5M左右的柠檬 酸和磷酸氢二钠溶液调节 pH 为 4.5 ~ 7.0， 加活性碳 0.01 ~ 0.5% ( W/V )搅拌 15-30min, 过滤， 用 0.22微米微孔滤膜过滤， 按 2mg/ 瓶或 4m g /瓶分装， 真空冷冻千燥， 压塞， 得成品。 实施例 7: 本发明水合物冻干粉针的制备 取甘露醇 5g， 焦亚硫酸钠 l g ， EDTA二钠 0.01g， 聚乙二醇十 二羟基硬脂酸酯 50g， 加注射用水 800ml左右， 搅拌使溶， 加发明 水合物 2 g ， 搅拌使溶， 用 1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调 节 pH为 4.5 ~ 7.0, 加活性碳 0.01 - 0.5% ( W/V )搅拌 15-30min， 过滤， 用 0.22微米微孔滤膜过滤， 按 4mg/瓶或 10mg/瓶分装， 真空 冷冻干燥， 压塞， 得成品。 实施例 8: 本发明注射液的制备
取新鱼腥草素钠 1 7 合物（按实施例 4方法制备），吐温 -80 10g, 丙二醇 200ml， 柠檬酸钠 2g， 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 200g， 亚 硫酸钠 2g, EDTA二钠 0.5g， 加注射用水搅拌使溶解， 1-5M左右 的柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节 pH为 4.0 ~ 8.5，加活性碳 0.1%( W/V ) 搅拌 15 ~ 45min，过滤，补水至 2000ml，用 0.22微米微孔滤膜过滤， 溶液通氮气饱和， 按 10-50ml/支分装， 灭菌得成品。 实施例 9: 本发明水合物注射液的制备
取鱼腥草素钠 1水合物（按实施例 2方法制备）或新鱼腥草素钠 1 7 合物（按实施例 4方法制备）， 丙二醇 100ml, 柠檬酸钠 2 g ， 聚 乙二醇十二羟基硬脂酸酯 200g， 亚硫酸氢钠 2g， EDTA二钠 0.5g， 加注射用水搅拌使溶解， 1-5M 左右的柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节 pH为 4.0 ~ 6.5, 加活性碳 0.1% ( W/V )搅拌 15 ~ 45min, 过滤， 补水至 2000ml， 用 0.22微米微孔滤膜过滤， 溶液通氮气饱和， 按 10-50ml/支分装， 灭菌得成品。 实施例 10: 本发明水合物无菌粉针的制备 取过 100 目筛的无菌的鱼腥草素钠 0.25水合物或无菌的新鱼腥 草素钠 1水合物 0.2Kg与过 100目筛的无菌的甘露醇或山梨醇 10kg 混匀，以无菌分装工艺按主药 4mg/瓶或 10mg/瓶或 20mg/瓶或 40mg/ 瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 11: 本发明水合物无菌粉针的制备 取过 100 目筛的无菌的鱼腥草素钠 0.25 7J合物或鱼腥草素钠 1 水合物或无菌的新鱼腥草素钠 1水合物（实施例 5方法制备） 0.2Kg 与过 100目筛的无菌的甘露醇或山梨醇 10kg、 无菌的聚乙二醇十二 羟基硬脂酸酯 4Kg混匀， 以无菌分装工艺按主药 4mg/瓶或 10mg/ 瓶或 20mg/瓶或 40mg/瓶分装， 加塞、 压塞， 轧铝盖得成品。 实施例 12: 本发明鱼腥草素钠 0.25水合物片或胶嚢
(主药 20mg/粒）
处方：
鱼腥草素钠 0.25 7J合物
微晶纤维素
羧曱基淀粉钠
5 % PVP 30 ( 50%的乙醇水溶液）
硬脂酸镁
将鱼腥草素钠 0.25水合物（实施例 3方法制备）、 微晶纤维素、 羧曱基淀粉钠过 100目筛， 混匀， 用 5 % PVP 30的 50%的乙醇水溶 液适量为粘合剂制软材， 过 18 - 24目筛制粒， 干燥， 过 14 - 20目 筛整粒后， 加硬脂酸镁混合， 压片或灌装胶嚢。 实施例 13: 本发明新鱼腥草素钠 1水合物片或胶囊
(主药 20mg/粒）
处方： 新鱼腥草素钠 1 7j合物 20g 微晶纤维素 175 g 羧甲基淀粉钠 5g 硬脂酸镁 2g 将新鱼腥草素钠 1水合物 （实施例 4方法制备）、 微晶纤维素、 羧曱基淀粉钠过 100目筛， 混匀， 直接滚压， 过 18 - 24目筛， 加硬 脂酸镁混匀， 压片或灌装胶嚢。 实施例 14: 本发明水合物颗粒
(主药 90 mg/包）
处方：
鱼腥草素钠 0.25 7j合物 90g
甘露醇 180g
乳糖 200g
羧曱基淀粉钠 5g
黄原胶 10g
固体食用香精 lg
5 %羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液 适量
将鱼腥草素钠 0.25水合物 （实施例 3方法制备）、 甘露醇、 乳 糖、 羧甲基淀粉钠、 食用香精过 100 目筛， 混匀， 用 5 %的羟丙基 甲基纤维素的 50%乙醇水溶液适量为粘合剂制软材， 过 18 - 24 目 筛制粒， 60。C以下干燥， 过 14 - 20目筛整粒后， 加过 100目筛黄原 胶、 混匀、 分包装。 实施例 15: 本发明水合物的混悬剂的制备
(主药 60mg/包）
处方： 本发明水合物 60g 乳糖 285g 瓜尔胶 5g
黄原胶 10g
羟丙基纤维素 5g
固体食用香精 ig
5 %的聚维酮 K30乙醇水溶液 适量 将乳糖、 羟丙基纤维素、 食用香精过 100 目 ， 混匀， 用 5 % 的聚维酮 K30的 90%乙醇水溶液适量为粘合剂制软材， 过 18 - 24 目筛制粒， 60°C以下干燥， 过 14 - 20目筛整粒后， 加过 100目筛的 黄原胶、 瓜尔胶和鱼腥草素钠 0.25 7 合物或鱼腥草素钠 1 7 合物或 新鱼腥草素钠 1水合物（按本发明中的实施例方法制备）、 混匀， 分 包装。 实施例 16: 鱼腥草素钠 0.25 7J合物或 1水合物的栓剂
( 20mg/粒 )
处方：
鱼腥草素钠 0.25 7J合物或 1 7J合物 2g
聚乙二醇 4000 180g 甘油 5ml 泊洛沙姆 20g 亚硫酸钠 2g 吐温 80 lml;
将过 80 目筛的鱼腥草素钠 0.25水合物 （实施例 3方法制备） 或 1水合物（实施例 1或 2方法制备）、 亚硫酸钠、 甘油、 聚乙二醇 4000、 泊洛沙姆、 吐温 80混合， 水浴加热、 搅拌、 待融化， 搅拌至 匀、 迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中， 至稍微溢出栓模， 待 冷后削平， 起模即得。
(主药含量 2mg/粒）
处方:
本发明的水合物 2g
聚乙二醇 6000 20g 单硬脂酸甘油酯 5g
亚硫酸氢钠 O.lg 吐温 80 0.2ml;
将过 80 目筛的本发明的水合物譬如： 鱼腥草素钠 0.25 7j合物 (实施例 3法制备）或鱼腥草素钠 1水合物 (实施例 1或 2法制备） 或新鱼腥草素钠 1水合物 (实施例 4或 5法制备）、 亚硫酸氢钠、 聚 乙二醇 6000、 单硬脂酸甘油酯、 吐温 80混合， 水浴加热、 搅拌、 待熔化成溶液， 搅拌至勾、 80°C左右滴制， 冷凝液为液体石蜡或冰 水冷却的二甲基硅油。 药理学试验 实验例 1: 本发明水合物抗菌活性实验
新鱼腥草素钠 1水合物（实施例 4和 5的方法制备）体外实验 (釆用琼脂平板稀幹法）， 发现其对大肠杆菌、 肺炎链球菌、金葡球 菌、 伤寒杆菌、 流感杆菌、 白色念珠菌、 隐球菌、 孢子丝菌等细菌 及真菌都有抑菌作用， 抑菌浓度约为 0.08 ~ 2mg/ml。
鱼腥草素钠 0.25 7J合物或 1 7j合物（实施例 1、 2、 3的方法制 备）体外实验（采用琼脂平板稀幹法）， 发现对大肠杆菌、 肺炎链球 菌、 金葡球菌、 伤寒杆菌、 流感杆菌、 白色念珠菌、 隐球菌、 孢子 丝菌等细菌及真菌都有抑菌作用， 抑菌浓度约为 0.08 ~ 2m g /ml。 实验例 2: 本发明水合物对单核细胞吞噬功能的影响 将 30只昆明种小鼠分为 3组， 每组 10只， 经腹腔注射给药， 对照组给予生理盐水， 给药组注射不同浓度的本发明药物 （实施例 3和实施例 4方法制备，加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯水 液溶解)， 连续 5天， 第 6天各组均注射 5%的淀粉 lml, 1小时后注射鸡红细 胞 lml, 再间隔 1小时后处死小鼠， 吸取腹腔渗出液涂片， 瑞氏染 色后观察巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬率， 结果表明， 与对照组相 比差异具有显著性， 结果见下表。 表 3. 本发明水合物对单核细胞吞噬功能的影响
组别 动物数 剂量 ( mg/kg ) 吞噬率％ 对照组 10 63.52±7.2 鱼腥草素钠 0.25 7 合物 10 20 78.67±7.7 新鱼腥草素钠 1 7 合物 10 20 85.83±8.6 可以理解， 从本专业角度， 很多细节的变化是可能的， 这并不 因此限制本发明范围和精神， 本发明并不限于上述实施例。