Ein bekannter Vertreter der N-und a-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester ist das Propive- rin (DD 106643, DD 139212 und DE 2937489). Diese Verbin- dung wird zur Behandlung von Detrusorhyperaktivität ein- gesetzt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, N-und a- substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester be- reitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Ver- bindungen verbesserte pharmokinetische und/oder pharmako- dynamische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfin- dungsgemäßen deuterierten N-und a-substituierten Diphe- nylalkoxyessigsäureaminoalkylester wesentlich bessere pharmokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaf- ten aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter N-und a-substituierter Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel I

worin R1 Wasserstoff, Deuterium, einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt, R2 Sauerstoff, eine Methylgruppe oder eine Mono-, Di-o- der Trideuteromethylgruppe ist und R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Rl, R2 oder R3 unabhängig von- einander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind dabei erfindungsgemäße deute- rierte N-und a-substituierte Diphenylalkoxyessigsäurea- minoalkylester worin R1 einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt, R2 eine Methylgruppe oder eine Mono-, Di-oder Trideute- romethylgruppe ist und R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Rl, R2 oder R3 unabhängig von- einander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Weiterhin sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße deu- terierte N-und a-substituierte Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylester, worin Ri einen n-Propylrest oder einen einfach, mehrfach oder einen perdeuterierten n-Propylrest darstellt, R2 Sauerstoff ist, R3 unabhängig voneinander H oder Deuterium sind, wobei mindestens einer der Reste Rl, R2 oder R3 unabhängig von- einander Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind folgende erfin- dungsgemäß deuterierte N-und a-substituierte Diphenylal- koxyessigsäureaminoalkylester : 2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsäure- (N-methyl-4- piperidinyl)-ester, 2, 2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure- (N-trideuteromethyl-4- piperidinyl)-ester, 2, 2-Diphenyl-2- (d-hydroxy) essigsäure- (N-oxido-4- piperidinyl)-ester, 2,2-Bis (pentadeuterophenyl)-2- (d-hydroxy) essigsäure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2,2-Bis (pentadeuterophenyl)-2-hydroxyessigsäure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2,2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl) ester,

2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-methyl- 4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-oxido- 4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (3, 3,3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N- methyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (3, 3,3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N- trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (3, 3,3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N- monodeuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (3, 3,3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N- dideuteromethyl-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (3, 3,3-trideuteropropyloxy) essigsäure- (N- oxido-4-piperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-methyl- 4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester,

2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- monodeuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N- dideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2, 2-Diphenyl-2-(perdeuteropropyloxy) essigsäure-(N-oxido- 4-perdeuteropiperidinyl) ester, 2,2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-trideuteromethyl-4- perdeuteropiperidinyl) ester, 2,2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-oxido-4- perdeuteropiperidinyl)-ester,<BR> 2,2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-methyl-4- piperidinyl) ester und 2,2-Bis (pentadeuterophenyl) -2- (perdeuteropropyloxy) essigsäure- (N-oxido-4- piperidinyl) ester.

Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deute- rierten N-und a-substituierten Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Be- reich der Harnblase.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsge- mäßen deuterierten N-und a-substituierten Diphenylalko- xyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur

Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase.

Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammenset- zungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten N-und a-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behand- lung hypertoner Funktionszustände der Harnblase neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs-und/oder Zusatzstof- fen enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur percutanen und/oder transdermalen Applikation von erfindungsgemäßen deute- rierten N-und a-substituierten Diphenylalkoxyessigsäu- reaminoalkylestern sowie deren physiologisch verträgliche Salze Die Herstellung der erfindungsgemäßen N-und a- substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester ist an sich bekannt und kann wie in DD 106643 beschrieben erfolgen.

Dazu wird Benzilsäuremethylester in Gegenwart einer kata- lytisch wirkenden starken Base mit einem N-substituierten Aminolkohol unter gleichzeitiger azeotroper Entfernung von Methanol umgeestert und durch Reaktion mit Thionylch- lorid in die a-Chlorverbindung überführt. Die Halogenver- bindung wird mit einem Alkohol Wasser oder D20 zur Reak- tion gebracht und ergibt nach einer Reaktionszeit von bis zu 10 Stunden den gewünschten N-und a-substituierten Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester in Form seines Säurechlorids.

So erfolgt die Herstellung der deuterierten Verbindungen durch die Umsetzung der entsprechend deuterierten Aus-

gangsstoffe wie d-Benzilsäuremethylester, deuterierten N- substituierten Aminoalkohlen oder wie in Ausführungsbei- spiel 1 beschrieben durch die Umsetzung der a- Chlorverbindung mit deuteriertem Alkohol.

Übliche physiologisch verträgliche anorganische und orga- nische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Mal- einsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure.

Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224- 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Ver- bindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt wer- den.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt wer- den. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere sol-

chen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Sal- zen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei- mittel zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen o- der intramuskulären Applikation, die neben üblichen Trä- ger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allge- meinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirk- stoff enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit- teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Ap- plikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation ge- eignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pul- ver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi- schen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zu- cker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes

wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten beste- hen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wo- bei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver- wendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß ver- wendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbes- sernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt ent- halten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzu- cker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkap- selt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neut- ralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur percutanen Application ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur trans- dermalen Applikation werden die an sich bekannten Hilfs- und Enhancerstoffe verwendet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5. ) 2, 622-1045 ; List et al., Arzneiformenleh- re, Stuttgart : Wiss. Verlagsges. 1985 ; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart : Thieme 1991 ; Ull- mann's Enzyklopädie (5. ) A 19, 241-271 ; Voigt, Pharmazeu- tische Technologie, Berlin : Ullstein Mosby 1995.

Die so hergestellten Arzneimittel können zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase. Zu den Symptomen zählen hierbei unkontrollierter Urinabgang (Enuresis), krankhaft häufiges Wasserlassen (Urge- Inkontinenz) und schmerhafte Blasenkrämpfe (Tenesmen).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche kein Deuterium tragen eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Orga- nismus verändert. Insbesondere wird die Hydroxylierung am Phenylrest erschwert, was zu einem verminderten First- pass-Effekt führt. Hierdurch ist es möglich, die Dosie- rung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu cshaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.

Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, weil die deuterierten Verbindungen völlig andere Hydrathüllen aus- bilden, so dass die Verteilung im Organismus sich von der der undeuterierten Verbindungen deutlich unterscheidet.

Damit ist es möglich, völlig neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung : Beispiel 1 Herstellung von a, a-Diphenyl-d7-propyl-oxyessigsäure-1- methylpiperidyl-4-esterhydrochlorid 24,2 g Benzilsäuremethylester, 0,05 g Natrium (in 3 ml Methanol gelöst) und 11,75 g N-Methyl-4-Piperidinol wer- den in einem Lösemittelgemisch aus 80 ml Toluol und 200 ml Benzol unter Rühren für 4 Stunden auf 110 °C erhitzt.

Während dieser Zeit werden ca. 32 ml Methanol-Azeotrop abdestilliert. Nachfolgend werden weitere 65 bis 70 ml Methanol-Azeotrop abdestilliert und das abgetrennte Löse- mittel durch reines Toluol. Es werden 0,1 ml Dimethylfor- mamid zugesetzt und nach Aufheizen der Lösung auf 100 bis 105 °C werden unter Rühren 13,2 g Thionylchlorid inner- halb von einer Stunde hinzugefügt. Es setzt eine S02-/ HCl-Entwicklung ein und die Reaktionstemperatur sinkt auf 90 bis 85 °C ab. Sobald die Auskristallisation von a, a- Diphenyl-a-chloressigsäure-1-methyl-piperidyl-4- esterhydrochlorid beginnt, wird vorsichtig, der Gasent- wicklung angepasst, bis auf 110 °C aufgeheizt und mit an- steigendem Wasserstrahlvakuum überschüssiges Thionylchlo- rid und Lösemittel so weit wie möglich entfernt. Unter Rühren werden 15 ml d9-n-Propanol hinzugefügt und das restliche Toluol azeotrop abdestilliert, bis die Innen- temperatur 100 °C erreicht. Der Reaktionsansatz wird für 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei ein Temperaturab- fall auf ca. 93 °C eintritt. Nach Entfernen von 50 bis 60 ml Chlorwasserstoff und wasserhaltigen n-Propanol wird Aktivkohle hinzugegeben und die Lösung heiß filtriert.

Anschließend wird die Lösung abgekühlt, das Produkt ab-

filtriert und mit wenig n-Propanol gewaschen und getrock- net.

Aus der Mutterlauge wird durch Zugabe von n-Hexan weite- res Produkt erhalten, das mit wenig Aktivkohle aus einer geringen Menge n-Propanol umkristallisiert wird.

Ausbeute : 34,52 g ; 84 % Schmelzpunkt : 212-217 °C berechnet C : 67,22 %, H : 9,07 %, N : 3,41 % gefunden C : 67,24 %, H : 9,04 %, N : 3,42 %