La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-2- thiényl)méthyl] aminé substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CBj des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961 et WO 2005/073 197.

Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés antiinflammatoires et analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708 et dans les demandes de brevet EPO 024 042, EP 0 055 470, EP 0 055 471 et US 4 432 974.

Des dérivés de thiophène-2-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 2005/035488.

On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diphényl-2- thiényl)méthyl] aminé substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBj des cannabinoïdes.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :

dans laquelle :

O O

- X représente un groupe -C-, -C-N(R _S ) ₅ -C-N(R )- ;

- R\ représente :

_• un (C6-Ci2)alkyle ;

. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un méthyle substitué par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 et non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4) alkyle ; . un phényle mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-G^alcoxy, un (Cj-

C4)alkylamino, un di-(Ci-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifiuorométhyle,

un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O) _n AIk, un groupe (Ci- C4)alkylcarbonyle, un méthylènedioxy ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ;

. un benzyle mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (C \- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical (trifluorométhyl)thio, ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (Cj-C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, ou un radical pyrrolyle ;

. un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;

. un 1, 2, 3, 4-tétrahydronaptyle ou un 5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisi indépendamment parmi un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;

. un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;

- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;

- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O) _n AIk ;

- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O) _n AIk ;

- R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;

- n représente 0, 1 ou 2 ;

- AIk représente un (C 1 -C4)alkyle.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.

Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle, ou (Cg-C^aIkVIe ₅ ^on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, ou de six à douze atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle.

Par (Ci-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, see-butoxy, fert-butoxy.

Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.

Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle, bicyclo[3.1.1]heptyle, bicyclo [2.2.1] hept-5-ène-2-yle.

Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :

- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants R4 à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;

- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -CON(Rs)- et les substituants R\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).

- les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical -CSN(Rs)- et les substituants Ri à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).

Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :

O O

II II

- X représente un groupe -C-, -C-N(R ₅ ) ;

- R\ représente : . un (C ₆ -C ₁₂ )alkyle ;

. un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C3)aUcyle ; . un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C3)alkyle ;

. un phényle mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O) _n AIk, un groupe (C i-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;

. un benzyle mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ;

- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;

- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O) _n AIk ;

- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O) _n AIk ;

- R5 représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle ;

- n représente 0, 1 ou 2 ;

- AIk représente un (C\ -C4)alkyle ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.

Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :

- X représente un groupe -CO-, un groupe -CONH- ou un groupe -CSNH- ;

- et / ou Rj représente :

. un 1-propylbutyle ; un 1-éthylpentyle ; un 1-méthylpentyle ;

. un cycloheptyle ; un 1- méthylcyclopropyle ; un cyclobutyle ; un cyclopentyle ; un cyclohexyle ; un 1-méthylcyclohexyle ; un bicyclo [2.2.1]hept-2-yle ; un bicyclo [2.2.1]hept-5-ène-2-yle ;

. un cyclohexylméthyle ; un cycloheptylméthyle ; un bicyclo [2.2.1]hept-2-yl méthyle ;

. un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; un 2-fluorophényle ; un 3- fluorophényle ; un 4-fluorophényle ; un 3,5-difluorophényle ; un 2,5- difluorophényle ; un 2-méthoxyphényle ; un 3-méthoxyphényle ; un 3- cyanophényle ; un 4-cyanophényle ; un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un 4- (trifluorométhyl)phényle : un 4-(trifluorométhoxy)phényle ; un 3-acétylphényle ; un biphényl-2-yle ; un biphényl-4-yle ; un l,3-benzodioxol-5-yle ; un 4- phénoxyphényle ; un 4-(lH-pyrrol-l-yl)phényle ;

. un 2-fluorobenzyle ; un 3-fluorobenzyle ; un 4-fluorobenzyle ; un A- (trifluorométhyl)benzyle ; un 4-[(trifluorométhyl)thio]benzyle ; un α- cyclohexylbenzyle ; un α-(lH-pyrrol-l-yl)benzyle ;

. un 4-(trifluorométhyl) phénéthyle ;

. un benzhydryle : un benzhydrylméthyle ;

. un 1, 2, 3, 4-tétrahydronapht-2-yle ; un I ₅ 2, 3, 4-tétrahydronapht-l-yle ; un 5, 6, 7, 8-tétrahydronapht-l-yle ;

- et / ou R.2 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;

- et / ou R3 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; un 2,4- dichlorophényle ; un 4-méthoxyphényle ;

- et / ou R4 représente un 4-chlorophényl ; un 2,4 dichlorophényle ; un A- méthoxyphényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.

Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :

- X représente un groupe -CO-, un groupe -CONH- ou un groupe -CSNH- ;

- Rj représente :

. un 1-propylbutyle ; un 1-éthylpentyle ; un 1-méthylpentyle ;

. un cycloheptyle ; un 1- méthylcyclopropyle ; un cyclobutyle ; un cyclopentyle ; un cyclohexyle ; un 1-méthylcyclohexyle ; un bicyclo [2.2.1]hept-2-yle ; un bicyclo [2.2.1]heρt-5-ène-2-yle ; . un cyclohexylméthyle ; un cycloheptylméthyle ; un bicyclo [2.2.1]hept-2-yl méthyle ; . un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; un 2-fluorophényle ; un 3- fluorophényle ; un 4-fluorophényle ; un 3,5-difluorophényle ; un 2,5- difluorophényle ; un 2-méthoxyphényle ; un 3-méthoxyphényle ; un 3- cyanophényle ; un 4-cyanophényle ; un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un A-

(trifluorométhyl)phényle : un 4-(trifluorométhoxy)phényle ; un 3-acétylphényle ; un biρhényl-2-yle ; un biphényl-4-yle ; un l,3-benzodioxol-5-yle ; un A- phénoxyphényle ; un 4-(lH-pyrrol-l-yl)phényle ; . un 2-fluorobenzyle ; un 3-fluorobenzyle ; un 4-fluorobenzyle ; un A-

(trifluorométhyl)benzyle ; un 4-[(trifluorométhyl)thio]benzyle ; un α- cyclohexylbenzyle ; un α-(lH-pyrrol-l-yl) benzyle ; . un 4-(trifluorométhyl) phénéthyle ; . un benzhydryle : un benzhydrylméthyle ;

. un 1, 2, 3, 4-tétrahydronapht-2-yle ; un 1, 2, 3, 4-tétrahydronapht-l-yle ; un 5, 6, 7, 8-tétrahydronapht-l-yle ;

- R.2 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;

- R3 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; un 2,4- dichlorophényle ; un 4-méthoxyphényle ;

- R4 représente un 4-chlorophényl ; un 2,4 dichlorophényle ; un 4- méthoxyphényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.

Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :

- X représente un groupe -CO- ou un groupe -CONH- ;

- Ri représente :

. un 1-propylbutyle ; un 1-éthylpentyle ; un 1-méthylpentyle ;

. un cycloheptyle ;

. un cycloheptylméthyle ;

. un biphényl-2-yle ;

- R2 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;

- R3 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; un 2,4-dichlorophényle ;

- R4 représente un 4-chlorophényle ; un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.

Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :

- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthyl]-2- propylpentanamide ;

- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthyl]-2- éthylhexanamide ;

- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthyl]-2- méthylhexanamide ;

- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl] méthyl]- cycloheptanecarboxamide ;

- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m éthyl]-2- cycloheptylacétamide ;

- N-biphényl-2-yl-N'-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroph� �nyl)-2- thiényl]méthyl]-urée ;

- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m� �thyl]-2-propyl pentanamide ;

- N-[[4-(4-bromoρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl] méthyl]-2-méthyl hexanamide ;

- N-[[4-(4-bromoρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl] méthyl]-2-éthyl hexanamide ;

- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m� �thyl]-cyclo heptanecarboxamide ;

- N-[[4-(4-bromoρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m éthyl]-N- méthylcyclo heptanecarboxamide ;

- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m� �thyl]-2-cyclo heptylacétamide ;

- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m� �thyl]-2-cyclo heptyl-N-méthylacétamide ;

- N-[[5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m éthyl]-cyclo heptanecarboxamide ;

- N-[[5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl] méthyl]-N-méthyl cycloheptanecarboxamide ;

- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl]m éthyl]-l-méthyl cyclohexanecarboxamide ;

- 4-chloro-N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- thiényl] méthyl]benzamide ;

- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-tbiényl]m éthyl]-4-(trifluoro méthyl)benzamide ;

- l-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthyl]-3-(4-fluoro phényl)urée ;

- l-(4-bromophényl)-3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroph ényl)-2-thiényl] méthyl]urée ;

- N-[[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl ]méthyl]bicyclo [2.2.1]heptane-2-carboxamide ;

- N-[[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl ]méthyl]-2-propyl pentanamide ;

- N-[[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl ]méthyl]-2-propyl pentanamide ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.

On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors

d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3 ^rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :

dans laquelle R.2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :

- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :

HOOC-Ri ( ^m ) dans laquelle Rj est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ;

- soit par un halogénoformiate de formule :

HaICOOAr (IV) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4- nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :

dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une aminé de formule :

HN(R ₅ )Ri (VI) dans laquelle Ri et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe - CON(R ₅ )-. - soit par un isothiocyanate de formule :

S = C = N-Ri (XX) dans laquelle R _j est tel que défini pour un compose de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH-.

Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans lequel R5 représente un groupe (Ci-C3)alkyle par une réaction d'alkylation sur le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène.

Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui- même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant.

Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester dep-nitrophényle.

Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.

Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre O ⁰ C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (V) ainsi obtenu

avec une aminé de formule (VI), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Rs)- dans lequel R-5 ⁼ H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule Ri-N=C=O (VII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Rs)- P^ réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule ClCON(Rs)Ri (VHI) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre O ⁰ C et la température ambiante.

Selon une autre variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (Ci-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (Ci-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :

H ₂ N-R ₂ (X) dans laquelle R ₂ est tel que défini pour un composé de formule (I).

La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en

l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisoρropyléthylamine ou la N- méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre O ⁰ C et la température de reflux du solvant.

Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y = Cl avec le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ^>7 ]décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.

Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réduction d'un composé de formule :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.

Les composés de formule (III) sont connus.

Les composés de formule (IV), (VI), (VII) et (VIII) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.

Les composés de formule (IX) se préparent à partir des composés de formule :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées.

Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (IX), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (XII) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PBrç, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre -10°C et la température ambiante.

Lorsque, dans un composé de formule (IX), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait

réagir un composé de formule (XII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-SO2- Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N ₅ N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -2O ⁰ C et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (X) sont connus.

Les composés de formule (XI) se préparent par réaction d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'ammoniaque.

Les composés de formule (XII) se préparent par une réaction de réduction des composés de formule :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (Ci-C2)alcoxy.

La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -2O ⁰ C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (XIV) dans laquelle Z = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine.

Les composés de formule (XIII) ou les composés de formule (XTV) dans laquelle Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un composé de formule (XTV) dans laquelle Z = (Ci-C2)alcoxy.

La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,4- dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre O ⁰ C et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (XFV) dans laquelle Z = (Ci-C2)alcoxy se préparent selon le SCHEMA I ci-après.

SCHEMA I

O

NaHMDS II

R ₃ -CH ₂ -COOH + R ₄ -COOMe - R ₃ -CH ₂ -C-R ₄

(XV) (XVI) —

(XVm) : (Z+E)

cl Z-OC-CH ₂ -SH (XTX)

(XTV) : Z = (C _r C ₂ )alcoxy

A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XVI) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de rhexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise ente -7O ⁰ C et O ⁰ C.

A l'étape bl_, le composé de formule (XVII) ainsi obtenu est mis en réaction avec le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -10 ⁰ C et la température de reflux du solvant.

Le composé (XVIII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape ci avec le composé (XIX), en présence d'une base telle que la l,8-diazabicyclo[5,4 ₅ 0]undec-7-ène, dans un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (XV), (XVI), (XIX) et (XX) sont connus ou préparés selon des méthodes connues.

Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique

DMSO : diméthylsulfoxyde

DMF : N,N-diméthylformamide

THF : tétrahydrofurane

TBTU : tétrafluoroborate de 2-(7H-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium

DCM : dichlorométhane

AcOEt : acétate d'éthyle

DIPEA : diisopropyléthylamine

DBU : l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène

TFA : acide trifluoroacétique

Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique

F : point de fusion

TA : température ambiante

Eb : température d'ébullition

CLHP : chromatographie liquide haute performance

Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)

Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN ¹ H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dβ. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les

abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.

Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.

Méthode 1 :

On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.

L'éluant est composé comme suit :

- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;

- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.

Gradient :

La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.

Méthode 2 :

On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O ⁰ C, débit 0,4 ml/minute.

L'éluant est composé comme suit :

- solvant A : acétate d'ammonium (ACONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7 ;

- solvant B : acétonitrile.

Gradient :

La détection UV est effectuée à λ = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Méthode 3 :

On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 30 mm ; 3,5 μm ; à 3O ⁰ C, débit 0,8 ml/minute.

L'éluant est composé comme suit :

- solvant A : 0,025% d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;

- solvant B : 0,025% de TFA dans l'acétonitrile ;

Gradient :

La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.

PREPARATIONS

1. Préparations des composés de formule (XVII) :

Préparation 1.1

2-(4-Chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)éthanone.

On refroidit à -60°C, sous atmosphère d'azote, 420 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 57,6 g d'acide 4-chlorophénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte et à -6O ⁰ C, 66 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 40 minutes sous agitation à -60 ⁰ C puis laisse remonter la température à O ⁰ C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/ 1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2Sθ4, concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume de 150 ml, ajoute 200 ml de pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu.

Préparation 1.2

2-(4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)éthanone.

On refroidit à -60 ⁰ C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 75 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 100 ml de THF et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à -70 ⁰ C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 67,9 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation puis laisse remonter la température à 5°C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution

saturée de NaHCθ3, à l'eau, sèche sur Na2SC>4 et évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 80 g du composé attendu.

Préparation 1.3 l-(4-Chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone.

On refroidit à -6O ⁰ C, sous atmosphère d'azote, 411 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldizilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 67,7 g d'acide 2,4-dichlorophénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en maintenant la température en dessous de -4O ⁰ C. On ajoute ensuite, goutte à goutte et à -60 ⁰ C, 53,5 g de 4-chlorobenzoate de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 10 ⁰ C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 70 g du composé attendu.

Préparation 1.3 l-(2,4-Dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanone.

On refroidit à -65 ⁰ C, sous atmosphère d'azote, 413 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 300 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 55 g d'acide 4-méthoxyphénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 3 heures sous agitation à une température inférieure à -45°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 64,5 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0 ⁰ C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 29 g du composé attendu.

2. Préparations des composés de formule (XVIII) :

Préparation 2.1

3-Chloro-2-(4-chloroρhényl)-3-(2,4-dichloroρhényl)acr ylaldéhyde.

On refroidit à -5°C une solution de 28,7 ml de DMF dans 60 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 30 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à 6O ⁰ C pendant une nuit. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout de NaHCθ3, extrait au DCM, sèche la phase

organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 35 g du composé attendu.

Préparation 2.2

2-(4-Bromophényl)-3 -chloro-3 -(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.

On refroidit à -5°C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHCθ3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de (90/10 ; v/v) à (50/50 ; v/v). On obtient 39 g du composé attendu.

Préparation 2.3

3-Chloro-3-(4-chloroρhényl)-2-(2,4-dichloroρhényl)acr ylaldéhyde.

On refroidit au bain de glace une solution de 28,7 ml de DMF dans 60 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 30 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe une nuit à 6O ⁰ C. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout de NaHCθ3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 30 g du composé attendu.

Préparation 2.4

3-Chloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)acr ylaldéhyde.

On refroidit à 0 - 5 ⁰ C une solution de 36,9 ml de DMF dans 70 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 41 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 200 ml de 1,2-dichloroéthane puis chauffe à 40°C pendant une nuit et à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur la glace, alcalinise par ajout d'acétate de sodium, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 25 g du composé attendu.

3. Préparations des composés de formule (XFV) : Z = (Ci-C2)alcoxy :

Préparation 3.1

4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-c arboxylate de méthyle.

A une solution de 33 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 300 ml d'acétonitrile on ajoute 8,53 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 10,51 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé formé et le sèche sous vide. On obtient 22 g du composé attendu.

Préparation 3.2

4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-ca rboxylate de méthyle.

A une solution de 39 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute 26,8 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 45,5 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le produit précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 13 g du produit attendu.

Préparation 3.3

5-(4-Chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-c arboxylate de méthyle.

A une solution de 30 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 17,1 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 10 ml de DBU et laisse 24 heures sous agitation à TA. On rajoute 2 ml de DBU, laisse 2 heures sous agitation à TA, refroidit 30 minutes au bain de glace et essore le produit cristallisé formé. On obtient 24 g du composé attendu.

Préparation 3.4

5-(2,4-Dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2 -carboxylate de méthyle.

On chauffe à 45 ⁰ C un mélange de 10 g du composé de la Préparation 2.4 et 5,76 ml de mercaptoacétate de méthyle dans 100 ml d'acétonitrile, ajoute goutte à goutte 4,84 ml de DBU et laisse sous agitation en laissant revenir la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 0,5 N, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à Pheptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 6,8 g du composé attendu.

4. Préparation des composés de formule (XII) :

Préparation 4.1

[4-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-thiényl ]méthanol.

On refroidit à -20°C une suspension de 1,43 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 dans 20 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -2O ⁰ C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'eau jusqu'à apparition d'un

trouble blanc, filtre les sels minéraux sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7 g du composé attendu.

5. Préparations des composés de formule (IX) : Préparation 5.1 5-(Chlorométhyl)-3-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl )thiophène.

On refroidit à -10°C une solution de 7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 80 ml de DCM, ajoute 4,14 g de PCI5 et laisse 24 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, laisse 15 minutes sous agitation, extrait à I ¹ AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane, laisse sous agitation et essore le produit cristallisé formé. On obtient 6,8 g du composé attendu.

6. Préparations des composés de formule (XIII) ou de formule (XIV) : Z = OH : Préparation 6.1

Acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carbo xylique.

A un mélange de 16 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 80 ml de 1,2- diméthoxyéthane et 40 ml de MeOH on ajoute 24 ml d'une solution de NaOH à 30 % et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,4 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.

Préparation 6.2

Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-carb oxylique.

A une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 dans le minimum de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 50 ml de MeOH, 1,5 g de NaOH en pastilles et quelques gouttes d'eau puis chauffe à 6O ⁰ C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 %, extrait au DCM et essore le produit cristallisé formé. On obtient 8 g du composé attendu.

Préparation 6.3

Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-ca rboxylique.

On laisse 5 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 3.4 et 2,1 g de KOH dans 50 ml de 1,2- diméthoxyéthane et 100 ml d'EtOH à 95%. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse

à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl à 30 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur NaSCvj. et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 7,5 g du composé attendu.

7. Préparations des composés de formule (XI)

Préparation 7.1

4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-ca rboxamide.

On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 14 g du composé obtenu à la Préparation 6.1 et 8,35 ml de chlorure de thionyle dans 140 ml de 1,2-dichloroéthane ; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au 1,2- dichloroéthane et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 150 ml de DCM et ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 32 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH et 4,4 ml de triéthylamine, puis laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide et obtient 13,6 g du composé attendu après cristallisation dans l'eau et séchage sous vide.

Préparation 7.2

5-(4-Chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)thiophène-2-c arboxamide.

On chauffe à 8O ⁰ C pendant 3 heures un mélange de 8 g du composé obtenu à la Préparation 6.2 et 6 ml de chlorure de thionyle dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 50 ml de DCM, ajoute cette solution, goutte à goutte, à 21 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH puis laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange éther/eau et essore le précipité formé. On obtient 5,3 g du composé attendu.

Préparation 7.3

5-(2,4-Dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2 -carboxamide.

On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7,5 g du composé obtenu à la Préparation 6.3 et 7,22 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane ; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le solvant sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi formé dans 20 ml de DCM et ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 28,3 ml d'une solution 2M d'ammoniaque dans le MeOH et 4 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM préalablement refroidi à 0-5°C, puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 0,5 N, extrait par le mélange éther/AcOEt,

sèche la phase organique, sur Na2SC<4 et évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu par un mélange éther / éther iso et essore le précipité formé. On obtient 6 g du composé attendu.

8. Préparations des composés de formule (II) :

Préparation 8.1

Chlorhydrate de 1 -[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine.

On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 6,8 g du composé obtenu à la Préparation 5.1, 2,75 g d'iodure de sodium et 2,95 g d'hexaméthylènetétramine dans 100 ml d'EtOH puis chauffe à 60°C pendant 3 heures. On ajoute ensuite 28 ml d'HCl concentré et chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther, ajoute 100 ml d'eau, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 7 g du composé attendu.

Préparation 8.2

Chlorhydrate de 1 -[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine.

A une solution de 13,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 35 ml de THF, on ajoute 150 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml de MeOH. On refroidit le mélange réactionnel à 5 ⁰ C, ajoute, goutte à goutte, 16 ml d'éther chlorhydrique 2N, laisse une nuit sous agitation à TA et essore le produit cristallisé formé. On obtient 8,2 g du composé attendu.

Préparation 8.3

Chlorhydrate de l-[5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl] méthanamine.

A une solution de 5,3 g du composé obtenu à la Préparation 7.2 dans 30 ml de THF on ajoute 55,4 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 15 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute, goutte à goutte, 30 ml de MeOH puis de l'éther chlorhydrique 2N et concentre sous vide. On reprend le résidu à 1'AcOEt et essore le précipité. On obtient 4,2 g du composé attendu.

Préparation 8.4

Chlorhydrate de 1 -[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl] méthanamine.

A une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 7.3 dans 60 ml de THF, on ajoute 63,5 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux

pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, du MeOH jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On refroidit le mélange réactionnel à 5°C, ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique 2N et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 15 ml que l'on ajoute, goutte à goutte, à un mélange éther / éther iso (70/70 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 3 g du composé attendu.

Préparation 8.5

Chlorhydrate de 1 -[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-2-thiényl] méthanamine.

On prépare ce composé en suivant les modes opératoires décrits successivement aux Préparations 1.4, 2.4, 3.4, 6.3, 7.3 et 8.4. EXEMPLE 1 : Composé N°l

N-[[4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiény l]méthyl]-2- propylpentanamide.

On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,125 g d'acide 2-propylpentanoïque, 0,36 ml de triéthylamine et 0,3 g de TBTU dans 30 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à I ¹ AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/AcOEt de (100/1 ; v/v) à (90/10 ; v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu. EXEMPLE 2 : Composé N° 6

N-Biphényl-2-yl-N'-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlor oρhényl)-2-thiényl] méthyl]urée.

On laisse 3 heures sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,25 g d'isocyanate de 2-biphényle et 0,52 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,6 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther. EXEMPLE 3 : Composé N° 7

N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiényl ]méthyl]-4- propylpentanamide.

On laisse 15 heures sous agitation à TA un mélange de 0,47 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,19 ml d'acide 2-propylpentanoïque, 0,6 ml de triéthylamine et 0,4 g de TBTU dans 10 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur

Na2SC>4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 0,3 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 4 : Composé N° 11

N-[[4-(4-Bromoρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-thiény l]méthyl]-N- méthylcycloheptanecarboxamide.

A un mélange de 0,68 g du composé N° 10 dans 7 ml de DMF, on ajoute, sous atmosphère d'azote 0,08 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 0,3 g d'iodure de méthyle et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau, extrait par 30 ml d' AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,43 g du composé attendu après cristallisation dans le pentane. EXEMPLE 5 : Composé N° 14

N-[[5-(4-Chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-2-thiény l]méthyl] cycloheptanecarboxamide.

On laisse 15 heures sous agitation à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à la Préparation 8.3, 0,37 g d'acide cycloheptanecarboxylique, 1 ml de triéthylamine et 0,87 g de TBTU dans 40 ml de DCM; On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l' AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans un minimum de DCM, ajoute de l'éther iso puis du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,8 g du composé attendu. EXEMPLE 6 : Composés N° 16 à 34, 58 à 69.

Les composés de formule (I) dans laquelle -X- = -CO- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :

On dissout les acides carboxyliques de formule (III) dans le DMF à la concentration de 0,25 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 120 μl de ces solutions et ajoute 120 ml d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25 M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration de 0,1 M et 3 équivalents de DIPEA. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par ajout de 500 μl d'AcOEt, ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et agite les plaques. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les composés obtenus sont analysés par LC/UV/MS.

EXEMPLE 7 : Composés N° 35 à 53, 70 à 73

Les composés de formule (I) dans laquelle -X- = -CONH- ou -X- = -CSNH-sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après :

On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 μl de ces solutions et ajoute 120 μl d'une solution contenant le composé isocyanate de formule (VII) ou le composé isothiocyanate de formule (XX) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par ajout de 500 μl d ¹ AcOEt, ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 μl de phase aqueuse, ajoute 300 μl de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 μl de phase aqueuse et les composés obtenus sont analysés par LC/UV/MS.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :

- dans la colonne, "méthode" représente une des méthodes d'analyse utilisée pour déterminer le pic moléculaire MH et le temps de rétention telle que décrit précédemment.

- « - » signifie que le composé n'est pas observé en spectrométrie de masse et le tr correspond au tr du pic majoritaire.

- Me représente un groupe méthyle.

TABLEAU 1

R ₂

Composé N° 1 : RMN ¹ H : DMSO-d ₆ : δ (ppm) : 0,83 : t : 6H ; 1,05-1,65 : m : 8H ; 2,20 : mt : IH ; 4,81 : d : 2H ; 7,00-7,55 : m : 7H ; 7,70 : d : IH ; 8,56 : t : IH. Composé N° 7 : RMN ¹ H : DMSO-d ₆ : δ (ppm) : 0,83 : t : 6H ; 1,05-1,65 : m : 8H ; 2,20 : mt : IH ; 4,48 : d : 2H ; 6,95-7,55 : m : 7H ; 7,69 : d : IH ; 8,55 : t : IH. Composé N° 9 : RMN ¹ H : DMSO-d ₆ : δ (ppm) : 0,80 : t : 6H ; 1,05-1,65 : m : 8H ; 2,08 : mt : IH ; 4,49 : d : 2H ; 6,95-7,55 : m : 7H ; 7,69 : d : IH ; 8,55 : t : IH.

Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10 ^" M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).

La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-

Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.

La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi.

Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.

Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou

hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg

Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend

l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.