Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke erfolgen.

Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996,2, No.

11,1477-1482 und in Angew. Chem. 1997,109, Nr. 5, S. 543-544) beschrieben.

Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben.

Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt.

Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997,109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387,1997, S. 268-272. die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-

worin R5', R8 die bereits in der aligemeinen Formel I für R5 und R8 genannte Bedeutung haben und R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG5 U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR9, eine C2-C1 o-Alkyien-a, c3- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR1 oder eine Gruppierung CR11 R12 wobei R9 für einen C1-C20-Alkylrest, R10 finir Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG6, R11, R12 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R und R12 zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5-bis 7-gtiedrigen carbocyclischen Ring W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR21, eine C2-C10-Alkylen-α,#- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR22, stehen, wobei R21 für einen Cl-C20-Alkylrest, R22 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG7, bedeuten.

15. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel BC worin

R3, R4a, R4b, R5, R6, R25, R7, R20, D, E, U und V die bereits genannten Bedeutungen haben.

16. Zwischenprodukte der aligemeine*Formel ABC

worin R1a R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R25, R7, R8, R14, R15, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben.

17. Pharmazeutische Präparate, enthaitend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formet) gemäß. Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.

Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997,109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothiion A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese.

Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.

Die Aufgabe der vorfiegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch ais auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der aligemeinen Formel I, worin R¹ª, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine « ! CH2) m-Gruppe mit m = 2,3,4 oder 5, R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl. Aryl, C7-C20- Aralkyl oder gemeinsam eine- (CH2) n-Gruppe mit n = 2,3,4 oder 5, R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyi, Aryi, C7-C20-Aralkyl, R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl oder gemeinsam eine- (CH2) p-Gruppe mit p = 2,3,4 oder 5, HIC-CHEZ HC=CH CC<BR> <BR> zizi D-E eine Gruppe R5 C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,

R25 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl. wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Aikõtgruppen OR9, eine C2-C10-Alkylen-α,#- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR10 oder eine Gruppierung CR11R12 wobei R9 für einen C1-C20-Alkylrest, R10 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG¹, R¹¹, R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder Rl und R12 zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5-bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, Z ein Sauerstoffatom oder H/OR1 3, wobei R¹³ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG2 ist, bedeuten, einschließlich aller Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische.

Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C und erfolgt analog wie bereits für Epothilon A-und Epothilon B- Derivate (d. h. an der Stelle von R5 kann dort nur ein Wasserstoffatom stehen) in der WO 99/07692 beschrieben ist. Die Schnittstellen liegen wie in der aligemeinen Formel I' angedeutet.

A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der aligemeinen Formel

worin R1a', R1b' R²ª und R2b'die bereits für Rla, R1 b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und R14 CH20R14a, CH2-Hal, CHO, Co2R14bg COHal, R15 Wasserstoff, OR15a, Hal, OSO2R15b, R14a, R15a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine- (CH2) O-Gruppe oder gemeinsam eine CR16aR16b-Gruppe, R14b, R15b Wasserstoff, C-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R16a, R16b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyi, oder gemeinsam eine- (CH2) q-Gruppe, Hal Halogen, o 2 bis 4, q 3 bis 6, einschließlich ailer Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R14 und R15 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R14 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.

B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zähiweise) der allgemeinen Formel worin R3', R4a', R4b'und R25 die bereits für R3, R4a, R4b und R25 genannten Bedeutungen haben, und R17 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal- (Ph = Phenyl ; Hal = F, Cl, Br, I), ein

Phosphonatrest P (O) (OQ) 2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phospntnoxtdrest P (O) Ph2 (Ph = Phenyi), V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR18, eine C2-C10-Alkylen-ct dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR19, R18 C1-C20-Alkyl, R19 ein Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG4 bedeuten.

C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel worin R5', R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R5 und R8 genannte Bedeutung haben und R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG5 U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR9, eine C2-C10-Alkylen-α,#- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR1 oder eine Gruppierung CR11 R12 wobei R9 für einen C-C20-Alkyirest, R1 o für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG6, R¹¹, R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C-C20-Alkyt-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R und R12 zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5-bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen oR21, eine C2-C10-Alkylen-α,#- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR22, stehen, wobei R21 für einen C 1-C20-Alkylrest, R22 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG7, bedeuten.

Als Alkylgruppen R1a R1b R2a R2b, R3, R4. R5, R16a. R16b und R25 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl. Ethyl. Propyl, isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Als Alkylgruppen R8, R9, R10, R¹¹, R¹², R¹³, R14b, R15b und R18 sind gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten ; wie beispielsweise die im vorstehenden Absatz namenttich genannten Reste sowie deren entsprechende höheren Homologen.

Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12 R13 R14b R15b, R16a, R16b und R8 können perforiert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).

Ais Arylrest Rla, Rlb, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R13 R14b R15b R16a und R16b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, C02-Alkyl,-NH2,-N02,-N3,-CN, Ct-C20-Alkyl, C-C20-Acyl) C- C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.

Die Aralkylgruppen in Rla, FZ1 b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R13, R14b, R15b, R16a und R 6b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furyimethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, C02H, C02-Alkyl,-N02,-N3,-CN, C- C20-AikYl.C-C20-Acyl, C-C20-Acyloxy-Gruppen.

Die in X in der aligemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy-Propoxy-Isopropoxy-und t- Butyloxygruppen bevorzugt sind.

Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl-und/oder Aryl-substituiertes Silyl, Cl- C20-Alkyl, C4-C7-Cycioalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl. C1-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.

Als Alkyl-, Silyl-und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl-und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl-bzw. Silylreste, wie beispieisweise der <BR> <BR> <BR> Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyi-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyidimethyisilyl-, tert.-Butyidiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl- Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl,

Isopropionyl, Pivalyi-. Butyryl oder Benzoyi, die mit Amino-und/oder Hydroxygruppen substituiert sein konnen, in Frage.

Die Acyigruppen PG1 bzw. PG2 in R10 und R13 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.

Der Index m in der aus R1 a und R1 b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4.

Die für X mögliche C2-C10-Alkylen-a,-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.

Für den Rest R25 steht vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Hydroxymethyl-, Fluormethyl-oder Trifluormethylgruppe.

Die Substituenten können in den Verbindungen der aligemeinen Formel I so gewähit sein, da (l R3, R4a R4b, D-E, R5, R6, R25 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürtich vorkommenden Epothilon A oder B. oder R5, R6, R25, R7, R8 und X alle die in der aligemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküis identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder Y, Z, R a, R1 b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R25 und R7 alle die in der aligemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natüriich vorkommenden Epothilon A oder B oder Y, Z, Rla, R1 b, R2a, R2b, R5, R6, R25, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natüriich vorkommenden Epothilon A oder B oder R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R25, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I , angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem naturlich vorkommenden Epothilon A oder B.

Eine weitere erfindungsgemäße Variante sieht solche Verbindungen vor, worin R5 für eine Viethyi-, Ethyi-oder Propyigruppe steht, wobei dann vorzugsweise R6 und R7 gemeinsam eine zusätztiche Bindung oder eine Epoxygruppe bedeuten.

Die nachstehen genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt : (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl4-thiazolyl) ethenyl)-1- 14-pentamethyl-cyctohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 1 1 S, 1 2S, 1 6S)-7, 1 1-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S, 7R. 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-oxazolyl) ethenyl)-1- 14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 1 2S, 1 6R)-7, 1 1-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- oxazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 1 1 S, 1 2S, 1 6S)-7, 1 1-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- [14.1.0]heptadecan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S(E))4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-ox a- 9,14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 0] heptadecan-5, 9-dion und (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-3- {1-methyl-2- (pyridyl) ethenyt)- 1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14. 1. 0] heptadecan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 1 3Z, 1 6S (E)) 4, 8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,14-tetramethyl-cyclohexadec-1 3-en-2, 6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 1 1 S, 1 2S, 1 6R)-7, 1 1-Dihydroxy-1 0-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und

(1 R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazoiyl) ethenyi)-1. 8. 8. 12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0] hepiaaecan-5. 9-dion <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z. 16S (E))-4,8-Dihydroxy-5,5-dimethylen-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4 -<BR> <BR> <BR> <BR> thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-7, 9, 14-trimethyl-cyciohexadec-13-en-2.6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-8, 8-dimethylen-3- (1-methyl-2- (2-methyl- 4-thiazolyl) ethenyl)-1,10,12-trimethyl4, 17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-8,8-dimethylen-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazoiyl) ethenyl)-1,10,12-trimethyl4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5-trimethylen-16-(1-methyl-2-(2-meth yl-4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-7,9,14-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2, 6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihyd roxy-8, 8-trimethylen-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl)- 1,10,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9- dion und (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-Dihydroxy-8, 8-trimethylen-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl) ethenyl)- 1,10, 12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9- dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-14-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5, 5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl) ethenyl)-8, 8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyi4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-14-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- oxazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyciohexadec-13-en-2,6-di on (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- oxazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl4, 17-dioxabicyclo [14. 1. O] heptadecan-5,9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyi-2-(2-methyi4- oxazolyl) ethenyl)-8, 8, 10, 12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion

(4S, 7R. 8S, 9S, 13Z. 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-14-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> oxa-5,5. 7, 9-tetramethyl-cycionexadec-13-en-2. 6-d ion (1 S, 3S (E), 7S. 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl) ethenyl)-8,8,10, 12-tetramethyl4 ; 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-dion und (1R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S)-7,11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl) ethenyl)-8,8,10, 12-tetramethyl4, 17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7,14-diethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl- 4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,9-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-1,10-diethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-d ion und (1R, 3S(E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-1, 10-diethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,12-trimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (Ej) 4. 8-Dihydroxy-14-proyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-di on (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-1-propyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-1-propyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dicn (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16S)-7, 11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5.9-dion und (1 R, 3S (E),7S,10R,11S,12S,16)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methy l-4- <BR> <BR> thiazolyl) ethenyl)-1, 8,8,10,12-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo [14. 1. 0] heptadecan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-oxazolyl)ethen yl)-1- 6-dion

(1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S. 16S)-7. 11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- oxazoiyi) ethenyi)-1, 8, 3, l O, 1 2-penlamethyl-4. l 7-dioxabicyclol14. 1.0]heptadecan-5.9-dion und (1 R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- oxazol1yl)ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14. 1. OJheptadecan-5, 9- dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl)-1-oxa- 9,14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2, 6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 1 2S, 1 6S)-7, 1 1-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)- 1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1. O] heptadecan-5,9-dion und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-( 2-pyridyl)ethenyl)- [14.1.0]heptadecan-5,9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,14-tetramethyi-cyctohexadec-1 3-en-2,6-dion (1 S, 3S (E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyi-3-(1-methyl- 2-(2-methy, 4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und (1R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-10-ethyl-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1,8,8,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14 .1.0]heptadecan-5, 9-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-14-ethyl-16- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13 -en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dicn und (1 R, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 1 2S, 1 6R)-7, 1 1-Dihydroxy-1-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-14-proyl-16-(1-methyl -2-(2-methyl-4- thiazolyl) ethenyi)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2, 6-d ion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 1 1 S, 1 2S, 1 6S)-7, 1 1-Dihydroxy-1-propyl-3-(1-methyl-2-(2-methyi-4- thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4, 17-d ioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und

(1 R, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-1-propyi-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-<BR> <BR> <BR> <BR> thiazoiyl)ethenyl)-8,8.10,12-tetramethyi-., i7-dioxabicycio14. 1. 0] heptadecan-5, 9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-met hyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- 6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 1 2S, 1 6R)-7, 1 1-Dihydroxy-3- (l-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1, 8, 8, 10, 12, 16-hexamethyl4, 17-dioxabicyclo [14 1.0] heptadecan-5,9- dion und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3- ( 1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1, 8, 8,10,12,16-hexamethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9- dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16- (1-methyl-2- (2-pyridyl) ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13,14-hexamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (1 S, 3S (E), 7S, 1 OR, 11 S, 12S, 16R)-7, 11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyi) ethenyl)- 17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dion und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-( pyridyl)ethenyl)- [14.1.0] heptadecan-5,9-dion Darstellung der Teilfragmente A (WO 99/07692) Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht aus a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel Ila worin R1a', R1 b'jeweils für eine Methylgruppe stehen oder b) einem Malonsäuredialkylester der aligemeinen Formel XXVIII

worin R1 a, R1 b die in der ailgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und Alkyl unabhängig voneinander einen C-C20-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-oder C4-C20- Alkylcycloalkylrest bedeuten. als Ausgangsprodukt herstellen.

Die Teilfragmente A, in denen R a'=R1 b'=Methyl ist, können aus wohifeiiem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98% ee hergestellt werden.

Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D- (-)-Pantolactons beschrieben. Aus L- (+)-Pantolacton erhäit man die entsprechenden, zu A-II bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-II bis ent-A-XIV und aus racemischem DL- Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-II bis rac-A-XIV :

Schema 1 * : nur, falls R2a oder R2b in A-XIII gleich Wasserstoff ist Schritt a (A-II > A-lil) : Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-II) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG8 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyi-, Triethylsilyl-, tert.- Butyidimethylsilyl-, tert.-Butyidiphenyisilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyi, para- <BR> <BR> Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl-oder Benzoylrest in Frage.

Eine Übersicht befindet sich z. B. in"Protective Groups in Organic Synthesis"Theodora W. Green, John Wiley and Sons).

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden konnen. wie z. 3. der Methoxymethyi-, i etrahydropyranyi-, Tetrahydrofuranyi-, Trimethylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.

Schritt b (A-ill = A-IV) : Das geschützte Lacton A-lit wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium- hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.

Schritt c (A-IV > A-V) : Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet.

Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig-oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von Methyitriarylphosphoniumhalogeniden wie z. B.

Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium- tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyidisilazan ; als Base bevorzugt ist n- Butyllithium.

Schritt d (A-V = A-VI) : Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG9 kommen die, dem Fachmann bekannten <BR> <BR> Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG8 im Schritt a (A-Il => A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespaiten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyidimethylsilyi-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyidimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl-und der tert.- <BR> <BR> <BR> Butytdiphenylsilyi-Rest.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Schritt e (A-VI > A-VII) : An die Doppelbindung in A-VI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschlieflende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo [3.3.1] nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispieisweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird

vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.

Schritt f (A-VI = A-VI I) : Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG8 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineraisäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para- Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.

Schritt g (A-VII = A-IX) : Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-Diols in A- Vil ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R16a-CO-R16b, oder durch Umketaiisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R16a-C (OC2H5) 2-R16b, R16a-C (OC2H4) 2-R16b, R16a-C (OCH2C (CH3) 2CH20)-R16b worin jeweils R16a und R16b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse mögiich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer (ll)-oder Kobalt (ll)-Saizen wie z. B. Kupfer (II) sulfat.

Schritt h (A-VIII A-IX) : Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-VIII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R16a-CO-R1 fib, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R16a-C (OC2H5) 2-R16b, R16a-C (OC2H4) 2-R16b, R16a-C (OCH2C (CH3) 2CH20)-R16b worin jeweils R1 fia und R16b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich.

Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.

Schritt i (A-IX > A-X) : Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG9 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsuifonsäure-pyridiniumsalz,

Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen vorzugsweise in Ethanol oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Isopropanol.

Schritt k (A-XA-XI) : Die Oxidation des primären Alkohols i7n A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Schritt I (A-XI > A-XII) : Die Umsetzung der Aldehyde A-XI zu Alkoholen der Formel A-XII erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der aligemeinen Forme ! M-CHR2a'R2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a'und R2b'jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.

Schritt m (A-XII => A-XIII) : Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XII A-XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropytammoniumperruthenat.

Schritt n (A-XIII = A-XIV) : Für den Fall, daß R2a in A-XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z. B.

Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a, worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.

Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten (R14=Co2R14b in A).

Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D- (-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L- (+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII : Schema 2

Schritt o (A-V = A-XV) : Die Oxidation des primären alkohois in A-V zum Aldehya A-XV erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern.

Schritt p (A-XV = A-XVI) : Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a und R2b jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.

Schritt q (A-XVI = A-XVII) : An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.

Schritt r (A-XVII r A-XVIII) : Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG kommen die, dem Fachmann bekannten <BR> <BR> Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG8 im Schritt a (A-ll > A-lil) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.

Schritt s (A-XVIII > A-XIX) : Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfoigt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Schritt t (A-XIX > A-XX) : Die Schutzgruppe PG10 in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethyiacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter

Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B.

Methanol. Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Schritt u (A-XVII = A-XXI) : Die Oxidation der Alkohoie in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die-Methode nach Swern.

Schritt v (A-XX => A-XXI) : Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Schritt w (A-XXI = A-XXII) : Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (R14b=Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie z. B. 2-Methyl-2-buten.

Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin R14b die oben genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol Ho-R14b in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid erfolgen.

Schritt x (A-VII => A-XXIII) : Die Oxidation des primären Alkohols in A-VII zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.

Schritt y (A-XXIII r A-XXIV) : Die Oxidation des Aidehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.

Schritt z (A-XXIV = A-XXV) : Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG9 wird wie unter Schritt i beschrieben gespalten.

Schritt aa tA-XXV > A-XXVI) : Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.

Schritt ab (A-XXVI => A-XXVII) : Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach den, unter Schritt I) genannten Bedingungen.

Schritt ac (A-XXVI I > A-XXI I) : Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Die Verbindungen der Formel A, in der R1a und R1 b alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkyiestern auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.

Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben : Schema 3

Schritt ad (A-XXVIII > A-XXIX) : Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaiuminiumhydrid.

Schritt ae (A-XXIX > A-XXX) : Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für pG8 im Schritt a (A-II > A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.

Schritt af (A-XXX > A-XXXI) : Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A-XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumper-ruthenat,

die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat. Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.

Schritt ag (A-XXXI = A-XXXII) : Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chG10C (O) CH3, worin chG eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chG1 OC (O) CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verlauft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG1-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl-cyclohexanol, Pulegol, 2- <BR> <BR> Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Schritt ah (A-XXXII > A-XXXlil) : Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiraien Hilfskomponente chG1-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z. B.

Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Schritt ai (A-XXXII => A-VIII) : Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-VIII bzw. ent-A- Vlil erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Diisobutylaluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage.

Die Verbindungen A-VIII bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs A-XIII bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII überführen.

Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG 1 durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über

die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z. B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.

Darstellung der Teilfragmente B (siehe auch WO 99/07692) Schema 4 Schritt a (B-II => B-III): Eine Hydroxylgruppe in B-l l wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG12 kommen die, dem Fachmann bekannten <BR> <BR> Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG8 im Schritt a (A-ll > A-lil) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind Siiizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-,

Triethytsilyl-. tert.-Butyldimethylsilyl-. tert.-Butyidiphenyisilyl-. Tribenzylsilyl-.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Triisopropylsilyi-Rest.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyi-Rest.

Schritt b (B-lil = B-IV) : Die freie Hydroxylgruppe in B- ! tt wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen sich beispielsweise Halogene wie z. B. Brom oder lod oder Alkyl-bzw. Arylsulfonate, die aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw. Sulfonsäureanhydriden nach den, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.

Schritt c (B-IV > B-VII) : Die Verbindung B-IV wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel B-V, worin chG2 eine einfache Alkoxygruppe oder aber eine chirale Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyidisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Als chirale Hilfsgruppe chG2-H (B-VI) eignen sich chiale, optisch rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z. B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8- Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie z. B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone.

Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B- Vla bis B-Vld. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie am a-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-VII festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln B-VII bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII bis ent-B-XVII enantiomerenrein erhalten.

Wird ais chG2-H (B-VI) ein achiraler Alkohol wie z. B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII bis rac-B-XVII.

Schritt d (B-VII > B-VIII) : Repräsentiert die Gruppe chG2 eine der unter Schritt c erwähnten chiralen Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-VII in einen Alkylester der allgemeinen Formel B- VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen Alkoholen wie z. B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender Titan (IV) alkoholate.

Schritt e (B-VIIIB-IX) : Der Ester in B-VIII wird zum Alkohol B- ! X reauziert. Ais Reduklionsmittei eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Aluminiumhydride wie z. B.

Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.

Schritt e (B-VII > B-IX) : Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonyigruppe in B-VII nach den unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der aligemeinen Formel B-IX reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG2-H wiedergewonnen werden.

Schritt f (B-IX => B-X) : Für den Fall, das R3 kein Wasserstoffatom ist, wird zunächst die primäre Hydroxygruppe in B-IX nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Kompiex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchiorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B.

N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.

Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Anschließend können die so erhaltenen Aldehyde zu entsprechenden Alkoholen mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R3, worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R3 die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. <BR> <BR> <P>Die freie Hydroxylgruppe des so erhaltenen sekundären Alkohols (R3 4 H) oder für den Fall R3 = H die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG13 kommen die, dem Fachmann bekannten <BR> <BR> Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für pG8 im Schritt a (A-II = A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest

Schritt g (B-X = B-XI) : <BR> <BR> Die unter Schritt a) eingefuhrte Schutzgruppe PG nun nach den. dem Facnmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineratsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsåure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder <BR> <BR> <BR> Isopropanol.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Schritt h (B-XI => B-XII) : Für den Fall, das R25 kein Wasserstoffatom ist, wird zunächst die primäre Hydroxygruppe in B-XI nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit <BR> <BR> <BR> Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropyiammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Anschiießend können die so erhaltenen Aldehyde zu entsprechenden Alkoholen mit metallorganischen Verbindungen der aligemeinen Formel M-R25, worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R25 die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.

Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind Chlor, besonders aber Brom und lod. Die Substitution der Hydroxylgruppe gegen ein Brom kann z. B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan aber auch nach jedem anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die Etablierung eines lodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z. B. nach Finkelstein mit Natriumiodid in Aceton erfolgen.

Auch die direkte Überführung der Hydroxylgruppe in das lodid ist mögtich. z. B. unter Verwendung von elementarem lod, Imidazol und Triphenyiphosphin in Dichlormethan.

Schritt i (B-XII = B-XIII) : Soll die Verknüpfung der C13-C16-Einheit mit der Position 12 des Epothilonrestes bzw. von Epothilonbruchstücken, z. B. einer C7-C12-Einheit durch Wittigreaktion erfolgen, wie

z. B. in Nature Vol. 387.268-272 (1997) beschrieben, so werden ausgehend von den Halogeniden B-XII nach den dem Fachmann bekannten Verfahren die Triphenyl- phosphonium-haiogenide (R = P (Ph) 3+Hai-. Alkyl-bzw. Aryiphoshonate (R 7 =P (O) (OQ) 2) oder Phosphinoxide (R17 = P (O) Ph2) des Typs B-XII hergestellt. Ph bedeutet dabei Phenyl ; Hal steht für F-,---Cl, Br oder I und Q ist ein C1-C10-Alkyl-oder Phenylrest.

Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z. B. die Umsetzung der entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmittein wie Toluol oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin.

Die Darstellung der Phosphonate kann z. B. durch Reaktion der Halogenide B-XI mit einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt üblicherweise mit starken Basen wie z. B. Butyllithium.

Die Darstellung der Phosphinoxide kann z. B. durch Umsetzung der Halogenide B-XI mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen. Für die Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die anschließende Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z. B. mit verdünnter wäßriger Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Forrnel B-XIII über den in Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden.

Schema 5 Schritt k (B-XIV > B-XV) : Ausgehend von wohifeil erhältlichen Essigesterderivaten der aligemeinen Formel B-XIV, in denen R4a und R4b die oben genannten Bedeutungen haben, wird das Esterenolat durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt und mit 3-Haiogen-1- propin, vorzugsweise 3-Brom-1-propin zu Verbindungen der allgeminen Formel B-XV umgesetzt.

Schritt I (B-XVB-XVI) : Die Reduktion des Esters 3-XV zum Akohol B-XVI erfolgt nach den unter Schritt e) beschriebenen Methoden. vorzugsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminium- hydrid.

Schritt m (B-XVI = B-XVII) : Für den Fail, das R3 kein Wasserstoffatom ist, wird zunächst die primäre Hydroxygruppe in B-XVI nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B.

N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.

Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyi-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Anschließend können die so erhaltenen Aldehyde zu entsprechenden Alkoholen mit metallorganischen Verbindungen der aligemeinen Formel M-R3, worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R3 die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod. <BR> <BR> <P>Die freie Hydroxylgruppe des so erhaltenen sekundären Alkohols (R3-H) oder für den Fall R3 = H die freie Hydroxylgruppe in B-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG14 kommen die, dem Fachmann bekannten <BR> <BR> Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG8 im Schritt a (A-II = A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, <BR> <BR> <BR> Triethylsilyl-, tert.-Butyidimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Triisopropylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.

Schritt n (B-XVII B-XI) : Das Acetylen B-XVII kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Formaldehyd zu einem Alkohol der allgemeinen Formel B- XI umgesetzt werden. Zur Deprotonierung eignen sich Alkylalkaliverbindungen wie z. B.

Buthyllithium oder andere starke Basen wie z. B. Alkalihexamethyldisilazane oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n-Butyllithium.

Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen Verbindungen rac-B-XI erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-B-XV bzw. rac-B-XVI gemäß. Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen Racematspaitung und somit auch einen Zugang zu den enantiomerenreinen Verbindungen B-XVI bzw. ent-B-XVI, sofern R4a nicht identisch ist mit R4b'.

Schema 6 Schritt o (rac-B-XV = B-XVa) : Die racemische Verbindung rac-B-XV 1611t sich mit einem chiralen, optisch rein erhältlichen Alkohol chG3-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden, bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der diastereomeren Ester B-XVa umestern und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol, 2- Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol in Betracht.

Schritt p (B-XVa => B-XVI und ent-B-XVI) : Die diastereomereinreinen Ester B-XVa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XVI bzw. ent-B-XVI reduzieren, wobei die unter Schritt o beschriebene Hilfskomponente chG3-OH wiedergewonnen werden kann.

Schritt q (rac-B-XVI => B-XVIa) : Die racemische Verbindung rac-B-XVI äß. t sich mit einer chiraien, optisch rein erhaltlichen Säure chG4-CO2H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der diastereomeren Ester B-XVIa umsetzen und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Säuren kommen beispielsweise Apfelsäure, Weinsäure bzw. deren Derivate in Betracht.

Schritt r (B-XVla > B-XVI und ent-B-XVI) : Die diastereomereinreinen Ester B-XVIa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XVI bzw. ent-B-XVI reduzieren, oder nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen wobei im letztgenannten Fall die unter Schritt u beschriebene Hilfskomponente chG4-C02H wiedergewonnen werden kann.

Darstellung der Teilfragmente C (siehe auch WO 99/07692) : Teilfragmente der Formel C können aus wohifeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (>99.5% ee) hergestellt werden.

Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-l) beschrieben. Ausgehend von D (+)-Apfelsäure (ent-C-I) erhält man die entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-II bis ent-C-XI) und ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-C-I) die entsprechenden racemischen Verbindungen (rac-C-II bis rac-C- XI).

Schema,

Schritt a (Apfelsäure C-I > C-II) : L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem.

1993,1273-1278) in das Hydroxylacton C-11 überführt.

Schritt b (C-II => C-ill) : Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-11 wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG15 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG8 im Schritt a (A-)) => A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z. B. der tert.-Butyidiphenyisilyl-, tert.-Butyidimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl-und der tert.-Butyidimethylsiiyl- Rest.

Schritt c (C-111 = C-IV) : Das Lacton C-lit wird zum Lactol C- ! V rtach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis <BR> <BR> <BR> -100°C).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Schritt d (C-) V = C-V) : Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der aligemeinen Formel M-R8'worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein Halogen repräsentiert und R8 die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.

Schritt e (C-V = C-VI) : Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt.

Als Schutzgruppe PG16 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für pG8 im Schritt a (A-II => A-III) genannt wurden, in Frage.

Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden kõnnen, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl,-tert.- Butyidimethylsilyl-Rest.

Besonders bevorzugt ist der tert.-Butytdimethylsilyl-Rest.

Schritt f (C-VI = C-VII) : Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-VI zum Keton C-VII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.

Schritt g (C-VII :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Für Verbindungen in denen U gleich CR11 R12 iSt, wird diese Gruppierung nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z. B. die Wittig-oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung MCHR11 R12'unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig-und Wittig/Horner- Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs CRl1'Rl2'p (pn) 3+Hat- oder Phosphonaten des Typs CR'''Rl2'p (0) (OA) kyt) 2 mit Ph gleich Phenyl, R11, R12 und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyidisilazan ; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.

Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR9 oder eine C2-C10-Alkylen-a, (o- dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR9 oder eines C2-C10-Aikylen-cc, (o- diols unter Säurekatalyse ketalisiert.

Schritt h (C-VIII = C-IX) : Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG15 gespalten. Handeit es sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter schwach sauren Bedindungen, wie z. B. durch Umsetzung mit verdünnten organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.

Schritt i (C-IX > C-X) : Die Oxidation des primären Alkohols in C-IX zum Aldehyd der allgemeinen Formel C-X erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin- Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.

Schritt k (C-X => C-XI) : Die Umsetzung der Aldehyde C-X zu Alkoholen der allgemeinen Formel C-XI erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R5', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R5 die oben

genannte Bedeutung aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor. Brom und lod.

Schritt I (C-XI => C-XII) : Die Oxidation des Alkohols C-XI zum Keton der aligemeinen Formel C-Xil erfolgt nach den unter k) genannten Verfahren oder durch Jones-Oxidation. Bevorzugt ist die Oxidation nach Jones.

Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I : Teilfragmente der aligemeinen Formel AB

worin R3, R4a, R4b, R5, R6, R25, R7, R20, D, E, U und V die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten B und C nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.

Schema 8

Schritt a (B + C ==> BC) : Die Verbindung B, in der R17 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert. butanolat, Natrium-oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung C, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.

Teilfragmente der aligemeinen Formel ABC

worin R1a R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R25, R7, R8, R14, R15, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren erhalten.

Schema 9 Schritt b (BC + A => ABC) : Die Verbindung BC, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der aligemeinen Formel A, worin Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B.

Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyidisilazan bei niedrigen Temperaturen <BR> <BR> <BR> hergestellt.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Schritt c (ABC ==> I) : Die Verbindungen ABC, in denen R14 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung

eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in"Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353"beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6- Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z. B. Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.

Schritt d (ABC !) : Die Verbindungen ABC, in denen R14 eine Gruppe CH20H und R20 ein Wasserstoffatom darsteilt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.

Die Verbindungen ABC, in denen R14 eine Gruppe CH20SO2AIkyl oder CH2OSO2Aryl oder CH2OSO2Aralkyl und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyidisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.

Die Erfindung betrifft auch dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I sowie die neuen Zwischenprodukte der aligemeinen Formeln B, C, BC und ABC einschließlich aller Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische.

Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt : Verknüpfungs-Verknüpfungs-Voraussetzungen- möglichkeiten methoden a bis d A + B > A-B a : Aldol Z = V = Sauerstoff B + C => B-C B : Wittig (Schema 8) W = Sauerstoff und R17 = Wittigsalz oder Phosphinoxid oder Phosphonat A + C => A-C c : Veresterung (z. B. 2,4,6-R14 = Co2R14b oder COHal und Trichlorbenzoylchlorid/R20 = Wasserstoff 4-Dimethylaminopyridin) d : Veretherung (z. B. R14 = CH2OH und R20 = Mitsunobu) Wasserstoff oder SO2-Alkyl oder SO2-Aryl oder SO2-Aralkyl

Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10 angegeben, verknüpfen : Schema 10 /A-B-C A+g A-B+C I' C-B-A c oder d C-A-B c oder d A + C-C-A + B 18 ~ B-C-A a /C-B-A b B + C r C-B + A 19 A-C-B c oder d

Freie Hydroxylgruppen in 1, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.

Die Erfindung betrifft auch diese Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der aligemeinenFormel.

Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Derivate : Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor ailem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf-und Nacken- Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten Iymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf-bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.

Als Beispieie seien genannt die Kombination mit => Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carbopiatin, => > interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B.

Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. CI-941, <BR> <BR> <BR> => mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka-Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4, => DNA DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid, => Folat-oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin, => DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A, <BR> <BR> <BR> Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B.

Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten, <BR> <BR> <BR> => Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B.

Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-CI-cAMP, => > Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,

=> Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGi. PGE. 6-Cxo-PGE-) sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol).

=> = Inhibitoren onkogener RAS-Proteine. weiche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase, => natürlichen oder künstlich erzeugten Antikorpern die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das TumonNachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper, Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterai, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gel- kapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik übiichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffin- derivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Olen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirk- stoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff (e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen :

Beispiel 1 (4S, 7R, 8S. 9S, 13 (E), 16S (E))-4, 3-Oihydroxy-16- {1-methyi-2- (2-methyi-4- thiazoiyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyciohexadec-13-en-2,6 -dion Beispiel 1a <BR> <BR> <BR> (3S)-1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS)-yloxy)-4, 4-dimethyl-cyclopentan<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D- (-)-Pantolacton in 11 wasserfreiem Dichtormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H- <BR> <BR> <BR> pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und <BR> <BR> <BR> Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses 01. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : ö = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1 H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.

Beispiel 1 b (2RS, 3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS)-yloxy)-4, 4-dimethyl- cyclopentan <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 2,4 I wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf-70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 mi einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei-70°C. Man läßt auf- 20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridiösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. <BR> <BR> <BR> <P>Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

IR (CHCI3) : 2874,1262,1133,1074,1026 und 808 cm-1 Beispiel 1c (3S)-2,2-Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R)-yloxy)-pent-4-en-1-ol und (3S)-2,2- <BR> <BR> <BR> Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 I wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei-60°C mit 313 mi einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, täßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 250 mi

Tetrahydrofuran. ! äß. t auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 i feinem Kieselgel <BR> <BR> <BR> mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170<BR> <BR> <BR> <BR> mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol. 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol ; 11 %) des Ausgangsmateriats jeweils ats farbloses 01. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13), unpolares Isomer : 5 = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1 H), 3,41 (1 H), 3,48 (1 H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1 H), 4,43 (1 H), 5,19 (1 H), 5,27 (1 H), 5,75 (1 H) ppm. <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3), polares Isomer : 5 = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1 H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1 H), 3,89 (1 H), 4,65 (1 H), 5, 12-5,27 (2H), 5,92 (1 H) ppm.

Beispiel 1 d <BR> <BR> <BR> (3S)-1-(tert.-Butyidiphenylsilyloxy)-2, 2-dimethyi-pentan-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-<BR> <BR> <BR> <BR> pent-4-en<BR> <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten THP-isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer <BR> <BR> <BR> Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 mi tert.-Butyidiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und <BR> <BR> <BR> Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses<BR> <BR> <BR> <BR> 01.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : a = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.

Beispiel 1e <BR> <BR> <BR> (3S)-1- (tert.-Butytdiphenylsilyloxy)-2, 2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan- 5-ol <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 1 d dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 mi einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und täßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 mi einer 5%- igen Natronlauge sowie 8,2 mi einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt

weitere 30 Minuten. Man gießet in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumch'oridfösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmitteiabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem <BR> <BR> <BR> Gradientensystem aus n-Hexan und Eth. yiacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP- Epimeren sowie 0,44g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI3), unpolares THP-Isomer : a = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), (6H), (4H) ppm.

1H-NMR (CDCI3), polares THP-Isomer : a = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3, 62-3,83 (4H), 4,70 (1 H), (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.

Beispiel 1f (3S)-1- (tert.-Butyidiphenyisilyloxy)-2, 2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 1 d dargestellten Verbindung in 1,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit <BR> <BR> <BR> einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5g Ethoxy- tetrahydropyran enthalten sind.

1H-NMR (CDCI3) einer analytischen Probe : a = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.

Beispiel 19 (3S)-1-(tert.-Butyidiphenylsilyloxy)-2, 2-dimethyl-pentan-3, 5-diol Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses OI.

1H-NMR (CDCI3) : ö = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1 H), (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.

Beispiel 1h 4 (S)- [2-Methyl-1- (tert.-butyidiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxan

Die Lösung von 100 mg (0.212 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindungen in 2,6 mi wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer (II) sulfat, einer Spatelspitze p-Toluoisulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 umol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <P>1 H-NMR (CDC13) : 5 = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1 H), 3,24 (1 H), 3,62 (1 H), 3,86 (1 H), 3, 91-4,03 (2H), (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.

Variante II 320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 1 g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 h ; Variante I um und isoiiert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung.

Variante III <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 250 mi wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonattösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem <BR> <BR> <BR> Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 1i (4S)-4- (2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxan <BR> <BR> Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 75 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12.9 mmol, 99%) derTitelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC13) : 6 = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1 H), 3,36 (1 H), 3,53 (1 H), 3,79 (1 H), 3,87 (1 H), 3,96 (1H) ppm.

Beispiel 1k (4S)-4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yi)-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 517 mol wasserfreiem Dichlormethan kühit man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf-70°C, versetzt mit 0,21 mi Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 1 i dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei-30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 11 (4S)-4- 4- ((3RS)-2-Methyi-3-hydroxy-pent-2-yl)-2, 2-dimethyl-{1, 3] dioxan Die Lösung von 900 mg (4,83 mmot) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung in 14 mi wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2.42 mi einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 863 mg (3,99 mmol, 83%) der chromatographisch trennbaren 3R-und 3S-Epimeren der Titeiverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 1i beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses 01.

1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer : 6 = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1 H), 1,84 (1 H), 3,35 (1 H), 3,55 (1 H), (3H) ppm.

H-NMR (CDCI3) polares Isomer : a = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1 H), 1,49 (3H), 1,76 (1 H), 3,39 (1 H), 3,63 (1 H), 3, 79-4,03 (3H) ppm.

Beispiel 1m (4S)-4- (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt

durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethyiacetat. dotiert werden 728 mg (3,39 mmol, 36%) der Titeiverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC13) : 6 = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (3H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,52 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1 H ;--4,05 (1H) ppm.

Beispiel 1n <BR> <BR> <BR> 4-Tert.-butyidimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 : 1 Gemisches von Hexan und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 I Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 5% iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit haibgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsuifat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 837,778 cm-1.

Beispiel 10 (4R, 5S, 2'S)-4-Methyl-5-phenyl-3- [1-oxo-2-methyl-6- (tert.-butyldimethylsilyloxy)-hex- <BR> <BR> <BR> 4-in-1-yl]-2-oxazolidinon<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu 21 g einer Lösung des nach Beispiel 1n hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühft man auf-40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 mi Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine <BR> <BR> <BR> Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyidisilazan in 140 ml Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei-60°C (10 <BR> <BR> <BR> Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R, 5S) 4-Methyl-5-phenyi-3-propionyl-2-oxazolidinon in 62 mi Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde. Man faßt 1 Stunde bei-60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 mi Essigsäure in 5 mi Tetrahydrofuran und täßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch <BR> <BR> <BR> Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

H-NMR (CDOs) : 6= 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1 H), 2.61 (1 H), 3.96 (1H), A. 26 í2H), 4., 8 (1H), 5.68 (1H), 7. 31 (1H), 7. 3-,. 5 (3H) ppm.

Beispiel 1p <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Methyi-6- (tert.-butyldimethylsilkoxy)-4-hexinsäureethylester<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 39.3 g des nach Beispiel lo hergestellten Alkylierungsproduktes in 120 mi Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml Titan (IV) ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 mi Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt, mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch <BR> <BR> Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Õl.

¹H-NMR (CD2Cl2): # = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1 H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.

Beispiel 1q <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Methyl-6- (tert.-butyidimethylsilyloxy)-hexansäureethylester<BR> ; <BR> <BR> <BR> Eine Lösung von 10.5 g des nach Beispiel lp hergesteliten Esters in 200 ml Essigester<BR> <BR> <BR> <BR> versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD2CI2) : 6= 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.

Beispiel 1r (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyidimethylsilyloxy)-hexan-1-ol Zu einer Lösung aus 9.94 g des nach Beispiel 1q hergestellten Esters in 130 ml Toluol <BR> <BR> <BR> gibt man bei-40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur.

Anschließend gibt man vorsichtig 15 mi Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, faßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 7.9 g der Titelverbindung als farbloses OI. [a] D-8.1 ° (c = 0.97, CHCl3)

1 H-NMR (CDCI3) : o= 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Beispiel 1s<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Methyi-6- (tert.-butyidimethylsiiytoxy)-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu 6.4 g des nach Beispiel 1r hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-ToluolsuJfonsäure- Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung ais farbloses 01.

1H-NMR (CDCI3) : ã= 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1 H), 4.57 (1 H) ppm.

Beispiel 1t <BR> <BR> <BR> (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan-1-ol< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 4.7 g des nach Beispiel 1s hergestellten THP-Ethers in 170 ml<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 mi Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsuifat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses 01.

1H-NMR (CD2CI2) : ã= 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1 H), 4.53 (1 H) ppm.

Beispiel 1 u <BR> <BR> <BR> (2S)-6-lod-2-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 13.4 g Triphenylphosphin und 3.47 g Imidazol in 200 ml<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Methylenchlorid gibt man 12.9 g lod. Anschließend tropft man den nach Beispiel 1t hergestellten Alkohol in 50 ml Methylenchlorid bei 22°C zu und rührt für 30 Minuten.

Dann wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch <BR> <BR> <BR> Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/5% Ether erhält man 10.2 g der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öi.

1H-NMR (CDC13) : a= 0.94/0.95 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.1-3.3 (3H), (2H), 3.85 (1H), 4.57 (1H) ppm.

Beispiel 1v <BR> <BR> <BR> <BR> (5S)-D-|~lethyl-ô-(tetrahydro-2H-pyran-2-yioxy3-hex-1-yl-tr iphenylphosphonium iodid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eine Mischung von 10.2 g des vorstehend hergestellten lodids, 40.9 g Triphenylphosphin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> und 12.1 g N-Ethyidiisopropylamin werden bei 80°C für 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird in 30 ml Methylenchiorid-angelöst, mit 500 ml Ether versetzt, 10 Minuten gerührt und anschließend abdekantiert. Dies wird noch weitere viermal wiederholt. Der so erhaltene Rückstand wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit Toluol versetzt und Im Vakuum eingeengt. Man erhält 17.1 g der Titelverbindung als festen Schaum.

1H-NMR (CDCI3) : ö= 0.85/0.86 (3H), 1.10 (1H), 1.7-1.9 (13H), 3.13 (1H), 3.40-3.55 (2H), 3.64 (1H), 3.79 (1H), 4.49 (1H), 7.6-7.9 (15H) ppm.

Beispiel 1w (S)-Dihydro-3-hydroxy-2 (3H)-furanon <BR> <BR> <BR> 10 g L- (-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsaureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und faßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelost. Man kühit auf 0°C und addiert 150 mi Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und täßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt <BR> <BR> <BR> wird in 80 mi Toluol gelost. Man addiert 5 g Dowex# (aktiviert, sauer) und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

Beispiel 1x (S)-Dihydro-3-[[(1, 1-dimethyiethyl) diphenylsilyl] oxy]-2 (3H)-furanon <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1w beschriebenen Substanz und 10 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Imidazol in 100 ml N, N-Dimethylformamid werden 24 mi tert.-Butyldiphenylsiiylchlorid addiert. Man täßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus <BR> <BR> <BR> Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g der Titelverbindung erhalten.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : ö = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.

Beispiel 1y

(2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro -2-furanol Zu einer Lösung von 13, 4 g der unter Beispiel 1x beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei-78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei-78°C nach und quencht dann mit Wasser Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und <BR> <BR> <BR> engt im Vakuum ein. Man erhä ! t 13.46 g der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

Beispiel 1z (2RS,3S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1,4-penta ndiol Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird <BR> <BR> <BR> bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 1 y beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man iäßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsuifat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g der Titelverbindungerhalten.

¹H-NMR (CDCl3) : ö = (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.

Beispiel 1aa (2RS,3S)-5-[lDimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-3-[[(1, 1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy]-2-pentanol <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 1z beschriebenen Substanz und 3,25 g<BR> <BR> <BR> <BR> 1H-Imidazol in 120 ml N, N-Dimethylformamid werden 4,9 g terf-Butyidimethylsilylchlorid addiert. Man äßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchtoridtösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säuienchromatographie des Rohprodukts <BR> <BR> <BR> an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g der Titelverbindungerhaiten.

1H-NMR (CDC13) : # = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1, 05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.

Beispiel 1ab (3S)-5- [ [Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyi] oxy]-3- [ ( (1,1- dimethylethyl) diphenyisilyl] oxy]-2-pentanon

Zu 7,37 mi Oxalyichlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei-78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man la (3t 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10.46 g der unter Beispiel 1aa beschriebenen Substanz in 100 mi Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 mi Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchtoridtösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g der Titelverbindung erhalten.

1H-NMR (CDCI3) : ö = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1 H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1 H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.

Beispiel 1 ac (E, 3S)-1-{[Dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-3-[[(1,1- dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy]-4-methyl-5-(2-methylth iazol4-yl)-pent 4en Die Lösung von 6,82g Diethyl (2-methylthiazol-4-yi) methanphosphonat in 300 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran kühit man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf-5°C, versetzt mit 16,2 mi einer 1,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, faßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühit man auf-78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 1ab dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- <BR> <BR> <BR> Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <BR> <P> 1H-NMR (CDCI3) : 6 =-0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1 H), 1,90 (1 H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1 H), 6,22 (1 H), 6,74 (1 H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.

Beispiel 1ad (E, 3S)-3-{[(1, 1-Dimethylethyl) diphenyisilyl] oxy] 4-methyl-5-(2-methylthiazol4-yl)- <BR> <BR> <BR> pent-4-en-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 1ac dargestellten Verbindung in 48 mi Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 mi eines 65 : 35 : 10-Gemisches aus Eisessig/WasserlTetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatiösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt

man durch Chromatographie an feinem Kieseigel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7.57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses 01. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : 6 = 1,10 (9H), 1.53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1 H), 6,38 (1 H), 6,78 (1 H), (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.

Beispiel 1 ae (E,3S)-3-{{(1, 1-Dimethylethyl) di phenylsilyl] oxy] 4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-enal Zu 1.55 mi Oxalylchlorid in 14.4 ml Methylenchlorid werden bei-70°C 2.73 ml Dimethylsulfoxid in 11.5 mi Methylenchlorid zugetropft. Man äß, t 10 Minuten nachrühren und gibt dann 6.0 g des unter Beispiel 1ad beschriebenen Alkohols in 11.5 mi Methylenchlorid. Nach weiteren 2 Stunden Nachrührzeit werden 5.55 mi Triethylamin hinzugetropft. Anschließend täß-t man innerhalb einer Stunde auf-40°C erwärmen und gibt dann das Reaktionsgemisch auf 30 ml Wasser. Man extrahiert zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1.09 (9H), 2.01 (3H), 2.51 (1H), 2.66 (1H), 2.72 (3H), 4.69 (1H), 6.43 (1H), 6.81 (1 H), 7.3-7.8 (10H), 9.63 (1H) ppm.

Beispiel 1af (E, 4S, 2RS)-3-{[(1, 1-Dimethylethyl) diphenylsi Iyl] oxy]-5-methyl-6-(2-methylthiazol-4- <BR> <BR> <BR> yl)-hex-5-en-2-ol<BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 5.9 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 83 ml Tetrahydrofuran tropft man bei-10°C unter Stickstoff 6.94 mi einer 3 molaren Methylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran. Nach 30 minütigem Rühren bei -10°C wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-80% Essigester erhält man 5.3 g der Titelverbindung als farbloses 01. <BR> <BR> <BR> <P>¹H-NMR (CDCl3) : D = 1.00-1.15 (12H), 1.55-1.90 (2H), 1.90/2.04 (3H), 2.69/2.72 (3H), 3.90 (1H), 4.40/4.48 (1H), 6.23/6.51 (1H), 6.69/6.80 (1 H), 7.20-7.50 (6H), 7.60-7.80 (4H) ppm.

Beispiel 1ag (E,4S)-3-{[(1 g imethylethyl) diphenylsilyl] oxy]-5-methyl-6-(2-methylthiazol-4-yl)- hex-5-en-2-on

Zu einer Lösung von 5.25 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 113 mi Aceton tropft man bei-40°C ^2. 5 mi Jones-Reagenz und rührt kräftig. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde auf-10°C erwärmen, versetzt mit 0.5 mi Isopropanol und rührt nochmals 15 Minuten. Nun wird mit Ether verdünnt, viermal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch <BR> <BR> <BR> Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Essigester erhält man 4.01 g der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) : ö = 1.07 (9H), 1.94 (3H), 2.00 (3H), 2.59 (1H), 2.70 (3H), 2.74 (1H), 4.73 (1 H), 6.29 (1 H), 6.75 (1 H), 7.25-7.50 (6H), 7.60-7.75 (4H) ppm.

Beispiel 1ah (1 E, 5E/Z, 3S, 1 OS)-3- [[(1, 1-Dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy]-2,5,10-trimethyl-1-(2- <BR> <BR> <BR> methylthiazol-4-yl)-11- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-undec-1,5-dien<BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 7.24 g des in Beispiel 1v beschriebenen Phosphoniumsalzes in 80 mi Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C unter Argon 11.5 mi einer 1 molaren Lösung von Natriumbis (trimethyisilylamid) in Tetrahydrofuran und rührt anschließend 30 Minuten bei <BR> <BR> <BR> 22°C. Dann wird bei-40°C 2.61 g des in Beispiel 1ag hergestellten Ketons in 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert viermal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltenen Rückstand wurde mit denen aus zwei weiteren <BR> <BR> <BR> Ansätzen, in denen insgesamt 3.57 g des Ketons aus Beispiel lag umgesetzt wurden,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 3.7 g<BR> <BR> <BR> <BR> der Titelverbindung als farbloses OI.

H-NMR (CDCI3) : ö = 0.80-0.92 (3H), 0.92-1.95 (13H), 1.07 (9H), (3H), 1.98/ 1.99 (3H), 2.15-2.40 (2H), 2.70 (3H), 3.08/3.18 (1H), 3.47-3.62 (2H), 3.85 (1 H), 4.27 (1 H), 4.55 (1 H), 5.05 (1H), 6.19 (1H), 6.78 (1 H), 7.24-7.48 (6H), 7.57-7.78 (4H) ppm.

Beispiel 1ai (6E/Z, 1 OE, 2S, 9S)-9-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2,7,10-trimeth yl-11-(2- <BR> <BR> <BR> methylthiazol4-yl)-undec-6,10-dien-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 4.0 g der in Beispiel 1ah hergesteliten Verbindung in 21 ml Ethanol gibt man 156 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt unter Argon 24 Stunden bei 50°C.

Anschliel3end wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch <BR> <BR> <BR> Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-60% Essigester erhält man 2.59 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (C3CI3) : (S = 0.82/0.85 (3H), 0.91 (2H), 1.08 (9H), 1.05-1.90 (5H), 1.38/1.45 (3H), 2.00 H).. ^C-2. 40 (2H), 2.70 (3H), 3.30-3.48 (2H), A. 26 (1H), 4.98'5. 05 (1H), 6.15/6.18 (1H). 6.79 (1H), 7.20-7.50 (6H), 7.60-7.76 (4H) ppm.

Beispiel 1ak (6E/Z,10E,2S,9S)-9-{[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]3- 2,7,10-trimethyl-11-(2- methylthiazol4-yl)-undec-6, 10-dienal Zu 0.416 mi Oxalylchlorid in 3.5 mi Methylenchlorid werden bei-70°C 0.729 mi Dimethylsulfoxid in 3.0 ml Methylenchlorid zugetropft. Man ! äß. t 10 Minuten nachrühren <BR> <BR> <BR> <BR> und gibt dann 2.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 3.0 ml Methylenchlorid zu.

Nach weiteren 2 Stunden Nachrührzeit werden 1.49 ml Triethylamin hinzugetropft.

Anschließend läßt man innerhalb einer Stunde auf 40°C erwärmen und gibt dann das Reaktionsgemisch auf 15 ml Wasser. Man extrahiert zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt (1.96 g) wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

I H-NMR (CDC13) : # = 0.97/1.01 (3H), 1.07 (9H), 1.0-2.1 (6H), 1.45/1.55 (3H), 2.00/ 2.01 (3H), 2.10-2.48 (3H), 2.69 (3H), (1 H), (1H), 6.16/6.17 (1H), 6.79 (1 H), 7.25-7.50 (6H), 7.58-7.77 (4H), 9.49/9.54 (1 H) ppm.

Beispiel 1al (4S (4R, 5S, 6S,11 E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 15-(2- <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,4,6,11,14-pentamethyl- pentadeca-10, 14-dien- 2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan (A) und (4S (4R, 5R, 6S, 11E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy ]3-15-(2- <BR> <BR> <BR> methyl-4-th iazolyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,4,6,11,14-pentamethyl-pentadeca-1 0, 14-d ien- 2-yl)-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxan (B) Zu einer Lösung von 0.62 mi Diisopropylamin in 3 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-30°C unter Argon 1.92 ml einer 2.4 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Nach 15 minütigem Rühren wird auf-70°C abgekühtt und eine Lösung von 857 mg der nach Beispiel 11 hergestellten Verbindung in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren werden 500 mg des in Beispiel 1 ak hergestellten Aldehyds in 3 mi Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1.5 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an <BR> <BR> <BR> <BR> Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 1.62 g der Titeiverbindung (A)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> als farbloses Öl, sowie 0.12 g der diastereomeren Verbindung B als schwach<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> gelbgefärbtes Öl.

1H-NMR (CDC13) von A : 6 = 0.75/0. 79 (3H), (3H), 1.05 (9H), 1.09/1.10 (3H), 1.20 (3H), 1.30/1.43(3H), 1.35 (3H), 1.43(3H), 0.80-1.95(10H), 1.96/1.99 (3H), 2.03-2.40 (2H), 2.70 (3H), 3.18-3.40 (2H), (3H), 4.27 (1H), 5.06 (1H), 6.18 (1 H), 6.79 (1 H), 7.22-7.48 (6H), 7.58-7.77 (4H) ppm. <BR> <BR> <BR> <P>H-NMR (CDCI3) von B : 6 = 0.80-2.80 (18H), 1.02 (3H), 1.08 (12H), 1.28 (3H), 1.33 (3H), (3H), (3H), 2.71 (3H), 3.13-3.57 (2H), 3.75-4.15 (3H), 4.26 (1H), 5.03 (1H), 6.18 (1 H), 6.78 (1H), 7.22-7.50 (6H), 7.53-7.70 (4H) ppm.

Beispiel 1am (4S (4R, 5S, 6S, 11 E/Z, 13S, 14E))-4- (13- [ [ (1, 1-Dimethylethyl) diphenyisilyl] oxy]-15- (2- methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,4,6,11,14-pentamethyl- pentadeca-10, 14-dien-2-yl)-2, 2-dimethyl- [1,3] dioxan Zu einer Lösung der vorstehend hergestellten Titelverbindung A in 30 ml Methylenchlorid gibt man 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 3.03 ml Dihydropyran und rührt 3 Tage bei 22°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/ 0-40% Essigester erhält man 1.53 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,8-2.55 (37H), 1.06 (9H), 1.96/1.98 (3H), 2.69 (3H), 3.10-4.15 (8H), 4.26 (1H), 4.40-4.63 (1 H), 5.05 (1H), 6.17 (1H), 6.78 (1H), 7.21-7.48 (6H), 7.55- 7.74 (4H) ppm.

Beispiel 1 an (4S (4R, 5S, 6S, 11 E/Z, 13S, 14E))-4- (13-Hydroxy-15- (2-methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5- <BR> <BR> <BR> (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,4,6,11,14-pentamethyl-pentadeca- 10, 14-dien-2-yl)-2,2- dimethyl- [1,3] dioxan Zu einer Lösung der vorstehend hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 5.34 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt zunächst 12 Stunden bei 22°C und anschließend 4 Stunden bei 50°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-80% Essigester erhält man 851 mg der Titelverbindung als farbloses d) I.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,80-2.60 (39H), 2.07 (3H), 2.73 (3H), 3.28 (1H), 3.45 (1H), 3.60- 4.33 (6H), 4.43-4.61 (1H), 5.25-5.43 (1 H), 6.60 (1 H), 6.95 (1H) ppm.

Beispiel 1ao

(3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E)-17- (2-Methyl4-thiazolyl)-5-Oxog, 4,6,8, 13,16- hexamethyi-heptadeca-12,16-dien-1,3,7, 15-tetraol Zu einer Lösung von 725 mg des vorstehend hergesteliten Alkohols in 33 ml Ethanol gibt man 445 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und rührt 3.5 Stunden unter Stickstoff bei 22°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat- Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-100% Essigester/0-10% Methanol erhält man 505 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0.84/0.87 (3H), 1.07 (3H), 1.13 (3H), 1.23 (3H), 1.68/1.77 (3H), 1.00-1.85 (10H), 2.06 (3H), 2.08-2.6 (3H), 2.72 (3H), 3.20-3.51 (4H), 3.89 (2H), 4.05 (1 H), 4.23/4.29 (1 H), (1 H), 6.61 (1 H), (1 H) ppm.

Beispiel 1 ap (3S, 6R, 7S, 8S, 12EIZ, 15S, 16E)-17- (2-Methyl4-thiazoiyl) 13,16-hexamethyl- 1,3,7,15-tetrakis-{[dimethyl-(1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy3-heptadeca-12,16-dien-5-on Zu einer Lösung von 490 mg des vorstehend hergestellten Tetrols in 30 mi Methylenchlorid gibt man bei-70°C unter Argon 4 ml 2,6-Lutidin und tropft dann 3.9 mi Trifluormethansulfonsäure-tert. butyidimethylsilylester zu und rührt 24 Stunden bei-70°C.

Dann wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Essigester erhätt man 742 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCt3) : 6 = 0.00-0.15 (24H), 0.90 (39H), 0.95-1,75 (9H), 1.05 (3H), 1.06 (3H), 1.22 (3H), (3H), (3H), 2.21 (2H), 2.71 (3H), 3.15 (1H), 3.58 (1 H), 3.67 (1 H), 3.77 (1 H), 3.90 (1H), 4.23 (1H), 5.18 (1H), 6.49 (1 H), 6.92/6.93 (1H) ppm.

Beispiel 1aq (3S, 6R, 7S, 8S, 12EZZ, 15S, 16E)-17 « 2-Methyl-4-thiazolyl) 4,4,6,8,13,16-hexamethyl-1- <BR> <BR> <BR> hydroxy-3,7,15-tris-[[dimethyl-(1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-heptadeca-12,16-dien-5- on Zu einer Lösung von 735 mg des vorstehend hergestellten Silylethers in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan und 8 mi Methanol gibt man bei 0°C unter Argon 179 mg Campher-10-sulfonsäure, läßt auf 22°C erwärmen und rührt noch 1,5 Stunden.

Anschließend gibt man 0.6 mi Triethylamin zu, gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel

gereinigt. Mit Hexan/0-20°, o Essigester erhält man 527 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3j : o = 0.00-0.17 (18H), 0.93 (30H), 1.09 (9H), 0.90-1.54 (8H), 1.66/1.73 (3H), 1.93 (2H), 2. 00/2.03 (3H), 2.20 (2H), 2.73 (3H), 3.15 (1H), 3.67 (2H), 3.81 (1H), 4.10 (1H), 4.23 (1H), 5.20 (1 H), 6.47 (1H),-6. 92/6.94 (1H) ppm.

Beispiel 1ar (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E)-17- (2-Methyl-4-thiazolyl)-4,4,6,8,13,16-hexamethyl- 3,7,15-tris- [ [dimethyl- (1, 1-dimethylethyl) silyi] oxy]-5-oxo-heptadeca-12, 16-dienal Zu einer Lösung von 520 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 1.28 g Collins-Reagenz und rührt 15 Minuten bei 0°C. Dann wird mit Celite versetzt und mit Ether verdünnt. Man filtriert über Celite ab, wäscht gut mit Ether nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Die so erhaltene Titelverbindung (463 mg) wird ohne weitere Reinigung als schwach gelb gefärbtes Öl in die nächste Stufe eingesetzt. <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : ö = 0.0-0.17 (18H), 0.91 (30H), 1.05 (3H), 1.10 (3H), 1.27 (3H), 1.65/ 1.72 (3H), 1.00-1.62 (8H), 2.00/2.03 (3H), 2.21 (2H), 2.30-2.58 (3H), 2.72 (3H), 3.14 (1 H), 3.79 (1 H), 4.23 (1 H), 5.20 (1 H), 6.47 (1 H), (1 H) ppm.

Beispiel 1 as (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E)-17- (2-Methyl-4-thiazolyl)-4,4,6,8,13,16-hexamethyl- 3,7,15-tris- [ [dimethyl- (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-5-oxo-heptadeca-12, 16-diensäure (A)und (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16E)-17- (2-Methyl-4-thiazolyl)-4,4,6,8,13,16-hexamethyl- 3,7,15-tris- [[dimethyl-(1, 1 iimethylethyl) silyl] oxy]-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure (B) Zu einer Lösung von 530 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 19.5 ml Aceton gibt man bei-30°C 1.5 ml einer standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 45 Minuten. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether und wäscht die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieseigel gereinigt. Mit Hexan/0-90% Essigester erhalt man 162 mg der Titelverbindung A ais unpolare Komponente und 171 mg der Titelverbindung B als polare Komponente als farblose Ole. <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDC13) von A : ö = 0.00-0.18 (18H), 0.88 (30H), 0.90-1.68 (7H), 1.09 (3H), 1.17 (3H), 1.20 (3H), 1.75 (3H), 1.98 (3H), (4H), 2.72 (3H), 3.16 (1H), 3.73 (1H), 4.33 (1 H), 4.43 (1 H), 5.23 (1 H), 6.72 (1 H), 6.97 (1H) ppm.

1H-NMR (CDCI3) von B : 5 = 0.00-0.17 (18H), 0.90 (30H), (7H), 1.07 (3H), 1.13 (3H), 1.23 (3H), 1.63 (3H), 1.97 (3H), 1.85-2.58 (4H), 2.51 (3H), 3.17 (1H), 3.80 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1 H), 5.18 (1H), 6.46 (1H), 6.92 (1H) ppm.

Beispiel 1at (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16E)-17- (2-Methyl4-thiazolyl) g, 4, 6, 8,13,16-hexamethyl-3,7- <BR> <BR> <BR> <BR> bis- [ [dimethyl- (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-15-hydroxy-5-oxo-heptadeca-12,16-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> diensaure Zu einer Lösung von 50 mg der unter Beispiel 1as hergestellten Titelverbindung B in 1.5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 22°C unter Argon 0.59 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutyiammoniumfluorid und rührt 16 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung auf eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit 1N Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan70-80% Essigester erhält man 42 mg der Titelverbindung als farbloses ÖI. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : o = 0.00-0.15 (12H), 0.91 (21H), 1.07 (3H), 1.13 (3H), 1.23 (3H), 0.80- 1.50 (9H), 1.69 (3H), 2.03 (3H), 2.11-2.58 (4H), 2.73 (3H), 3.15 (1H), 3.80 (1H), 4.24 (1H), 4.41 (1 H), 5.31 (1 H), 6.53 (1 H), 6.95 (1H) ppm.

Beispiel 1au (4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4,8-Bis-[[dimethyl-(1, 1 imethylethyl) silyl] oxy]-16-(1- <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyclohexadec-<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 13-en-2,6-dion Zu einer Lösung von 118 mg der vorstehend hergestellten Säure in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 75 pi Triethylamin, 50 ut 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und rührt 15 Minuten. Diese Lösung wird innerhalb von 3 Stunden zu einer Lösung von 195 mg 4- Dimethylaminopyridin in 90 ml Toluol getropft und weitere 15 Minuten bei 23°C gerührt.

Man engt im Vakuum und reinigt den so erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigester erhält man 87 mg der Titelverbindung als farbioses Öl. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 1H-NMR (CDCI3) : ö = 0.00-0.17 (12H), 0.87 (9H), 0.93 (9H), 0.96 (3H), 1.12 (3H), 1.14 (3H), 1.21 (3H), 1.63 (3H), 2.14 (3H), 1.00-2.37 (10H), 2.49 (1H), 2.62 (1H), 2.73 (1H), 2.82 (1H), 3.05 (1H), 3.92 (1H), 4.20 (1H), 5.31 (1H), 5.37 (1H), 6.59 (1H), 6.95 (1H) ppm.

Beispiel 1

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16- (1-methyi-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyi)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyciohexadec-13-en-2,6 -dion Zu einer Lösung von 45 mg des vorstehend hergestellten Lactons in 1.5 ml Methylenchlorid gibt man bei-10°C unter Argon 348 pi einer 20% igen Lösung von Trifluoressigsäure in Methyienchlorid. Man iäß-t auf 0°C erwärmen und rührt 5 Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0- 80% Essigester erhält man 22.4 mg der Titelverbindung als-farbloses ÖI.

1H-NMR (CDCI3) : a = 0.99 (3H), 1.08 (3H), 1.20 (3H), 1.31 (3H), 1.64 (3H), 1.05-1.75 (5H), 1.90 (1 H), 2.01 (3H), 2.21 (2H), 2.34 (1 H), 2.49-2.52 (3H), 2.72 (3H), 3.10 (1H), 3.22 (1 H), 3.77 (1 H), 4.02 (1 H), 5.31 (1H), 5.52 (1H), 6.58 (1 H), 6.98 (1H) ppm.

Beispiel 2 (1 S, 3S (E), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16S)-7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3- (1-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl-4,174ioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9- dion (B) Zu einer Lösung von 20 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Titelverbindung in 0.4 mi Acetonitril gibt man bei 0°C unter Argon 233 pi einer 0.1037 molaren EDTA-diNatrium- Satztösung und 389 ut 1,1,1-Trifluoraceton. Dann wird eine Mischung aus 47.6 mg Oxon und 27.3 mg Natriumhydrogencarbonat zugegeben und für 2.5 Stunden bei 0°C gerührt.

Anschließend versetzt man mit Natriumthiosulfat-Lösung und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Ein zweiter Ansatz in gleicher Größe liefert eine weitere Charge an Rohprodukt. Die so erhaltenen vereinigten Rohprodukte reinigt man durch präparative Dickschichtchromatographie mit Hexan/50% Essigester vor. Die eigentliche Trennung der Titelverbindungen A und B erfolgt durch eine HPLC-Trennung (Chiralpak AD 10u ; Hexan : Ethanol 85 : 15). Man erhält auf diese Weise 6.7 mg der Titelverbindung A und 16.2 mg der Titelverbindung B als farblose Öle.

H-NMR (CDCI3) von A : 6 = 0.99 (3H), 1.05 (3H), 1.16 (3H), 1.43 (3H), 1.45 (3H), 1.05- 1.72 (8H), 2.00 (2H), 2.09 (3H), 2.44 (2H), 2. 72 (3H), 2.89 (1H), 3.50 (1H), 3.83 (1H), 4.14 (1 H), 4.50 (1 H), 5.62 (1H), 6.57 (1H), 6.98 (1H) ppm.

H-NMR (CDCI3) von B : ö = 1.03 (3H), 1.13 (3H), 1.23 (3H), 1.34 (3H), 1.36 (3H), 1.07- 1.72 (7H), 1.70 (1H), 2.08 (3H), 2.22 (2H), 2.50 (1H), 2.60 (1H), 2.72 (3H), 2.93 (1H), 3.25 (1 H), 3.57 (1 H), 3.82 (1 H), 4.05 (1 H), 5.44 (1 H), 6.66 (1 H), 6.98 (1H) ppm.

Beispiel 3 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-met hyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2, 6-dion Beispiel 3a (3S, 6R, 7S, 8S, 12Z, 15S, 16E)-17- (2-Methyl-4-thiazolyi)-4,4,6,8,13,16-hexamethyl-3,7- bis-[[dimethyl-(1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy3-15-hydroxy-5-oxo-heptadeca-12, 16- diensäure In Anaiogie zu Beispiel 1 s werden 150 mg der in Beispiel 1 r hergestellten Titelverbindung A umgesetzt. Man erhält 81 mg der Titelverbindung als farbloses ÖI. <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) : a = 0.00-0.16 (12H), 0.90 (21H), 1.08 (3H), 1.17 (3H), 1.18 (3H), 0.80- 2.28 (8H), 1.78 (3H), 2.03 (3H), 2.30-2.55 (4H), 2.73 (3H), 3.14 (1 H), 3.78 (1H), 4.28 (1H), 4.42 (1 H), 5.38 (1H), 6.78 (1 H), 6.97 (1H) ppm.

Beispiel 3b (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4,8-E3is-[[dimethyl-(1, 1-dimethylethyl) silyloxy]-16-(1- <BR> <BR> <BR> methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyciohexadec- 13-en-2,6-dion In Analogie zu Beispiel 1au werden 81 mg der vorstehend hergestellten Verbindung umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie 75 mg, die nochmals durch präparative Dickschichtchromatographie mit Hexan/10% Essigester gereinigt werden.

Man erhält 58 mg der Titelverbindung als farbloses OI.

1H-NMR (CDCI3) : a = 0.00-0.17 (12H), 0.79-0.99 (24H), 1.09 (3H), 1.16 (3H), 1.72 (3H), 1.00-1.92 (8H), 2.12 (3H), 2.31 (2H), 2.68 (1H), 2.71 (1H), 2.88 (1H), 2.99 (2H), 3.89 (1 H), 3.98 (1H), 5.06 (1 H), 5.27 (1 H), 6.59 (1H), 6.98 (1H) ppm.

Beispiel 3 (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-1 641-methyl-2- (2-methyl-4- thiazolyl) ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,14-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2, 6-dion In Analogie zu Beispiel 1 werden 27 mg der vorstehend hergestellten Verbindung umgesetzt. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dickschichtchromatographie mit Hexan/20% Essigester. Man erhält 17.4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <P> 1H-NMR (CDCI3) : ö = 1.02 (3H), 1.11 (3H), 1.20 (3H), 1.35 (3H), 1.75 (3H), 1.10-2.05 (7H), 2.10 (3H), 2.20 (1H), 2.39 (1H), 2.51 (1H), 2.70 (3H), 2.83-3.01 (2H), 3.14 (1H), 3.80 (1 H), 3.42 (1 H), 4.20 (1 H), 5.23 (1 H), 5.40 (1 H), 6.62 (1H), 6.98 (1 H) ppm.

Beispiel 4

(1 R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- <BR> <BR> <BR> thiazolyl) ethenyl)-1, 8, 8, 10, 12-pentamethyl4, 17-dioxabicyclo [14. 1.0] heptadecan-5,9- dion (A) und (1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl4- <BR> <BR> <BR> thiazolyl) ethenyl)-1,8,8,10,12-pentamethyl4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9- dion (B) In Analogie zu Beispiel 2 werden 15 mg der in Beispiel 3 hergesteiiten Verbindung umgesetzt. Die Reinigung erfolgt nur durch präparative Dickschichtchromatographie.

Man erhält 0.3 mg der Titelverbindung A und 11 mg der Titelverbindung B als farblose <BR> <BR> <BR> ) le.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1H-NMR (CDCI3) von A : 5 = 0.94 (3H), 1.04 (3H), 1.10 (3H), 1.41 (3H), 1.43 (3H), 1.05- 2.20 (7H), 2.12 (3H), 2.24-2.65 (4H), 2.73 (3H), 3.32 (1 H), 3.40-3.82 (2H), 4.07 (1H), 5.80 (1 H), 6.62 (1 H), 6.98 (1H) ppm.

1H-NMR (CDCI3) von B : 5 = 1.03 (3H), 1.15 (3H), 1.21 (3H), 1.36 (3H), 1.38 (3H), 1.10- 1.97 (9H), 2.05 (3H), 2.09 (1H), 2.42 (1H), 2.53 (1H), 2.70 (3H), 2.72 (1H), 3.14 (1H), 3.67 (1H), 3.81 (1H), 4.12 (1 H), 5.49 (1H), 6.56 (1H), 6.97 (1H) ppm.